專利名稱：一種復方二甲雙胍吡格列酮緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術領域，涉及一種復方二甲雙胍吡格列酮緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
二甲雙胍是雙胍類抗高血糖藥。其通過抑制肝臟產生葡萄糖和增加外周攝取葡萄糖，降低胰島素抗性和降低血糖。吡格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，其作用機制與胰島素存在有關，可減少外周組織和肝臟的胰島素抗性，增加胰島素的葡萄糖處理，并減少肝糖輸出。
在單獨使用二甲雙胍治療高血糖疾病時，為了維持有效治療血藥濃度、降低副作用、增加病人的依從性，鹽酸二甲雙胍被制成一日服用一次緩釋制劑，如美國百施美公司(Bristol-Myers Squibb Co.)的Glucophagrtm XR，其緩釋技術已在世界專利wo9608243公開。
由于糖尿病是慢性代謝疾病，目前尚不能根治，需要根據(jù)病人個體情況全面綜合長期治療，通過嚴格控制血糖，以防止和延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。因此，在治療糖尿病時，藥物聯(lián)合應用是有效手段。
二甲雙胍是輕、中度II型糖尿病患者特別是肥胖患者的首選藥物，在單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，與吡格列酮聯(lián)合應用，作用集中在代謝缺陷，更有效控制血糖，并減少低血糖的發(fā)生率。由于聯(lián)合應用時二甲雙胍和吡格列酮的用量較單獨使用時明顯減少，因此，在發(fā)揮兩藥的協(xié)同作用的同時，還降低了毒副作用。
為了發(fā)揮兩藥協(xié)同治療的特點，通過制劑技術延緩二甲雙胍在體內釋放，制成的復方二甲雙胍吡格列酮緩釋制劑，使二甲雙胍吡格列酮同步服藥，方便患者服用。
經文獻檢索將鹽酸二甲雙胍與吡格列酮聯(lián)合應用制成緩釋微丸或制成緩釋微小片的技術尚未見任何文獻報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療糖尿病更為安全有效的復方二甲雙胍吡格列酮緩釋膠囊。該制劑具有較高的生物利用度，并且與胃腸道的持續(xù)吸收性能相結合，從而達到每日服用一次后，在人體內達到連續(xù)釋放，使血糖水平得以平穩(wěn)控制的效果。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種復方二甲雙胍吡格列酮緩釋膠囊的制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術方案予以實現(xiàn)的本發(fā)明所述的二甲雙胍為鹽酸二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽如鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽等，然而，優(yōu)選使用二甲雙胍本身或其鹽酸鹽。
本發(fā)明所述的吡格列酮為鹽酸吡格列酮或其藥學上可接受的鹽如包括鹽酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽等，然而，優(yōu)選使用吡格列酮本身或其鹽酸鹽。
復方二甲雙胍吡格列酮緩釋膠囊，由內層含二甲雙胍的緩釋微丸或緩釋小片以及外層含速釋吡格列酮薄膜衣層組成，或二甲雙胍緩釋微丸和吡格列酮速釋微丸組成，其中含有5～60mg吡格列酮和不超過3000mg的二甲雙胍。
本發(fā)明所述的含速釋吡格列酮薄膜衣組成為①50～99％吡格列酮②0～40％歐巴代③0～40％粘合劑。
其中，所述的含二甲雙胍緩釋微丸或小片的組成為①含藥丸芯或片芯50～98％二甲雙胍，0～50％高分子聚合物，0～50％有機酸或醇，0.1～40％粘合劑，0～5％潤滑劑；②含藥丸芯或片芯外包緩釋薄膜衣層50～99％高分子聚合物，0～25％增塑劑，0～25％致孔劑，0～10％抗粘劑。
其中，含藥丸芯或片芯中的高分子聚合物為水溶性高聚物(如海藻酸鈉、黃原膠、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、殼多糖、聚乙烯醇)或非水溶性高分子聚合物(如乙基纖維素、丙烯酸樹脂)或有機醇、脂肪酸及其酯(如硬脂酸、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、十八醇)；含藥丸芯或片芯外層緩釋薄膜衣層中的高聚物為聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、乙基纖維素。
