專利名稱：一種抗癌藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
實(shí)體腫瘤的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，抗代謝類藥物的作用效果較為明顯，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。然而，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在治療之后明顯增加。后者常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對抗代謝類藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。
最近發(fā)現(xiàn)，滅活或抑制細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)蛋白能夠增強(qiáng)部分腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，參見多蘭等“O6-芐基鳥嘌呤類似物對人腫瘤細(xì)胞對烷化劑的細(xì)胞毒敏感性的作用”《癌癥研究》51期3367-3372頁(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991))。然而，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其侵潤性生長，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
由于決定治療效果的主要因素是腫瘤局部的藥物濃度以及腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感程度。而腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物組合物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為(A)抗代謝類藥物和(B)鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物。
上述抗代謝藥物選自，但不限于，脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，F(xiàn)luracil)、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫?yàn)踵堰?、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、葉酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發(fā)寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、卡莫氟(Carmofur)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、優(yōu)福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤鈉(Aminopterin Sodium)、8-氮鳥嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、重氮絲氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷替曲占、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋門冬酰胺)、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(Calcium Levofolinate、甲酰四氫葉酸鈣)、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞?cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、環(huán)胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羥基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷又稱氟脲嘧啶脫氧核苷(floxuridine)、甘油柑堿、阿壘可散、異惡唑醋酸、氨格魯米特(乙苯胺哌啶酮，氨基導(dǎo)眠能，氨格魯米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷(Azacitidine，5-氮雜胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(異芳芥，異位溶肉瘤素)、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、加洛他濱(Galocitabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、伊巴他濱(Ibacitabine)、依諾他濱(Enocitabine)、安西他濱(Ancitabine)、地西他濱(Decitabine)、氟西他濱(Flurocitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、依諾他濱、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑?、去氧斯?jié)姽艑?、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟達(dá)那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若藍(lán)精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉濱(Fazarabine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、維他命B-17、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫諾期、阿多來新(Adozelesin)、阿克羅寧(Acronine)、阿拉諾新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西維辛(Acivicin)、阿替韋啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉寧、個(gè)魯達(dá)卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必?？ぁ⒏窭经?、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、沙利度胺、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達(dá)唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶、安丫啶、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、巰嘌呤(Mercaptopurine，樂疾寧、6-MP)、硫鳥嘌呤(thioguanine，6-TG)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)和羥基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)等。
上述抗代謝類藥物可選一種或多種。以6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱和戊糖苷為優(yōu)選。
上述鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物選自，但不限于，2-氨基-6-氧嘌呤(2-amino-6-oxypurine)、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、芐基鳥嘌呤(benzylguanine)、O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鳥嘌呤(O6-butylguanines)、O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)、O6-烷基鳥嘌呤(O6-Alkylguanine)、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷(O6-benzyl-2’-deoxyguanosine)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤(8-Amino-O.sup.6-benzylguanine)、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤(8-methyl-O.sup.6-benzylguanine)、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤(8-hydroxy-O.sup.6-benzylguanine)、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤(8-bromo-O.sup.6-benzylguanine)、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤(8-Oxo-O.sup.6-benzylguanine)、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤(8-trifluoromethyl-O.sup.6-benzylguanine)、O6-芐基尿酸(O.sup.6-Benzyluricacid)、O6-芐基黃嘌呤(O.sup.6-Benzylxanthine)、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤(O.sup.6-Benzyl-2-fluorohypoxanthine)、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤(Diacetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-methylguanine)、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-bromoguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-trifluoromethylguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤(O.sup.6 -benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤(O.sup.6 -benzyl-8-trifluoromethyl-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6 -benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6 -benzyl-8-bromo-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6 -benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzylguanine)、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6 -benzyl-9-methylguanine)、乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤(N.sup.2-Acetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤(O.sup.6 -Benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤(O.sup.6 -Benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤(2-Amino-6-chloro-8-methylpurine)、2，8-二氨基-6-氯嘌呤(2，8-Diamino-6-chloropurine)、O6-芐基-N2-鳥苷(O6-benzyl-N2-acetylguanosine)、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤(O6-benzyl-9-cyanomethylguanine(CMBG))、N(7)-甲基鳥嘌呤(N(7)-methylguanine)、O6-芐基-N2-鳥苷(O6-benzylguanosine(BGS))、O6-環(huán)烷基鳥嘌呤(O(6)-cycloalkyl guanines)、O6-烯丙基鳥嘌呤(O(6)-allylguanine)、O6-(2-氧烷基鳥嘌呤(O(6)-(2-oxoalkyl)guanine)、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤(O(6)-Cycloalkenylguanines，O6-CAG)、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤(1-cyclobutenylmethylguanine，CBMG)、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤(1-cyclopentenyl methylguanine，CPMG)和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤(O(6)-(4-bromothenyl)guanine，O6-BTG)。
上述鳥嘌呤、鳥嘌呤衍生物、鳥嘌呤類似物或鳥嘌呤類似物的衍生物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
以上鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物可單選或多選。以O(shè)6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤和8-氧-O6-芐基鳥嘌呤為優(yōu)選。
抗代謝類藥物在組合物中的含量可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳，而鳥嘌呤衍生物或鳥嘌呤類似物在組合物中所占的比例也因具體情況而定，可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳。以上均為重量百分比。
藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實(shí)現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)、聚苯丙生(對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖，包括透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白、纖維蛋白原和瓊脂糖等。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點(diǎn)高，有機(jī)溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個(gè)芳香二酸與一個(gè)脂肪二酸的共聚物?？蛇x用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細(xì)描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當(dāng)PLA和PLGA混合時(shí)，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。所指分子量均為由GPC測得的分子量峰值范圍。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機(jī)硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴(kuò)散的方式將有效成分釋放出來。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗癌藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗癌藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗癌藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌藥物組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑、植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放劑或植入劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
由于本發(fā)明抗癌藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時(shí)可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。
當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時(shí)，本發(fā)明抗癌藥物組合物可與非手術(shù)療法同時(shí)應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實(shí)施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強(qiáng)腫瘤的敏感性。鳥嘌呤衍生物、鳥嘌呤類似物對抗代謝類藥物有明顯的增效作用，從而為根治各種人體及動物原發(fā)和轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應(yīng)用價(jià)值及顯著的經(jīng)濟(jì)和社會效益。
給藥途徑本發(fā)明抗癌藥物組合物可經(jīng)各種途徑應(yīng)用，如經(jīng)脈、動脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑或體內(nèi)緩釋植入劑。
當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明抗癌藥物組合物可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)。但其原則是能夠降低腫瘤細(xì)胞對DNA的修復(fù)能力，增加化療等療法的作用效果。鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物的有效劑量為0.01-80毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想。而抗代謝類藥物的有效劑量為0.01-200毫克/公斤體重，以1-30毫克/公斤體重為理想，以2-20毫克/公斤體重為最理想。當(dāng)鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物與抗代謝類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，二者的比例可為任意的，但以1∶9到9∶1為佳，3∶7到7∶3為最佳。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可以用于制備治療人的各種實(shí)體腫瘤的藥物，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明抗癌藥物組合物也可以用于治療寵物及動物的各種實(shí)體腫瘤，當(dāng)用于治療寵物及動物的各種實(shí)體腫瘤時(shí)，本發(fā)明抗癌藥物組合物的有效成份最好選用種屬特異性的物質(zhì)。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
本發(fā)明抗癌藥物組合物主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時(shí)可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
抗癌藥物組合物可制成各種劑型，如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑及植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀；可經(jīng)各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。本發(fā)明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的緩釋劑、植入劑或植入緩釋劑。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，抗癌藥物組合物也可包裝于脂質(zhì)體中。
本發(fā)明抗癌藥物組合物制備技術(shù)的特點(diǎn)在于將鳥嘌呤衍生物或鳥嘌呤類似物與抗代謝類藥物單獨(dú)或聯(lián)合包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充份混勻之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分裝。
