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藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物、制備方法及藥物制劑的制作方法

文檔序號(hào):1095020閱讀:366來源:國知局
專利名稱:藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物、制備方法及藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種藥用成分的包合物、其制備方法及相關(guān)的藥物制劑,特別是涉及一種藁本內(nèi)酯的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物、其制備方法及相關(guān)的藥物制劑。
背景技術(shù)
藁本內(nèi)酯是一種不溶于水的油性物質(zhì),其結(jié)構(gòu)如下 因藁本內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中有環(huán)外不對(duì)稱雙鍵,可分為順反兩種異構(gòu)體,由于其自身結(jié)構(gòu)的特殊性,順式結(jié)構(gòu)為空間優(yōu)勢(shì)構(gòu)象,比反式更穩(wěn)定,因而在自然界中(Z)-藁本內(nèi)酯在藥材中含量為(E)-藁本內(nèi)酯的10倍左右。藥理研究表明,藁本內(nèi)酯對(duì)心腦血管系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等有較強(qiáng)的藥理作用。在中國專利200310108859.6中,公開了藁本內(nèi)酯可以防治動(dòng)脈粥樣硬化。中國專利03123994.3報(bào)道順式藁本內(nèi)酯具有良好的改善微循環(huán)作用,可用于微循環(huán)障礙疾病的治療和預(yù)防,包括休克、糖尿病并發(fā)癥、心肺功能障礙、腦功能障礙及多臟器衰竭等的治療和預(yù)防。
藁本內(nèi)酯可以從常用中藥如當(dāng)歸、川芎、茶芎等中提取得到,也可以通過合成得到。在中國專利03123994.3和92111278.5以及現(xiàn)有文獻(xiàn)(胡長(zhǎng)鷹,丁霄霖,無錫輕工大學(xué)學(xué)報(bào),2003,969)中,都有不同程度的報(bào)道。此外本申請(qǐng)人于2005年7月8日提交的發(fā)明專利申請(qǐng)“一種快速制備高純度藁本內(nèi)酯的方法”也公開了一種利用減壓柱層析的方法簡(jiǎn)單快速制備出高純度藁本內(nèi)酯的途徑,使藁本內(nèi)酯的得到變成了現(xiàn)實(shí)。
無論是治療何種疾病,都無一例外的需要所使用的藥物制劑具有快速釋放、迅速達(dá)到治療效果的目的,采用靜脈滴注是臨床上對(duì)于急性病癥的最常用方法,但由于藁本內(nèi)酯呈油性,只能將其簡(jiǎn)單地制成軟膠囊供口服使用。因此若要將藁本內(nèi)酯制成注射劑,必須首先解決其不溶于水的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決以上問題,提供一種通過環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物對(duì)藁本內(nèi)酯的包合作用,來提高藁本內(nèi)酯的水溶性及穩(wěn)定性的藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物以及這種包合物的制備方法,并且提供由這種包合物制成的藥物制劑,。
為實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案本發(fā)明公開了一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物,所述包合物含有藁本內(nèi)酯及環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物,并且藁本內(nèi)酯與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1∶1~10。
所述藁本內(nèi)酯為順式藁本內(nèi)酯或包括順反式的混合型藁本內(nèi)酯。
所述環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精。
在上述的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物中,優(yōu)選的羥丙基-β-環(huán)糊精。
本發(fā)明還公開了一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物的制備方法,所述方法包括步驟(1)將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶于水中,制成重量百分比濃度范圍在5~80%的溶液;(2)按照藁本內(nèi)酯與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1∶1~10的比例,在步驟(1)得到的溶液中直接加入藁本內(nèi)酯或加入溶于有機(jī)溶媒的藁本內(nèi)酯;(3)攪拌、超聲振蕩或研磨至溶液澄清透明無油滴存在;從而制得液體藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物。
如果在步驟(3)之后進(jìn)一步包括將溶液干燥的步驟,則制得固體藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物。干燥可以使用冷凍干燥、噴霧干燥、真空干燥、直接干燥等方法。
所述有機(jī)溶媒可以是乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮,也可以是任意兩種或兩種以上的混合溶媒,其中優(yōu)選乙醇。
本發(fā)明公開的研磨方法制備環(huán)糊精包合物,可以在研碎中用手工研磨,也可以置于膠體磨中充分研磨。
