專利名稱：福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品領(lǐng)域，尤其涉及一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
化療藥物如鉬類、阿霉素等多種抗腫瘤藥物在使用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的惡心和嘔吐反應(yīng)(CINV)，這是腫瘤患者在化療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，約有80%左右的化療患者出現(xiàn)CINV，這也是很多腫瘤病人恐懼化療導(dǎo)致依從性差的重要原因之一。急性劇烈的惡心、嘔吐可能導(dǎo)致患者脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)重者可能因消化道粘膜損傷而出血、感染甚至死亡，從而使患者對(duì)化療心存恐懼，依從性明顯降低，結(jié)果導(dǎo)致化療減量或中止治療，嚴(yán)重影響治療 效果，因而止吐藥物是抗腫瘤治療重要的輔助治療藥物，特別是中、重度嘔吐的治療藥物使用也主要集中在腫瘤的輔助治療領(lǐng)域。同時(shí)，止吐藥物也被用于術(shù)后嘔吐的預(yù)防和治療?；熕幬镎T發(fā)的惡心嘔吐的機(jī)制非常復(fù)雜，到目前為止還不完全清楚，主要認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在嘔吐的產(chǎn)生中有重要作用。導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)主要有多巴胺、組胺、乙酰膽堿、阿片制劑，近年發(fā)現(xiàn)還包括5-HT和P物質(zhì)。5-HT通過(guò)結(jié)合5-HT3受體致吐，而P物質(zhì)通過(guò)結(jié)合NK1受體致吐。目前在化療止吐藥物中，5-HT受體拮抗劑是應(yīng)用最廣泛一大類藥物。在體內(nèi)約90%的5-HT受體存在于整個(gè)胃腸的嗜鉻細(xì)胞中，而5-HT3受體在外周神經(jīng)系統(tǒng)分布于交感和副交感節(jié)后的神經(jīng)兀和纖維中、腸神經(jīng)系統(tǒng)的感覺(jué)神經(jīng)兀中；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中聞度集中于最后區(qū)和孤束核的迷走神經(jīng)傳入纖維末梢。5-HT通過(guò)5-HT3受體介導(dǎo)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)化療嘔吐反射。5-HT與5-HT3受體結(jié)合刺激傳入神經(jīng)，產(chǎn)生信號(hào)到嘔吐中樞、CTZ或兩者兼有，導(dǎo)致嘔吐產(chǎn)生。5-HT3受體拮抗劑對(duì)急性CINV療效甚佳，但對(duì)遲發(fā)性嘔吐作用輕微。多數(shù)急性嘔吐是胃腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT所致，這類嘔吐對(duì)5-HT3受體拮抗劑敏感。目前臨床上應(yīng)用的5_HT3受體阻滯劑有昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托匹司瓊(reopisetron)、阿扎司瓊(azasetron)、多拉司瓊(dolasetron)等，這類藥物對(duì)急性CINV效效果、耐受性好，但是由于遲發(fā)性嘔吐可能并不是由于嗜鉻細(xì)胞釋放的5-HT傳遞導(dǎo)致，可能存在其它的作用機(jī)制，因此對(duì)其療效輕微，如大劑量鉬類化療70% 80%的病人出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐。目前臨床上使用的主要化療止吐藥物為5-HT拮抗劑，代表藥物為昂丹司瓊、格拉司瓊等，它主要作用于5-HT3受體，通過(guò)5-HT3受體介導(dǎo)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)化療嘔吐反射，這類藥物對(duì)急性CINV效效果、耐受性好，但是由于遲發(fā)性嘔吐可能并不是由于嗜鉻細(xì)胞釋放的5-HT傳遞導(dǎo)致，可能存在其它的作用機(jī)制，因此對(duì)其療效輕微。因其非特異性作用于5-HT3受體，其不良反應(yīng)較多，可有頭痛、腹部不適、便秘、口干、皮疹、偶見(jiàn)支氣管哮喘或過(guò)敏反應(yīng)、短暫性無(wú)癥狀氨基轉(zhuǎn)移酶加。