專利名稱：一種抗癌藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，抗腫瘤抗生素的作用效果較為明顯，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。由于抗腫瘤抗生素是通過與DNA結(jié)合而抑制RNA合成而發(fā)揮其抗腫瘤作用，而許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在治療之后明顯增加，所以有效的降低或抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能便成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。
最近發(fā)現(xiàn)，滅活或抑制細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)蛋白能夠增強(qiáng)部分腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，參見多蘭等“O6-芐基鳥嘌呤類似物對(duì)人腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑的細(xì)胞毒敏感性的作用”《癌癥研究》51期3367-3372頁(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991)。然而，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散，參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其侵潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(LiangY，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。由于決定治療效果的主要因素是腫瘤局部的藥物濃度以及腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度。而腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物組合物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和藥用輔料，其中抗癌有效成分為抗腫瘤抗生素和鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物。
上述抗腫瘤抗生素選自鹽酸阿霉素(adriamycin、Doxorubicin)、表阿霉素(epiadriamycin，eDox，epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、絲裂霉素(Mitomycin)、絲裂霉素C(mitomycin C)、絲林霉素、放線菌素D(Dactinomycin)、放線菌素C、米托蒽醌(Mitoxangone or mitoxantrone，MTX)、更生霉素、道諾紅菌素(daunorubicin，DNR)或柔紅霉素(Daunorubicin)或正定霉素、博來霉素(Bleomycin，平陽霉素、博來霉素A5)、(鹽酸)博來霉素、佐爾博霉素、環(huán)孢菌素A及新制癌菌素(neocarzinostain)、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin，mDox)、克拉霉素(Clarithromycin)、阿克拉霉素(AclacinomycinA、aclarubicin、ACLA、阿柔比星)、阿克拉霉素-B、氨柔比星(Amrubicin)、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)[4′-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide，m-AMSA]、4-去甲氧道諾紅菌素(4-demethoxydaunorubicin)、地托比星、表柔比星(Epirubicin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊達(dá)比星(idarubicin，IDA)、羅多比星、流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、吡柔比星(Pirarubicin)、吡柔比星、奧柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸鹽、N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD 32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基)-丙酸((2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxyphenoxy)-propionic acid，XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、洛撒蒽醌、洛索蒽醌[Losoxantrone]、吡羅蒽醌[Piroxantrone]、替洛蒽醌[Teloxantrone]、癌霉素、派來霉素、硫酸派來霉素、抗生素1588、波外定、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、克大霉素、乙?？舜竺顾?乙酰貴田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、三鐵阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、環(huán)霉素、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿樂蓋、新絲菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、諾卡菌素(nocardin)、諾卡菌紅素(nocardorubin)、諾卡型霉素(noformicin)、諾加霉素(諾加拉霉素，nogalamycin or nogaromycin)、絲裂紅素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地紅霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、惡溶菌素、達(dá)佐霉素、橄欖霉素、鏈黑霉素、鏈黑霉素甲酯、鏈脲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、他利霉素、羥硝氨糖環(huán)素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可寧、曲林菌素、(鹽酸)卡米諾霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽環(huán)霉素-A、黑他七霉素、脫氧助間型霉素、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亞霉素、他利霉素、米托佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定和抗癌銻等抗癌抗生素中的一種或多種。
在上述所列的抗癌抗生素中，以絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、氨柔比星、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素、阿霉素、表阿霉素為優(yōu)選，以絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、阿霉素、表阿霉素為最優(yōu)選，上述鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物選自，但不限于，2-氨基-6-氧嘌呤(2-amino-6-oxypurine)、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、芐基鳥嘌呤(benzylguanine)、O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鳥嘌呤(O6-butylguanines)、O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)、O6-烷基鳥嘌呤(O6-Alkylguanine)、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷(O6-benzyl-2’-deoxyguanosine)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤(8-Amino-O.sup.6-benzylguanine)、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤(8-methyl-O.sup.6-benzylguanine)、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤(8-hydroxy-O.sup.6-benzylguanine)、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤(8-bromo-O.sup.6-benzylguanine)、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤(8-Oxo-O.sup.6-benzylguanine)、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤(8-trifluoromethyl-O.sup.6-benzylguanine)、O6-芐基尿酸(O.sup.6-Benzyluric