本發(fā)明還公開了由上述藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物制得的藥物制劑。
所述的藥物制劑包括輸液劑、水針、粉針、口服液、糖漿劑等液體劑型,以及片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、口腔崩解片等固體劑型。
上述的液體藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物可直接用于制備輸液、水針、粉針、口服液、糖漿劑等液體劑型;固體藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物可制成片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、口腔崩解片等固體劑型。
本發(fā)明的有益效果在于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物是一種環(huán)狀中空?qǐng)@筒形結(jié)構(gòu),中間是空洞,內(nèi)部有-CH-和葡萄糖苷結(jié)合的氧原子排列在空腔內(nèi)部,呈疏水性,外部由親水性基團(tuán)羥基組成,具有親水性。通過環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物對(duì)藁本內(nèi)酯進(jìn)行包合,使藁本內(nèi)酯分子包埋于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物分子的管狀結(jié)構(gòu)中,成為藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物。環(huán)糊精包合藁本內(nèi)酯后有下列優(yōu)點(diǎn)溶解度增大;穩(wěn)定性提高;液體藥物可粉末化;防止成分揮發(fā);掩蓋藥物不良?xì)馕痘蛭兜溃徽{(diào)節(jié)釋藥速度;提高生物利用度;降低藥物刺激性與毒副作用等。因此環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物是藁本內(nèi)酯理想的改善其溶解性的藥用包合材料。
本發(fā)明的包合物包合率高,從而提高藁本內(nèi)酯的水溶性,并增加藁本內(nèi)酯的穩(wěn)定性,使藁本內(nèi)酯這一活性成分以包合物的形式直接應(yīng)用于固體、液體劑型,解決了藁本內(nèi)酯水溶性低、不能直接用于固體劑型、尤其是注射劑型的缺欠。
環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物是一種毒性較小的水溶性藥用輔料,用其制備的藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物適合于制成多種液體制劑和固體制劑。藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物,具有水溶性好、血管刺激性小的特點(diǎn),并且藁本內(nèi)酯經(jīng)過包合后其穩(wěn)定性大大增加,為下一步的制劑打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。藁本內(nèi)酯環(huán)糊精包合物克服了藁本內(nèi)酯不能制備水溶性制劑的缺點(diǎn),由于提高了水溶性,并增加了藁本內(nèi)酯的穩(wěn)定性,用其制備的固體制劑具有崩解快、溶出好、性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度高的特點(diǎn),更利于臨床應(yīng)用。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例1中檢測(cè)包合程度的色譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面通過具體的實(shí)施例并結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。
下述實(shí)施例中所用的藁本內(nèi)酯由本發(fā)明人經(jīng)過天然植物提取或化學(xué)合成制備,化學(xué)純度>98%。在本發(fā)明具體實(shí)施方式
中,以羥丙基-β-環(huán)糊精作為包合劑,是本發(fā)明的優(yōu)選條件。為了更好的說明本發(fā)明的技術(shù)方案,特給出以下實(shí)施例,但本發(fā)明并不僅限于此。
實(shí)施例1
(1)制備藁本內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物稱取40g(0.0258mol)羥丙基-β-環(huán)糊精加入100ml蒸餾水中,充分?jǐn)嚢枞芙?;另取順式藁本?nèi)酯1g(0.0052mol)加2ml無水乙醇稀釋后,加入上述羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中,磁力攪拌30分鐘,攪拌速度以液體不外濺為宜,觀察溶液至澄清透明,即得液體藁本內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。該液體可以制成水針、口服液、糖漿劑等液體劑型。另取一部分上述液體藁本內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物分裝成小瓶后,冷凍干燥,得到白色凍干粉,備用。
(2)包合程度檢測(cè)由于羥丙基-β-環(huán)糊精包合物不能溶于乙醚,但能溶于乙醇,而在環(huán)糊精中未包合上的藁本內(nèi)酯能在乙醚中溶出,因此試驗(yàn)選用乙醚來溶解檢測(cè)包合是否完全。取1g上述環(huán)糊精包合物凍干粉加5ml乙醚,充分?jǐn)嚢枞芙夂?,倒出乙醚,未溶解的包合物?ml無水乙醇溶解;另取1g藁本內(nèi)酯包合物凍干粉直接加5ml無水乙醇溶解;取上述三種液體從左至右點(diǎn)于一張薄層板上,按薄層色譜條件(石油醚—乙酸乙酯(10∶1);HF254板)展開,記錄色譜圖,見圖1。
由圖1可知乙醚液中無藁本內(nèi)酯,而在其對(duì)應(yīng)的乙醇中均有,說明包合試驗(yàn)成功且加入的藁本內(nèi)酯被環(huán)糊精全部包合,包合率為100%。