二甲雙胍緩釋微丸由含藥丸芯和包衣層組成。含藥丸芯可由空白丸芯加載藥物制成，或將二甲雙胍和高聚物混合制成載藥丸芯，后者具有更好的緩釋效果。包衣層由緩釋成膜材料、致孔劑、增塑劑組成?？瞻淄栊究蛇x用微晶纖維素丸芯、蔗糖丸芯或它們的混合物。由主藥和高聚物混合制成的載藥丸芯中高聚物可為水溶性高聚物或非水溶性高聚物或脂肪酸及其酯。優(yōu)選使用脂肪酸及其酯。包衣層中的緩釋材料可為乙基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂。增塑劑可為丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；蹤此崛阴?、乙?；蹤此崛□?、苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯。致孔劑可為聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素。
速釋吡格列酮包衣層可將吡格列酮均勻分散于含粘合劑的溶液中，在二甲雙胍緩釋微丸外層包衣上藥即可。
吡格列酮速釋微丸可由空白丸芯加載藥物制成或主藥與稀釋劑混合制成載藥微丸。
二甲雙胍緩釋小片由含藥片芯和包衣層制成，二甲雙胍含藥片芯可由主藥加藥用輔料制粒、壓制成2mm~5mm的小片；包衣層由緩釋成膜材料、致孔劑、增塑劑組成。小片中的藥用輔料由稀釋劑(如微晶纖維素、淀粉、蔗糖等)、阻滯劑(如水溶性高聚物海藻酸鈉、黃原膠、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、殼多糖、聚乙烯醇，或非水溶性高聚物如乙基纖維素、丙烯酸樹脂，或脂肪酸及其酯如硬脂酸、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、十八醇)、粘合劑(如聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉、蔗糖)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉)組成。包衣層處方組成可參照二甲雙胍緩釋微丸。
速釋吡格列酮包衣層可將吡格列酮分散于歐巴代包衣液中，在二甲雙胍緩釋小片外層包衣上藥即可。
緩釋微丸的優(yōu)點由內外層緩釋微丸制成的緩釋膠囊，其特點是微丸載藥量大，可使用較小囊殼，依從性好。由緩釋微丸和速釋微丸混合制成的緩釋膠囊，其特點是制備過程方便易控，兩藥配比可按需要調控。
緩釋小片的優(yōu)點包衣個體在大小、形狀和包衣厚度上整齊一致、質量均勻、釋藥恒定，生產工藝較控釋微丸簡便，質量上易于控制，不易產生突釋，臨床上可以分成小劑量服用，不影響緩釋效果，方便臨床上劑量調整。
本發(fā)明的緩釋微丸和緩釋小片技術不僅可有效控制延緩藥物釋放，而且與緩釋片相比，不易產生突釋，還可在必要時分成小于規(guī)格計量服用，不影響藥物緩釋特征，同時可以在較短的時間達到所需有效血藥濃度，并可在較長的時間內保持所需血藥濃度，生物利用度高，提高了藥物的療效，減少了每日的服用劑量和次數(shù)，特別是在單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，服用復方二甲雙胍吡格列酮緩釋膠囊，可提供特別有益的血糖控制作用而沒有觀察到副作用，觀察到的協(xié)同作用在于低血糖的顯著改善以及抗糖尿病效果的顯著增強，降低胰島素抵抗和改善血脂代謝異常。
當進行體外測試時，本發(fā)明中二甲雙胍的釋放特征為1～3小時釋放0～60％，2～8小時釋放30～80％，大于6小時釋放70％以上。吡格列酮體外釋放特征為5～15分鐘釋放15～80％，10～30分鐘釋放30～100％，大于45分鐘釋放85％以上。
具體實施技術(a)緩釋小丸技術制備復方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋膠囊實施例1含鹽酸二甲雙胍250mg鹽酸吡格列酮7.5mg的復方緩釋膠囊(1)鹽酸二甲雙胍含藥丸芯的制備取單硬脂酸甘油酯150g分散在熱蒸餾水中，加熱至約80℃，在恒定的攪拌速度下，加入250g鹽酸二甲雙胍，直到形成漿料。將熱漿料在行星式混合器內與100g微晶纖維素混合10分鐘，然后將粉料用柱塞擠壓機以30.0cm/min的速率擠壓成直徑1mm、長4mm的擠出物，以1000r/min轉速在滾圓機內滾動10分鐘即得圓形小丸，濕丸置流化床內于40℃干燥30分鐘，最后過篩，取直徑為1.18～1.70mm者，即得。
(2)鹽酸二甲雙胍包緩釋衣層上述丸芯置流化床中，按以下處方制備聚合物溶液噴霧包衣。包衣增重約10％。于40℃干燥1小時。
Eudragit RS 100 5gEudragit S 100 0.2g
檸檬酸三乙酯 0.25g乙醇 100ml(3)鹽酸吡格列酮包衣上藥取鹽酸吡格列酮細粉，邊攪拌邊加入5％PVP的50％乙醇溶液中，繼續(xù)攪拌使成均勻混懸溶液，含鹽酸吡格列酮約為10％，將上述鹽酸二甲雙胍緩釋微丸置流化床中，包衣增重至含吡格列酮至標示含量即可。40℃干燥1小時。
裝入0號膠囊。
實施例2含鹽酸二甲雙胍425mg鹽酸吡格列酮7.5mg的復方緩釋膠囊(1)鹽酸二甲雙胍含藥丸芯的制備取鹽酸二甲雙胍425g與微晶纖維素40g在行星式混合器內混合5分鐘，加入5％PVP適量，混合5分鐘，按實施例1操作，用柱塞擠壓機制備含藥丸芯。