acid)、O6-芐基黃嘌呤(O.sup.6-Benzylxanthine)、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤(O.sup.6-Benzyl-2-fluorohypoxanthine)、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤(Diacetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-methylguanine)、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-bromoguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-trifluoromethylguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-trifluoromethyl-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzylguanine)、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-methylguanine)、乙酰基-O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤(N.sup.2-Acetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤(2-Amino-6-chloro-8-methylpurine)、2，8-二氨基-6-氯嘌呤(2，8-Diamino-6-chloropurine)、O6-芐基-N2-鳥苷(O6-benzyl-N2-acetylguanosine)、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤(O6-benzyl-9-cyanomethylguanine(CMBG))、N(7)-甲基鳥嘌呤(N(7)-methylguanine)、O6-芐基-N2-鳥苷(O6-benzylguanosine(BGS))、O6-環(huán)烷基鳥嘌呤(O(6)-cycloalkylguanines)、O6-烯丙基鳥嘌呤(O(6)-allylguanine)、O6-(2-氧烷基鳥嘌呤(O(6)-(2-oxoalkyl)guanine)、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤(O(6)-Cycloalkenylguanines，O6-CAG)、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤(1-cyclobutenylmethylguanine，CBMG)、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤(1-cyclopentenylmethylguanine，CPMG)或O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤(O(6)-(4-bromothenyl)guanine，O6-BTG)的一種或多種。
上述鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物可單選或多選，以O(shè)6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤和8-氧-O6-芐基鳥嘌呤為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中的鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物除用于治療各種癌癥外，還可有效的增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤抗生素的敏感性。
抗腫瘤抗生素在組合物中的重量百分比為0.01％-80％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳。而鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物在組合物中所占的重量百分比因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-80％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳。以上均為重量百分比?？鼓[瘤抗生素與鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物的重量比為1-9∶1到1∶1-9。
本發(fā)明抗癌藥物組合物的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比1-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤或8-氧-O6-芐基鳥嘌呤與1-40％絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、氨柔比星、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素、阿霉素或表阿霉素的組合。
本發(fā)明抗癌藥物組合物的抗癌有效成分最優(yōu)選如下，均為重量百分比2-30％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤或O6-烷基鳥嘌呤與1-40％絲裂霉素C、米托蒽醌、博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿霉素或表阿霉素的組合。
本發(fā)明抗癌藥物組合物的藥用輔料包括下列之一(1)生物相容性高分子多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，(3)用于實(shí)現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖，包括透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白、纖維蛋白原和瓊脂糖等。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點(diǎn)高，有機(jī)溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其代表物是聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對(duì)羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個(gè)芳香二酸與一個(gè)脂肪二酸的共聚物?？蛇x用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細(xì)描述，如US 4857311；4888176；4789724。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當(dāng)PLA和PLGA混合時(shí)，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。所指分子量均為由GPC測(cè)得的分子量峰值范圍。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機(jī)硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴(kuò)散的方式將有效成分釋放出來。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗癌組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗癌組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)美國發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗癌藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌藥物組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑、植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及模狀。在各種劑型中，以體內(nèi)植入劑、緩釋劑或植入緩釋劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
由于本發(fā)明抗癌藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時(shí)可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。
