專利名稱：一種復(fù)方吡格列酮二甲雙胍緩釋片制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方吡格列酮二甲雙胍緩釋片制備工藝，屬于藥物緩控釋制劑的制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
本品由日本武田制藥北美公司研制開發(fā)，于2009年獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名 Actoplus Met。糖尿病是人體營(yíng)養(yǎng)代謝障礙導(dǎo)致的內(nèi)分泌疾病，以持續(xù)高血糖為其基本生化特征，因胰島素在靶細(xì)胞不能發(fā)揮正常生理作用，以及胰島素供給不足，使蛋白質(zhì)、脂肪和單糖轉(zhuǎn)化失調(diào)，導(dǎo)致患者的水、電解質(zhì)代謝紊亂及全身性疾病。該病按照病理學(xué)特點(diǎn)分為兩大類胰島素依賴型(IDDM，I型)和非胰島素依賴型(NIDDM，II型)糖尿病。高血糖癥患者中 90%以上屬于II型糖尿病人，II型糖尿病是由遺傳基因、環(huán)境因素引起的異源性疾病，在胰島素分泌不足、胰島素抵抗和細(xì)胞間動(dòng)力學(xué)作用影響下，致使體內(nèi)血糖恒定標(biāo)量失衡。由于該類疾病來(lái)勢(shì)兇猛，對(duì)人類健康造成了極大的危害，已引起世界衛(wèi)生組織的高度重視。復(fù)方制劑使藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，減少不良反應(yīng)、用藥制劑的數(shù)量和改善患者的順應(yīng)性，日益受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。本品適用于輔助飲食和鍛煉來(lái)改善2型糖尿病患者的血糖控制，這些患者已接受吡格列酮和二甲雙胍的聯(lián)合治療或單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍不能充分控制糖尿病，或這些患者最初對(duì)單獨(dú)應(yīng)用吡格列酮應(yīng)答但需要額外的血糖控制。與鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合用藥比較，本品減少原一日服用的藥物制劑數(shù)量及次數(shù)，方便了患者用藥，提高了患者的依從性。對(duì)已采用吡格列酮或二甲雙胍單藥治療沒有獲得滿意療效的糖尿病病人，可采用復(fù)方吡格列酮/二甲雙胍治療。研究證明， 復(fù)方吡格列酮/二甲雙胍與同時(shí)用吡格列酮和二甲雙胍是生物等效的；同時(shí)用二者治療2 型糖尿病是安全有效的。中國(guó)發(fā)明專利(CN 200510014596. 1)中公開了有關(guān)復(fù)方吡格列酮二甲雙胍緩釋微丸膠囊的制備工藝工藝，維持8-12小時(shí)釋放。經(jīng)文獻(xiàn)檢索未復(fù)方吡格列酮二甲雙胍制成 24小時(shí)緩釋片技術(shù)尚未文獻(xiàn)報(bào)道.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方吡格列酮二甲雙胍緩釋片制備工藝，解決了吡格列酮迅速釋放控制血糖水平，二甲雙胍緩釋持續(xù)控制血糖水平M小時(shí)給藥方案問題，減少糖尿病人服藥次數(shù)，保持血糖穩(wěn)定，使其更有效的發(fā)揮治療作用。本發(fā)明中采用如下技術(shù)方案
1.以二甲雙胍作為主藥，以共聚維酮，羥丙甲基纖維素K100MDC，乙基纖維素，硬脂酸鎂為輔料，干法制粒工藝制備緩釋片芯。2.以乙基纖維素或者醋酸纖維素，鄰苯二甲酸二乙酯，PEG6000，滑石粉為輔料，乙醇為介質(zhì)，微孔膜包衣，制備緩釋片。3.以吡格列酮為主藥，以胃溶型包衣粉為輔料，水為介質(zhì)，薄膜包衣實(shí)現(xiàn)速釋本發(fā)明中羥丙甲基纖維素K100MDC，乙基纖維素，微孔膜能有效減慢二甲雙胍釋放速度。上述二甲雙胍緩釋片，二甲雙胍其含量為緩釋片重量的71. 3-76. 92%。上述輔料中
1.共聚維酮含量為緩釋片重量的7. 69-11. 07%，羥丙甲基纖維素K100MD C含量為緩釋片重量的9. 23-10. 00%%。乙基纖維素IOOcp含量為緩釋片重量的5. 77-6. 79%，硬脂酸鎂 0. 39-0. 71%。2.乙基纖維素或者醋酸纖維素含量為微孔膜重量的74. 5-75%，鄰苯二甲酸二乙酯含量為微孔膜重量的0. 5-2%，PEG6000含量為微孔膜重量的3-596，滑石粉為微孔膜重量的 20%ο3.胃溶型包衣粉用量為緩釋片膜重量的2%，鹽酸吡格列酮為15mg或者30mg，胃溶型包衣與鹽酸吡格列酮混合物水混懸液濃度為10%
上述固體制劑包括片劑等。本發(fā)明提供一種復(fù)方吡格列酮二甲雙胍緩釋片的制備方法，該方法通過干法制粒、薄膜包衣制備。上述方法為
1)將二甲雙胍粉碎過100目篩，將聚維酮、羥丙甲基纖維素K100MDC、乙基纖維素過60 目篩，加入三維混合機(jī)中混合15分鐘，干法制粒機(jī)中干法制粒，顆粒過20目篩。2)將操作1)的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻后經(jīng)適宜方法制成緩釋片。3)將微孔膜材料溶解以50-70%乙醇或異丙醇為介質(zhì)制成10%混懸液包衣。4)將吡格列酮過100目篩和胃溶型包衣粉混合，水為介質(zhì)配制成10%包衣液包衣。


圖1為本發(fā)明的工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1.