以上鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物能夠不同程度的抑制或降低腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶的活性，本發(fā)明的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對抗代謝類藥物的明顯增效作用。當(dāng)二者聯(lián)合局部應(yīng)用，尤其是局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細(xì)胞對藥物的敏感性問題。
試驗(yàn)一、鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用如上所述，腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)酶的活性增高是其對抗代謝類藥物產(chǎn)生耐受性的主要原因, 因此，鳥嘌呤衍生物能夠增強(qiáng)抗代謝類藥物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用。本實(shí)驗(yàn)以肺癌(LH)腫瘤細(xì)胞為試驗(yàn)對象，向體外培養(yǎng)24小時(shí)的腫瘤細(xì)胞中加入濃度為5mM/ml的鳥嘌呤衍生物和5mM/ml的5-氟尿嘧啶(5-FU)，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后檢測對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用。抑制效果(％)見表1所示。
表1
注5-FU單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對肺癌(LH)細(xì)胞生長的抑制率為59％。由上表可以看出，所試鳥嘌呤衍生物對5-FU均有明顯增效作用，在80％以上。
試驗(yàn)二、鳥嘌呤衍生物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用按照試驗(yàn)一的方法檢測不同鳥嘌呤衍生物對甲氨蝶呤的增效作用，乳腺癌(BA)細(xì)胞生長抑制率(％)見表2所示。
表2
注甲氨蝶呤單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對肺癌(LH)細(xì)胞生長的抑制率為59％。由上表可以看出，所試鳥嘌呤衍生物對甲氨蝶呤均有明顯增效作用，在90％以上。
試驗(yàn)三、鳥嘌呤衍生物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用按照試驗(yàn)一的方法檢測不同鳥嘌呤衍生物對替加氟的增效作用，肝癌細(xì)胞生長抑制率(％)見表3所示。
表3
注單獨(dú)應(yīng)用替加氟時(shí)對肺癌(LH)細(xì)胞生長的抑制率為56％。由上表可以看出，所試鳥嘌呤衍生物對替加氟均有明顯增效作用，在90％以上。
試驗(yàn)四、鳥嘌呤衍生物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用按照試驗(yàn)一的方法檢測不同鳥嘌呤衍生物對吉西他濱的增效作用，腦腫瘤細(xì)胞生長抑制率(％)見表4所示。
表4
注單獨(dú)應(yīng)用吉西他濱時(shí)對肺癌(LH)細(xì)胞生長的抑制率為56％。由上表可以看出，所試鳥嘌呤衍生物對吉西他濱有明顯增效作用，在90％以上。
試驗(yàn)五、鳥嘌呤衍生物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用按照試驗(yàn)一的方法檢測不同鳥嘌呤衍生物對阿糖胞苷的增效作用，胰腺癌細(xì)胞生長抑制率(％)見表5所示。
表5
注單獨(dú)應(yīng)用阿糖胞苷時(shí)對肺癌(LH)細(xì)胞生長的抑制率為56％。由上表可以看出，所試鳥嘌呤衍生物對阿糖胞苷有明顯增效作用，在88％以上。
試驗(yàn)六、鳥嘌呤衍生物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用按照試驗(yàn)一的方法檢測不同鳥嘌呤衍生物對克拉屈濱的增效作用，胃癌細(xì)胞生長抑制率(％)見表6所示。
表6
注單獨(dú)應(yīng)用克拉屈濱時(shí)對肺癌(LH)細(xì)胞生長的抑制率為56％。由上表可以看出，所試鳥嘌呤衍生物對克拉屈濱有明顯增效作用，在89％以上。
試驗(yàn)一到六的結(jié)果表明，所用鳥嘌呤衍生物及各種抗代謝類藥物在所用的濃度下對腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，但二者合用時(shí)具有明顯的增效作用。
按照同樣方法檢測，用包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等)不同腫瘤細(xì)胞，對不同鳥嘌呤衍生物和其它抗代謝類藥物的作用進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有普遍意義。
試驗(yàn)七、鳥嘌呤衍生物及抗代謝類藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)，第3到6組分別為5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡莫氟和吉西他濱。第7到10組分別為O6-BG與5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡莫氟及吉西他濱的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射，劑量為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
注O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)為鳥嘌呤衍生物，而5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡莫氟及吉西他濱均為抗代謝類藥物。
試驗(yàn)八、鳥嘌呤衍生物及抗代謝類藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表8)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為O6-丁基鳥嘌呤(O6-bG)，第3到6組分別為6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤。第7到10組分別為O6-bG與6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷及巰嘌呤的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射，劑量為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表8)。
表8
注O6-丁基鳥嘌呤(O6-bG)為鳥嘌呤衍生物，而6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤均為抗代謝類藥物。
試驗(yàn)九、鳥嘌呤衍生物及抗代謝類藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表9)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)，第3到6組分別為硫鳥嘌呤、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱。第7到10組分別為O6-MG與硫鳥嘌呤、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)放置，劑量為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表9)。
表9
注O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)為鳥嘌呤衍生物，而硫鳥嘌呤、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱均為抗代謝類藥物。
試驗(yàn)十、鳥嘌呤衍生物及抗代謝類藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表10)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為O6-烷基鳥嘌呤(O6-AG)，第3到6組分別為6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤。第7到10組分別為O6-AG與6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷及巰嘌呤的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射，劑量為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表10)。
表10
注O6-烷基鳥嘌呤(O6-AG)為鳥嘌呤衍生物，而6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤均為抗代謝類藥物。
試驗(yàn)七到十的結(jié)果表明，所用鳥嘌呤衍生物、鳥嘌呤類似物或其衍生物及各種抗代謝類藥物在該濃度時(shí)對腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，但二者合用時(shí)具有明顯的增效作用。
本發(fā)明加工成抗癌藥物組合物的的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解均勻，有機(jī)溶劑的量不嚴(yán)格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻?？拱┯行С煞菖c藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機(jī)溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
總之，上述所列的各種鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物均能抑制甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明本發(fā)明中的鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物對所列抗代謝類藥物的增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗癌復(fù)合物的有效成分為任意一種或多種鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物和任意一種或多種抗代謝類藥物的聯(lián)合。
含有以上有效成分的抗癌藥物組合物可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑為優(yōu)選，其中以體內(nèi)植入劑為最優(yōu)選。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步加以說明，但不限于此。
實(shí)施例1.