當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時(shí)，本發(fā)明抗癌藥物組合物可與非手術(shù)療法同時(shí)應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實(shí)施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強(qiáng)腫瘤的敏感性。鳥嘌呤衍生物、鳥嘌呤類似物對(duì)抗腫瘤抗生素有明顯增效的作用，從而為根治各種人體及動(dòng)物原發(fā)和轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應(yīng)用價(jià)值。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可經(jīng)各種途徑應(yīng)用，如經(jīng)脈、動(dòng)脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，如腫瘤所在部位、是否手術(shù)或轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大小、腫瘤類別、病人年齡、身體狀況、生育狀況及要求等。為于腫瘤所在部位獲得有效藥物濃度，可選擇性地動(dòng)脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)(intraspinal)給藥，也可臟器內(nèi)放置，如腸腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、宮腔內(nèi)、陰道內(nèi)、胃內(nèi)及食道內(nèi)等。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動(dòng)脈、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵及緩釋膠囊或體內(nèi)緩釋植入劑。
抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)。鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物的有效劑量為0.01-200毫克/公斤體重，以1-100毫克/公斤體重為理想，以2-50毫克/公斤體重為最理想。抗腫瘤抗生素的有效劑量為0.01-100毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-30毫克/公斤體重為最理想。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可以用于制備治療人、寵物及各種動(dòng)物的各種癌、肉瘤或癌肉瘤等實(shí)體腫瘤的藥物，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
該抗癌藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應(yīng)用。該組合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動(dòng)脈注射和直接瘤體內(nèi)注射為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明抗癌藥物組合物可直接置于人及動(dòng)物原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。局部緩慢釋放的同時(shí)還可結(jié)合放療或化療，用于增加放療或化療的作用效果。
本發(fā)明抗癌藥物組合物主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時(shí)可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
本發(fā)明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，抗癌藥物組合物也可包裝于脂質(zhì)體中。
本發(fā)明抗癌藥物組合物制備技術(shù)的特點(diǎn)在于將抗腫瘤抗生素和鳥嘌呤衍生物、鳥嘌呤類似物單獨(dú)或聯(lián)合包裝于藥用輔料中，按照一定比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充份混勻之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分裝。
本發(fā)明的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鳥嘌呤衍生物或鳥嘌呤類似物對(duì)抗腫瘤抗生素具有明顯的增效作用。當(dāng)二者聯(lián)合局部應(yīng)用，尤其是局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性問題。
試驗(yàn)一、鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素的體外抑瘤作用。
所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將以下鳥嘌呤衍生物或鳥嘌呤類似物及抗腫瘤抗生素按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表1所示。
表1
注O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)，為鳥嘌呤衍生物；而mDox(7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素)、ACLA(阿柔比星)、Am(氨柔比星)和mAMSA(4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)均為抗腫瘤抗生素。
試驗(yàn)二、鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素的體外抑瘤作用。
用試驗(yàn)一中所用的腫瘤細(xì)胞，將鳥嘌呤衍生物或鳥嘌呤類似物及抗腫瘤抗生素按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表2所示。
表2
注O6-bGO6-丁基鳥嘌呤，為鳥嘌呤衍生物；Epi表柔比星、Eso依索比星、IDA伊達(dá)比星、Leu流柔比星，均為抗腫瘤抗生素。
試驗(yàn)三、鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素的體外抑瘤作用。
用試驗(yàn)一中所用的腫瘤細(xì)胞，將鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表3所示。
表3
注O6-MGO6-甲基鳥嘌呤，為鳥嘌呤衍生物，即抗腫瘤抗生素增效劑；Pira吡柔比星；AD32奧柔比星；Zoru佐柔比星；AD312N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素均為抗腫瘤抗生素。
試驗(yàn)四、鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素的體外抑瘤作用。
用試驗(yàn)一中所用的腫瘤細(xì)胞，將鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表4所示。
表4
注O6-AGO6-烷基鳥嘌呤，為鳥嘌呤衍生物，即抗腫瘤抗生素增效劑；Loso洛索蒽醌；Puro吡羅蒽醌；Telo替洛蒽醌；XK4692-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸均為抗腫瘤抗生素。
試驗(yàn)五、鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素的體外抑瘤作用。
用試驗(yàn)一中所用的腫瘤細(xì)胞，將以下鳥嘌呤衍生物或鳥嘌呤類似物及抗腫瘤抗生素按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表5所示。
表5
注O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)，為鳥嘌呤衍生物；阿霉素(Dox)、表阿霉素(eDox)、絲裂霉素C(mitC)、放線菌素D(DacD)均為抗腫瘤抗生素。
試驗(yàn)六、鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素的體外抑瘤作用。
用試驗(yàn)一中所用的腫瘤細(xì)胞，將以下鳥嘌呤衍生物或鳥嘌呤類似物及抗腫瘤抗生素按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表6所示。
表6
注O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)，為鳥嘌呤衍生物；米托蒽醌(MTX)、道諾紅菌素(DNR)、新制癌菌素(Neo)和博來霉素(Bleo)均為抗腫瘤抗生素。
試驗(yàn)1到6的結(jié)果表明，所用鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物及各種抗腫瘤抗生素在該濃度時(shí)對(duì)體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，但二者合用時(shí)具有明顯的增效作用。