(3)水溶性試驗(yàn)取1g上述藁本內(nèi)酯環(huán)糊精包合物凍干粉逐步加入水,攪拌,結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入1.7ml水就能使環(huán)糊精包合物全部溶解。說明藁本內(nèi)酯環(huán)糊精包合物在水中能完全達(dá)到易溶狀態(tài),其水溶性極好。
(4)包合物穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)分別取上述藁本內(nèi)酯包合物凍干粉和純藁本內(nèi)酯于80℃烘箱中加熱18小時(shí)后取出,再分別精密稱取上兩種各含藁本內(nèi)酯10mg的樣品,分別用甲醇定容至25ml,按下HPLC條件進(jìn)行測(cè)定。
HPLC條件儀器Agilent 1100型液相色譜儀(四元泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、DAD檢測(cè)器);色譜柱Hypersil ODS(4.6×150mm,5um);流動(dòng)相甲醇-5%異丙醇(60∶40);檢測(cè)波長(zhǎng)280nm;流速1ml.min-1;柱溫25℃。樣品各進(jìn)樣10ul,測(cè)定,記錄色譜圖,用外標(biāo)法計(jì)算各自的藁本內(nèi)酯相對(duì)含量,結(jié)果見表1。
表1

由表1可以看出藁本內(nèi)酯用環(huán)糊精包合成包合物后其穩(wěn)定性比純藁本內(nèi)酯明顯升高,說明環(huán)糊精包合制劑是適用于藁本內(nèi)酯的制劑。
實(shí)施例2稱取100g(0.0646mol)羥丙基-β-環(huán)糊精加入150ml蒸餾水,攪拌溶解。另稱取藁本內(nèi)酯5g(0.0263mol)加10ml95%乙醇稀釋后,倒入上述羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中,混合液以磁力攪拌30分鐘,攪拌速度以液體不外濺為宜,觀察溶液至澄清透明,濃縮,減壓干燥,即得固體藁本內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。該固體包合物按固體制劑方法可制備成片劑、膠囊等固體劑型。
按實(shí)施例1中所述方法檢測(cè)所得包合物的包合程度、水溶性及穩(wěn)定性等。測(cè)得結(jié)果發(fā)現(xiàn)包合完全;1g包合物凍干粉逐步加入1.9ml水即可全部溶解,水溶性極好;穩(wěn)定性也較純藁本內(nèi)酯高。
實(shí)施例3稱取40g(0.0258mol)羥丙基-β-環(huán)糊精,倒入100ml蒸餾水中,攪拌溶解;另稱取順式藁本內(nèi)酯0.5g(0.0026mol),倒入上述羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中;置于超聲波發(fā)生器中,在40KHz下超聲振蕩20分鐘,觀察溶液至澄清透明,倒出后冷凍干燥,即得固體順式藁本內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。該固體包合物按固體制劑方法可制備成顆粒劑、分散片等固體劑型。
按實(shí)施例1中所述方法檢測(cè)所得包合物的包合程度、水溶性及穩(wěn)定性等。測(cè)得結(jié)果發(fā)現(xiàn)包合完全;1g包合物凍干粉逐步加入1.7ml水即可全部溶解,水溶性極好;穩(wěn)定性也較純藁本內(nèi)酯高。
實(shí)施例4稱取羥丙基-β-環(huán)糊精400g(0.258mol)和順式藁本內(nèi)酯40g(0.210mol)加蒸餾水500ml,在上海旺泉泵業(yè)有限公司生產(chǎn)的型號(hào)JM-L50b的膠體磨中研磨10分鐘,噴霧干燥,即得固體藁本內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。該固體包合物按固體制劑方法可制備成膠囊、分散片等固體劑型。
按實(shí)施例1中所述方法檢測(cè)所得包合物的包合程度、水溶性及穩(wěn)定性等。測(cè)得結(jié)果發(fā)現(xiàn)包合基本完全;1g包合物凍干粉逐步加入2ml水即可全部溶解,水溶性極好;穩(wěn)定性也較純藁本內(nèi)酯高。
實(shí)施例5在無菌操作室內(nèi),稱取30g(0.0194mol)羥丙基-β-環(huán)糊精,加水溶解成90ml,加入0.1g注射用活性炭,加熱微沸15分鐘,過濾脫碳。稱取1g(0.0053mol)順式藁本內(nèi)酯,用3ml95%乙醇溶解,倒入羥丙基-β-環(huán)糊精中,磁力攪拌混合液體30分鐘,(攪拌強(qiáng)度以液體不產(chǎn)生飛濺為宜),觀察液體澄清透明無油滴時(shí),即得順式藁本內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶液,其溶液補(bǔ)水至100ml,過0.22μm濾膜,分裝于10ml的西林瓶中(2-3ml/瓶),冷凍干燥壓蓋即得凍干粉針。
按實(shí)施例1中所述方法檢測(cè)所得包合物的包合程度、水溶性及穩(wěn)定性等。測(cè)得結(jié)果發(fā)現(xiàn)包合完全;1g包合物凍干粉逐步加入1.7ml水即可全部溶解,水溶性極好;穩(wěn)定性也較純藁本內(nèi)酯高。
實(shí)施例6稱取30g(0.0194mol)羥丙基-β-環(huán)糊精,倒入400ml蒸餾水中攪拌溶解,加入0.5g輸液用活性炭,攪拌加熱至80℃,保溫15分鐘,過濾脫炭。另稱取1g(0.0053mol)藁本內(nèi)酯,倒入羥丙基-β-環(huán)糊精包中,磁力攪拌20分鐘,(速度控制在液體不向外產(chǎn)生飛濺),觀察得到澄清透明無藁本內(nèi)酯油滴的包合物溶液。其溶液補(bǔ)水至800ml,加入注射用7-8g氯化鈉,測(cè)PH,并用0.05N的鹽酸和0.05N的氫氧化鈉調(diào)PH=3.5-7,補(bǔ)水至1000ml,加入0.1g注射用活性炭,攪拌20分鐘。溶液脫炭灌裝(100ml/瓶),115℃、30分鐘熱壓滅菌即得氯化鈉藁本內(nèi)酯注射液。
