專利名稱：載藥磁性手性殼聚糖納米粒子的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含有藥物的微粒，尤其是在臨床上能靶向定位、控制藥物釋放速率的具有磁性的載藥殼聚糖納米粒子。
背景技術(shù)：
常用的低分子藥物雖然療效高，使用方便，但由于藥物分子對靶分子缺少定位作用，而普遍存在很大的毒副作用，給病人帶來極大的生理上和心理上的痛苦。此外小分子藥物還有代謝快、半衰期短等缺點。為了克服這些缺點，將無機(jī)、有機(jī)材料作為藥物的載體，制成一定的劑型，構(gòu)成“靶向藥物控釋體系”，把藥物靶向定位于靶組織，并進(jìn)行可控釋放，從而具有長效、高效、低毒、緩釋、選擇性好、副作用小等優(yōu)點[1-4]。
1.李和平.卟啉化合物的合成及其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用[M]，湖南科技出版社，2003年3月2.Nori A，Kopecek J.Intracellular targeting of polymer-bound drugs for cancer chemotherapy[J]，AdvancedDrug Delivery Reviews，2005，(57)609-6363.Torchilin V P.Drug targeting[J]，European Journal of Pharmaceutical Sciences.，2000，11 Suppl.(2)S81-S914.Marcucci F，Lefoulon F.Active targeting with particulate drug carriers in tumor therapyfundamentals andrecent progress[J].Drug Discovery Today.2004，9(5)219-228發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有藥物靶向定位能力差、藥物釋放速率無法控制的不足，本發(fā)明以天然手性小分子對殼聚糖的結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，制備手性藥物載體，以磁性Fe3O4納米粒子作為內(nèi)核，結(jié)合靶向給藥和智能釋藥優(yōu)點用納米技術(shù)制備的智能納米藥物粒子。該納米藥物粒子能通過感應(yīng)病變部位環(huán)境信息的變化，從而調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，使藥物在必要的時間和特定部位釋放出所需的有效劑量，實現(xiàn)藥物的定點、定時、定量控制釋放，還能根據(jù)用藥環(huán)境的變化，自我調(diào)整釋藥速率。因此，可解決重大疾病的診斷和治療。
1.要解決的技術(shù)問題本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是以天然手性分子(L-氨基酸)對殼聚糖進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾，合成一系列手性殼聚糖；在此基礎(chǔ)上，以Fe3O4納米粒子為內(nèi)核，以5-氟尿嘧啶等抗癌藥物為模型藥物，制備載藥磁性手性殼聚糖納米粒子。利用手性分子對生物大分子的識別作用以進(jìn)行化學(xué)導(dǎo)向；利用Fe3O4納米粒子的磁性，在外加磁場作用下，進(jìn)一步進(jìn)行物理導(dǎo)向；對載藥磁性手性殼聚糖納米粒子的大小、載藥率、交聯(lián)度等進(jìn)行控制，從而實現(xiàn)對藥物釋放速率的控制。通過載體對病變部位環(huán)境信息變化的感應(yīng)，從而調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。
2.技術(shù)方案2.1 Fe3O4納米粒子的制備將2.3g市售磁粉(Fe3O4)在氮氣保護(hù)下用25mL濃鹽酸溶解，形成黃褐色透明溶液，加入適量表面活性劑在劇烈攪拌下緩慢滴加氨水，當(dāng)pH＝6～9時產(chǎn)生大量的黑色粒子，在60～80℃下陳化0.5～1h，室溫靜置24h，棄去上層清夜，用蒸餾水洗滌3次。然后在超聲作用下進(jìn)行磁分離提純，再將Fe3O4粒子分散于100mL蒸餾水中，制得泥糊狀Fe3O4納米粒子。
2.2手性殼聚糖的合成以天然手性分子(L-氨基酸)對殼聚糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，連接基為酰胺鍵，合成路線如下 殼聚糖 手性殼聚糖R-COOH為大然手性化合物，如L-氨基酸等。
L-氨基酸對殼聚糖分子的接枝率由R-COOH與殼聚糖的投料比來控制。
基本實施步驟稱取1.0g氨基酸以稀鹽酸溶解，將此溶液緩慢滴加到殼聚糖的醋酸溶液中，40-80℃下反應(yīng)4-6h，冷卻到室溫；調(diào)節(jié)pH值至7～9，靜置，抽濾，分別用80％的甲醇及無水乙醇洗滌2-3次，真空干燥得產(chǎn)品。
2.3載藥磁性手性殼聚糖納米粒子的制備在250mL三頸燒瓶中，加入0.7克手性殼聚糖溶液及適量離子分散劑，加入0.2克冰醋酸，10mL水，攪拌使溶解。再加入100mL苯甲酸乙酯、10mg上述制備得到的Fe3O4納米粒子及適量藥物，劇烈攪拌并采用超聲波超聲10-15min，再由滴液漏斗緩慢滴加1-5mL 50％的戊二醛溶液，交聯(lián)聚合使反應(yīng)完全。冷卻，離心，棄去上層清夜，下層泥糊狀納米粒子經(jīng)洗滌，真空冷凍干燥。
3有益效果本發(fā)明的有益效果是，可以將藥物靶向輸送到病變部位，并能控制藥物的釋放速率。從而降低藥物的毒副作用，提高療效。


下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明。
圖1是本發(fā)明的載藥磁性手性殼聚糖納米粒子外形圖。
圖2是本發(fā)明的載藥磁性手性殼聚糖納米粒子縱剖面構(gòu)造圖。
圖中，1.手性殼聚糖包覆膜，2.Fe3O4納米粒子，3.藥物。
具體實施例方式
在圖1中，手性殼聚糖包覆膜(1)包裹Fe3O4納米粒子(2)和藥物(3)，有少量的(2)和(3)可能沾附于(1)的外表面或貫穿于其中。
在圖2所示實施例中，大部分的Fe3O4納米粒子(2)和藥物(3)在手性殼聚糖包覆膜(1)的腔內(nèi)，但有少量的(2)和(3)可能沾附于(1)的外表面或貫穿于其中。
權(quán)利要求
1.一種載藥磁性手性殼聚糖納米粒子，手性殼聚糖作為外殼包含磁性Fe3O4和藥物形成復(fù)合的納米粒子。其特征是粒子的粒徑大小具有10nm-1000nm的納米尺寸，外型為球形或接近球形，殼聚糖包覆膜具有手性，內(nèi)含磁性粒子和藥物，所含藥物重量為粒子總重量的5-95％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥磁性手性殼聚糖納米粒子，其特征是殼聚糖作為外殼已形成完整的包覆膜(允許少量孔隙存在)，絕大部分的磁性Fe3O4和藥物都被包裹于其內(nèi)，但允許極少量的磁性Fe3O4和藥物沾附于殼聚糖膜的外表面。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥磁性手性殼聚糖納米粒子，其特征是殼聚糖膜具有手性識別作用，對環(huán)境(如pH值、溫度等)敏感，能降解且降解速率可控制，藥物通過擴(kuò)散作用和/或膜的降解而滲出。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥磁性手性殼聚糖納米粒子，其特征是在外加磁場作用下，具有磁響應(yīng)性。
全文摘要
一種能夠靶向定位并能控制藥物釋放速率的載藥磁性手性殼聚糖納米粒子。它是以手性殼聚糖作為包覆膜，內(nèi)含磁性Fe
文檔編號A61K9/14GK1923287SQ20051003234
公開日2007年3月7日 申請日期2005年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日
發(fā)明者李和平 申請人:李和平, 黃家怡