本發(fā)明抗癌藥物組合物的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解均勻，有機(jī)溶劑的量不嚴(yán)格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻。藥物與藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機(jī)溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于此。
實(shí)施例一將80mg分子量為10000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg阿霉素和10mgO6-芐基鳥嘌呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比10％阿霉素和重量百分比10％O6-芐基鳥嘌呤的抗癌藥物組合物。
實(shí)施例二如實(shí)施例一所述，所不同的是有效成分為1-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤或8-氧-O6-芐基鳥嘌呤與1-40％絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、氨柔比星、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素、洛撤蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素、阿霉素或表阿霉素的組合。
以上為重量百分比。
實(shí)施例三將70mg分子量為10000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg絲裂霉素C和10mg O6-丁基鳥嘌呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含20％絲裂霉素C和10％O6-丁基鳥嘌呤的抗癌藥物組合物。將抗癌藥物組合物置于小白鼠皮下，定時(shí)取出測(cè)藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，并計(jì)算累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)(％)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物在30天內(nèi)均勻釋放80-95％。均為重量百分比。
實(shí)施例四如實(shí)施例三所述，所不同的是有效成分為2-30％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤或8-氧-O6-芐基鳥嘌呤與2-30％絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、氨柔比星、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素、阿霉素或表阿霉素的組合。
以上為重量百分比。
實(shí)施例五將70mg分子量為20000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg表阿霉素和10mg O6-甲基鳥嘌呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含20％表阿霉素和10％O6-甲基鳥嘌呤的抗癌藥物組合物。將抗癌藥物組合物防于小白鼠皮下，定時(shí)取出測(cè)藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，并計(jì)算累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)(％)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物在30天內(nèi)均勻釋放80-95％。均為重量百分比。
實(shí)施例六如實(shí)施例五所述，所不同的是有效成分為5-20％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤或8-氧-O6-芐基鳥嘌呤與5-20％絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、氨柔比星、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素、阿霉素或表阿霉素的組合。均為重量百分比。
實(shí)施例七將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg米托蒽醌和10mg O6-烷基鳥嘌呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含20％米托蒽醌和10％O6-烷基鳥嘌呤的抗癌藥物組合物。將抗癌藥物組合物防于小白鼠皮下，定時(shí)取出測(cè)藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，并計(jì)算累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)(％)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物在30天內(nèi)均勻釋放80-95％。均為重量百分比。
實(shí)施例八將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為30∶70的共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg吡柔比星和15mg8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌藥物組合物含15％吡柔比星和15％8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤。將含藥復(fù)合物防于小白鼠皮下，定時(shí)取出測(cè)藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，并計(jì)算累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)(％)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物在30天內(nèi)均勻釋放90-95％。均為重量百分比。
實(shí)施例九如實(shí)施例一、三、五、七或八所述，所不同的是所用藥用輔料分別為下列組合之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物(聚苯丙生)，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量百分比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40，均為重量比；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實(shí)施例十驗(yàn)證鳥嘌呤衍生物和抗腫瘤抗生素的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)，第3到6組分別為mDox(7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素)、ACLA(阿柔比星)、Am(氨柔比星)和mAMSA(4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)。第7到10組分別為O6-BG與mDox、ACLA、Am(氨柔比星)和mAMSA的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射，劑量為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
注O6-BGO6-芐基鳥嘌呤，為鳥嘌呤衍生物；而mDox、ACLA、Am(氨柔比星)和mAMSA均為抗腫瘤抗生素。
實(shí)施例十一驗(yàn)證鳥嘌呤衍生物對(duì)抗腫瘤抗生素的體內(nèi)抑瘤作用的增效作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞(肝癌)皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表8)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為鳥嘌呤類似物(O6-芐基鳥嘌呤，O6-BG)，第3到6組分別為抗腫瘤抗生素表柔比星、依索比星、伊達(dá)比星和流柔比星。第7到10組分別為鳥嘌呤類似物O6-BG與表柔比星、依索比星、伊達(dá)比星、流柔比星的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射，劑量為5 mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表8)。
表8
實(shí)施例十二鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞(乳腺癌)皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表9)。第1組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為鳥嘌呤衍生物；第3到6組分別為抗腫瘤抗生素。第7到10組分別為鳥嘌呤衍生物不同抗腫瘤抗生素的聯(lián)合。所用藥物均來自實(shí)施例六，經(jīng)瘤內(nèi)放置，組合物劑量為5mg/kg，藥物在組合物中的重量百分比為20％。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表9)。