將80mg藥用輔料乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg O6-芐基鳥嘌呤和10mg 5-氟尿嘧啶，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％O6-芐基鳥嘌呤和10％5-氟尿嘧啶的抗癌藥物組合物，體內(nèi)植入劑。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為14-24天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-35天。均為重量百分比。
實(shí)施例2.
如實(shí)施例1所述，所不同的是抗癌有效成分為1-50％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱和戊糖苷與1-50％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤、6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤、或乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤的組合。以上均為重量百分比。
實(shí)施例3.
將80mg分子量為10000的PLGA(羥基乙酸和乙醇酸的共聚物)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg O6-丁基鳥嘌呤和10mg甲氨蝶呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％甲氨蝶呤和10％O6-丁基鳥嘌呤的抗癌藥物組合物，體內(nèi)植入劑。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天。
實(shí)施例4.
如實(shí)施例3所述，所不同的是有效成分為1-50％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤或O6-烷基鳥嘌呤與1-50％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合。均為重量百分比。
實(shí)施例5.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)共聚物)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mgO6-甲基鳥嘌呤和10mg克拉屈濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％O6-甲基鳥嘌呤和10％克拉屈濱的抗癌藥物組合物，體內(nèi)植入劑。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天。均為重量百分比。
實(shí)施例6.
如實(shí)施例5所述，所不同的是有效成分為2-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤或O6-烷基鳥嘌呤與2-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合。均為重量百分比。
實(shí)施例7.
將80mg分子量為30000的PLGA(羥基乙酸和乙醇酸的共聚物)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mgO6-烷基鳥嘌呤和10mg吉西他濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％O6-烷基鳥嘌呤和10％吉西他濱的抗癌藥物組合物，體內(nèi)植入劑。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天。均為重量百分比。
實(shí)施例8.
如實(shí)施例5所述，所不同的是有效成分如下(a)2-40％的O6-芐基鳥嘌呤與2-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或(b)2-40％的O6-丁基鳥嘌呤與2-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或(c)2-40％的O6-甲基鳥嘌呤與2-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或(d)2-40％的O6-烷基鳥嘌呤與2-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合。
以上均為重量百分比。
實(shí)施例9.
如實(shí)施例1、3或5所述，所不同的是所用藥用輔料為下列a)-e)之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)聚合物，對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
如上所述，本發(fā)明抗癌藥物組合物的制備方法可根據(jù)具體情況加以選擇?？拱┧幬锝M合物可用現(xiàn)有的方法制成各種劑型，因此，以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥物組合物，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和藥用輔料，其特征在于抗癌有效成分為(A)抗代謝類藥物和(B)鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述(A)組份抗代謝類藥物選自6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱和戊糖苷中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述(B)組份鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物選自芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤、6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤、或乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于抗癌有效成分為(a)2-40％的O6-芐基鳥嘌呤與2-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或(b)2-40％的O6-丁基鳥嘌呤與2-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或(c)2-40％的O6-甲基鳥嘌呤與2-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或(d)2-40％的O6-烷基鳥嘌呤與2-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；以上均為重量百分比。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自高分子多聚物及其混合物或共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自聚乳酸、羥基乙酸和乙醇酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、對羧苯基丙烷/葵二酸共聚物或它們的混合物或共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；或d)對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物，對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于該組合物為混懸劑、緩釋劑、植入劑或植入緩釋劑。
9.權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于該組合物瘤內(nèi)或瘤周放置。
全文摘要
一種抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。包括藥用輔料和抗癌有效成分?？拱┯行С煞种饕獮榭勾x類藥物和鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物。其中鳥嘌呤或鳥嘌呤類似物可有效地破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能，從而降低腫瘤細(xì)胞對抗代謝類藥物的耐受性，而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。該組合物腫瘤局部放置不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61K45/00GK1679944SQ200510042428
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月3日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 孫憲德, 于建江 申請人:山東藍(lán)金生物工程有限公司, 孔慶忠