(2)鹽酸二甲雙胍含藥丸芯包緩釋衣層上述丸芯置流化床中，按以下處方制備聚合物溶液噴霧包衣。包衣增重約10％。于40℃干燥1小時。
醋酸纖維素5gEudragit S 1000.1g氯化鈉0.2g檸檬酸三乙酯 0.25g乙醇 100ml(3)鹽酸吡格列酮包衣上藥按實施例1操作，包衣增重至含吡格列酮至標示含量即可。于40℃干燥1小時。
裝入0號膠囊。
(b)緩釋小片技術制備復方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋膠囊實施例3
含鹽酸二甲雙胍250mg鹽酸吡格列酮7.5mg的復方緩釋膠囊(1)鹽酸二甲雙胍緩釋小片的制備取鹽酸二甲雙胍250g、羥丙基甲基纖維素(美多秀K100MCR)100g、羧甲基纖維素鈉25g、微晶纖維素20g，混合均勻，加入5％PVP乙醇溶液制成顆粒，干燥后加0.5％硬脂酸鎂，壓制成3mm小片，每片含鹽酸二甲雙胍12.5mg，片重為20mg。將上述小片置流化床中，用以下包衣液包衣，包衣增重至約7～8％。
Eudragit RS 1005gEudragit S 100 0.1g檸檬酸三乙酯 0.25g乙醇 100ml(2)鹽酸吡格列酮包衣上藥取鹽酸吡格列酮細粉，邊攪拌邊加入胃溶型歐巴代包衣液中，繼續(xù)攪拌使成均勻混懸溶液，含鹽酸吡格列酮約為10％，將上述鹽酸二甲雙胍緩釋小片置流化床中，包衣增重至含鹽酸吡格列酮至標示含量即可。
實施例4含鹽酸二甲雙胍425mg鹽酸吡格列酮7.5mg的復方緩釋膠囊(1)鹽酸二甲雙胍緩釋小片的制備取鹽酸二甲雙胍425g與微晶纖維素40g混合均勻，加入5％PVP乙醇溶液制成顆粒，干燥后加0.5％硬脂酸鎂，壓制成5mm小片，每片含鹽酸二甲雙胍85mg，片重為95mg。將上述小片置流化床中，用以下包衣液包衣，包衣增重至約8～9％。
醋酸纖維素5gEudragit S 1000.1g氯化鈉0.1g檸檬酸三乙酯 0.25g乙醇 100ml
(3)鹽酸吡格列酮包衣上藥按實施例3操作，包衣增重至含吡格列酮至標示含量即可。
權利要求
1.一種復方二甲雙胍吡格列酮緩釋膠囊，其特征在于，由內層含二甲雙胍的緩釋微丸或緩釋小片以及外層含速釋吡格列酮薄膜衣層組成，其中含有5～60mg吡格列酮和不超過3000mg的二甲雙胍。
2.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其中，所述的含速釋吡格列酮薄膜衣組成為50～99％吡格列酮；0～40％歐巴代；0～40％粘合劑。
3.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其中，所述的含二甲雙胍緩釋微丸或小片的組成為①含藥丸芯或片芯50～98％二甲雙胍，0～50％高分子聚合物，0～50％有機酸或醇，0.1～40％粘合劑，0～5％潤滑劑；②含藥丸芯或片芯外包緩釋薄膜衣層50～99％高分子聚合物，0～25％增塑劑，0～25％致孔劑，0～10％抗粘劑。
4.如權利要求3所述的緩釋膠囊，其中，①中的高分子聚合物為水溶性或非水溶性高分子聚合物或有機醇、脂肪酸及其酯；②中的高分子聚合物為聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、乙基纖維素。
5.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其中，二甲雙胍為鹽酸二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其中，吡格列酮為鹽酸吡格列酮或其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其中，二甲雙胍體外釋放特征為1～3小時釋放0～60％，2～8小時釋放30～80％，大于6小時釋放70％以上。
8.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其中，吡格列酮體外釋放特征為5～15分鐘釋放15～80％，10～30分鐘釋放30～100％，大于45分鐘釋放85％以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方二甲雙胍吡格列酮緩釋膠囊及其制備方法。由內層含二甲雙胍的緩釋微丸或緩釋小片以及外層含速釋吡格列酮薄膜衣層組成，其中含有5～60mg吡格列酮和不超過3000mg的二甲雙胍。本發(fā)明的緩釋微丸和緩釋小片技術不僅可有效控制延緩藥物釋放，而且與緩釋片相比，不易產生突釋，還可在必要時分成小于規(guī)格計量服用，不影響藥物緩釋特征，每天只需服用一次，服用方便、安全。更有效控制血糖、降低毒副作用，可用于II型糖尿病的治療。
文檔編號A61K9/52GK1726912SQ20051001459
公開日2006年2月1日 申請日期2005年7月25日 優(yōu)先權日2005年7月25日
發(fā)明者王杏林, 張俊偉, 陳志華, 楊志強 申請人:天津藥物研究院