表9
注O6-丁基鳥嘌呤(O6-bG)，為鳥嘌呤衍生物；，而吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星和均為抗腫瘤抗生素。
實(shí)施例十到十二的試驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素單獨(dú)應(yīng)用對(duì)體內(nèi)腫瘤生長均有明顯抑制作用(P＜0.05)。而聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
實(shí)施例十三、局部應(yīng)用鳥嘌呤衍生物對(duì)抗腫瘤抗生素的增效作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)肉瘤細(xì)胞(S180)皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表10)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)，第3到6組分別為洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌和米托蒽醌。第7到10組分別為O6-MG與洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或XK469的聯(lián)合。鳥嘌呤衍生物來自實(shí)施例六，其在組合物中的重量百分比為20％，經(jīng)瘤內(nèi)放置一天后經(jīng)腹腔注射抗腫瘤抗生素。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表10)。
表10
注O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)，為鳥嘌呤衍生物，即抗腫瘤抗生素增效劑；XK469為2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸。后者與洛索蒽醌、吡羅蒽醌和替洛蒽醌均為抗腫瘤抗生素。
實(shí)施例十四、局部應(yīng)用鳥嘌呤衍生物和抗腫瘤抗生素對(duì)腫瘤的抑制作用。
按照實(shí)施例十二所述的方法比較鳥嘌呤衍生物和抗腫瘤抗生素對(duì)腸癌生長的抑瘤作用。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為阿霉素(Dox)，第3到6組分別為O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鳥嘌呤(O6-bG)、O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)和O6-烷基鳥嘌呤(O6-AG)。第7到10組分別為Dox與O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤和O6-烷基鳥嘌呤的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)放置，緩釋制劑按照本發(fā)明實(shí)施例六所述工藝制作。緩釋制劑重量為30毫克，所有藥物的含量均為12％。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表11)。
表11
實(shí)施例十五、局部應(yīng)用鳥嘌呤衍生物和抗腫瘤抗生素對(duì)腫瘤的抑制作用。
按照實(shí)施例十二所述的方法比較鳥嘌呤衍生物和抗腫瘤抗生素對(duì)腸癌生長的抑瘤作用。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為米托蒽醌(MTX)，第3到6組分別為O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鳥嘌呤(O6-bG)、O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)和O6-烷基鳥嘌呤(O6-AG)。第7到10組分別為MTX與O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤和O6-烷基鳥嘌呤的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)放置，緩釋制劑按照本發(fā)明實(shí)施例六所述工藝制作。緩釋制劑重量為30毫克，所有藥物的含量均為12％。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表12)。
表12
以上實(shí)施例十三到十五的試驗(yàn)結(jié)果表明，鳥嘌呤衍生物及抗腫瘤抗生素單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的增效作用(P＜0.001)，屬意外發(fā)現(xiàn)，且具有普遍意義。
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥物組合物，包括抗癌有效量的癌有效成分和藥用輔料，其特征在于抗癌有效成分為抗腫瘤抗生素和鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述抗腫瘤抗生素選自鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、放線菌素C、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、佐爾博霉素、環(huán)孢菌素A、新制癌菌素、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、氨柔比星、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素(AD 312)、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素、更生霉素、新絲菌素、阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、放線菌素C、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、佐爾博霉素、環(huán)孢菌素A及新制癌菌素中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述鳥嘌呤或鳥嘌呤衍生物選自芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤、或乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于抗癌有效成分主要為重量百分比1-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤或8-氧-O6-芐基鳥嘌呤與1-40％絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、氨柔比星、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素、阿霉素或表阿霉素的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于，藥用輔料選自生物可容性可降解吸收的高分子多聚物及其混合物或共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于，藥用輔料選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物以及其混合物或共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物； 或d)對(duì)羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸的重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于該組合物為混懸劑、緩釋劑、植入劑或植入緩釋劑。
9.權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述之抗癌藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于該藥物瘤內(nèi)或瘤周放置。
全文摘要
一種抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。抗癌有效成分為抗腫瘤抗生素和鳥嘌呤衍生物。其中鳥嘌呤衍生物可抑制細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能，并能降低腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤抗生素的耐受性，而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。該抗癌藥物組合物腫瘤局部放置該組合物不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1679936SQ20051004243
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月3日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 張紅軍, 宋邦強(qiáng) 申請(qǐng)人:山東藍(lán)金生物工程有限公司, 孔慶忠