實(shí)施例7藁本內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶液制備過程同實(shí)施例6的前部分。另稱取注射用葡萄糖50g,加水?dāng)嚢枞芙馐贵w積達(dá)100ml,加入0.1g活性炭,加熱微沸15分鐘,脫炭。葡萄糖液倒入包合物溶液中,補(bǔ)水至800ml.,用0.05N的鹽酸和0.05N氫氧化鈉調(diào)PH=4,補(bǔ)水至1000ml,加入0.1g注射用活性炭,攪拌20分鐘。溶液分別用過濾器或砂濾棒(孔徑1.0μm、0.45μm、0.22μm)進(jìn)行粗濾、精濾,然后灌裝,115℃、30分鐘熱壓滅菌即得葡萄糖藁本內(nèi)酯注射液。
上述實(shí)施例中以羥丙基-β-環(huán)糊精作為包合劑,但本發(fā)明并不僅限于此。本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的,羥丙基-β-環(huán)糊精與環(huán)糊精或其它環(huán)糊精衍生物,如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精等性質(zhì)相似,在制備包合物過程中作用相同,因此上述實(shí)施例中,包合劑羥丙基-β-環(huán)糊精也可由環(huán)糊精或者上述列舉的任一環(huán)糊精衍生物所代替。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)上述公開內(nèi)容,制備出用環(huán)糊精或其它環(huán)糊精衍生物作為包合劑的性質(zhì)相似的藁本內(nèi)酯包合物。
權(quán)利要求
1.一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物,其特征在于含有藁本內(nèi)酯及環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物,并且藁本內(nèi)酯與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1∶1~10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物,其特征在于所述藁本內(nèi)酯為順式藁本內(nèi)酯或包括順反式的混合型藁本內(nèi)酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物,其特征在于所述環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物,其特征在于所述環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物是指羥丙基-β-環(huán)糊精。
5.一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物的制備方法,其特征在于所述方法包括步驟(1)將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶于水中,制成重量百分比濃度范圍在5~80%的溶液;(2)按照藁本內(nèi)酯與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1∶1~10的比例,在步驟(1)得到的溶液中直接加入藁本內(nèi)酯或加入溶于有機(jī)溶媒的藁本內(nèi)酯;(3)攪拌、超聲振蕩或研磨至溶液澄清透明無油滴存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物的制備方法,其特征在于在步驟(3)之后還包括步驟將溶液干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物的制備方法,其特征在于所述有機(jī)溶媒包括乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮,以及其中任意兩種或兩種以上的混合溶媒。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物的制備方法,其特征在于所述有機(jī)溶媒為乙醇。
9.由權(quán)利要求1所述的藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物制得的藥物制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑,其特征在于,所述的藥物制劑包括輸液劑、水針、粉針、口服液、糖漿劑,以及片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、口腔崩解片。
全文摘要
本發(fā)明公開一種藁本內(nèi)酯環(huán)糊精或其衍生物包合物,該包合物含有分子摩爾比為1∶1~10的藁本內(nèi)酯及環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物。本發(fā)明還公開了上述包合物的制備方法,包括將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶于水中,制成濃度在5~80%的溶液,加入藁本內(nèi)酯或溶于有機(jī)溶媒的藁本內(nèi)酯,然后攪拌、超聲振蕩或研磨。該包合物可用于制備片劑、膠囊、輸液、水針、粉針、口服液、糖漿劑、顆粒劑、分散片、口腔崩解片等。本發(fā)明的包合物包合率高,大大提高藁本內(nèi)酯的水溶性及穩(wěn)定性,使藁本內(nèi)酯這一活性成分以包合物的形式直接應(yīng)用于固體、液體劑型,解決了藁本內(nèi)酯水溶性低、不能直接用于固體劑型、尤其是注射劑型的缺欠,更利于臨床應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1732923SQ20051002130
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日
發(fā)明者錢忠明, 汪程遠(yuǎn), 杜俊蓉 申請(qǐng)人:錢忠明, 汪程遠(yuǎn), 杜俊蓉
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