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方吡格列酮二甲雙胍緩釋片，其特征是內(nèi)層含二甲雙胍緩釋片，中層含醋酸纖維素或乙基纖維素、聚乙二醇6000，滑石粉的微孔膜，外層含吡格列酮速釋薄膜衣組成。
2.其中含二甲雙胍500-1000mg，含吡格列酮15_30mg。
3.如權(quán)利要求1所述緩釋片，所含二甲雙胍緩釋片組成為二甲雙胍71.3-76. 92%， 共聚維酮7. 69-11. 07%,羥丙甲基纖維素K100MDC9. 23-10. 00%,乙基纖維素 100cp5. 77-6. 79%,硬脂酸鎂 0. 39-0. 71%。
4.如權(quán)利要求1所述緩釋片，其中網(wǎng)狀控釋膜組成為乙基纖維素或者醋酸纖維素 74. 5-75%，鄰苯二甲酸二乙酯 0. 5-2%, PEG6000 3_5%，滑石粉 20%。
5.如權(quán)利要求1所述緩釋片，其中外層含吡格列酮速釋薄膜衣組成胃溶型包衣粉用量為緩釋片重量的296，鹽酸吡格列酮為15mg或者30mg，胃溶型包衣與鹽酸吡格列酮混合物水混懸液濃度為10%如權(quán)利要求1所述緩釋片，500mg，850mg，IOOOmg劑量規(guī)格二甲雙胍緩釋片芯為同一配方按照比例片重壓片。
6.如權(quán)利要求1所述緩釋片，15mg,30mg劑量規(guī)格吡格列酮速釋包衣與二甲雙胍緩釋片芯不同劑量規(guī)格分別組合。
7.如權(quán)利要求1所述緩釋片，吡格列酮體外釋放特征為5-10分鐘50-7096，10-30分鐘 60-100%, 30-45 分鐘 80-100%。
8.如權(quán)利要求1所述緩釋片，二甲雙胍體外釋放特征為1-3小時(shí)0-3096，2-8小時(shí) 30-60%, 8-12 小時(shí) 60-80%, 12-20 小時(shí) 80-100%如權(quán)利要求1或2、3、4所述緩釋片的制備工藝，其特征是1)將二甲雙胍粉碎過100目篩，將共聚維酮、羥丙甲基纖維素K100MDC、乙基纖維素過 60目篩，加入三維混合機(jī)中混合15分鐘，干法制粒機(jī)中干法制粒，顆粒過20目篩；2)將操作1)的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻后壓片制成緩釋片；3)將微孔膜材料溶解在50-70%乙醇或異丙醇中制成10%混懸液包衣；4)將吡格列酮過100目篩和胃溶型包衣粉混合，水為介質(zhì)配制成10%包衣液包衣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方吡格列酮二甲雙胍緩釋片制備工藝，屬于藥物緩控釋制劑的制備技術(shù)領(lǐng)域。該工藝采用二甲雙胍緩釋骨架片輔以微孔膜包衣,外包含吡格列酮速釋薄膜包衣工藝制備,速釋薄膜包衣迅速釋放吡格列酮,緩釋骨架片輔以微孔膜包衣雙重阻滯控制二甲雙胍緩慢釋放達(dá)24小時(shí)。本發(fā)明吡格列酮體外釋放特征為:5-10分鐘50-70%,10-30分鐘60-100%,30-45分鐘80-100%。二甲雙胍體外釋放特征為:1-3小時(shí)0-30%,2-8小時(shí)30-60%,8-12小時(shí)60-80%，12-20小時(shí)80-100%。該工藝過程簡(jiǎn)單、安全、質(zhì)量可控、成本低、生產(chǎn)周期短，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/155GK102247343SQ201110128240
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月18日
發(fā)明者劉海峰, 姚晨, 孫朝國(guó), 賈桂瓊, 趙虎 申請(qǐng)人:四川暉瑞醫(yī)藥科技有限公司