在耐受性依從性方面，因其需每天用藥，病人依從性較差。而在化療嘔吐發(fā)生率方面，急發(fā)性嘔吐的發(fā)生率約占20%，遠(yuǎn)低于遲發(fā)型嘔吐的發(fā)生率(70-80%)，因此開(kāi)發(fā)針對(duì)遲發(fā)型嘔吐的新型化療止吐藥物具有極大的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。福沙吡坦是阿瑞吡坦(apr印itant) 口服制劑的前體藥物，注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成阿瑞吡坦，阿瑞吡坦在動(dòng)物模型上顯示通過(guò)中樞神經(jīng)作用抑制諸如順鉬等細(xì)胞毒化療藥物誘導(dǎo)的嘔吐。阿瑞吡坦以動(dòng)物和人正電子發(fā)射斷層照相術(shù)(PET)研究表明，藥物穿過(guò)血腦屏障并占據(jù)了腦NK-1受體。對(duì)動(dòng)物和人的研究顯示，阿瑞吡坦增大5-HT3受體阻斷劑昂丹司瓊和糖皮質(zhì)激素地塞米松的止吐作用，抑制順鉬誘導(dǎo)的急性期和遲后期嘔吐。阿瑞吡坦作為目前惟一用于臨床的NKl受體阻滯劑，使急性CINV控制率進(jìn)一步提高了 20%，遲發(fā)性CINV的控制率進(jìn)一步提高了 30%。美國(guó)FDA批準(zhǔn)默克公司上市的福沙卩比坦二甲葡胺注射劑(fosaprepitantdimeglumine, Emend)為NKl受體拮抗劑,通過(guò)與神經(jīng)激肽I (NK1受體)結(jié)合,從而阻斷大腦惡心和嘔吐信號(hào)發(fā)揮作用，與其它止吐藥聯(lián)用靜脈注射能防治中等催吐和大劑量催吐的藥化療(包括大劑量順鉬)初始和反復(fù)用藥引起的急性和遲后的惡心和嘔吐。福沙卩比坦具有良好的耐受性。在健康志愿者中進(jìn)彳丁 IOOmg和115mg的劑量研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)或耐受性降低。福沙吡坦單獨(dú)給藥劑量增加至200mg，健康志愿者身上仍表現(xiàn)出較好的耐受性。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛以及注射部位癥狀。對(duì)健康志愿者給予200mg劑量福沙吡坦后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)QTc間期具有臨床診斷意義的變化。在當(dāng)前臨床給藥劑量下福沙吡坦不會(huì)引起顯著的QTc間期延長(zhǎng)。福沙吡坦對(duì)接受化療的患者同樣具有較好的耐受性。所有接受福沙吡坦和對(duì)照劑的患者臨床上表現(xiàn)出的不良反應(yīng)都是相似的，主要包括頭痛、無(wú)力、便秘、腹瀉、腹痛、厭食、頭暈以及逆嘔。沒(méi)有與福沙吡坦用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。福沙吡坦每次化療前用藥一次，無(wú)需每天用藥，患者依從性較好。因此開(kāi)發(fā)針對(duì)遲發(fā)型嘔吐的新型化療止吐藥物具有極大的臨床價(jià)值和社會(huì)意義
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，其成本低。本發(fā)明還提供一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的制備方法，其工藝簡(jiǎn)便。本發(fā)明實(shí)施例提供一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，藥物有效成分包括 以下重量比例的組分:福沙吡坦二甲葡胺180-250份、依地酸二鈉12.(Γ20.0份、聚山
梨酯80 50.0-80.0份、乳糖250-400份以及注射用水2000-3000份。優(yōu)選地，所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，還包括以下組分:余量IM氫氧化鈉溶液，用于調(diào)節(jié)溶液PH值。優(yōu)選地，所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，藥物有效成分包括以下重量比例的組分:福沙吡坦二甲葡胺188份、依地酸二鈉14.4份、聚山梨酯57.5份、乳糖287.5份以及注射用水2500份。乳糖中的寡糖有抗感染作用，含有N-乙酰氨基葡萄糖的寡糖及糖果蛋白對(duì)腸道一些非病原菌有“生長(zhǎng)因子”的活性，促進(jìn)其在腸道內(nèi)繁殖并有效地抑制病原菌的生長(zhǎng)，對(duì)抗感染有益。本發(fā)明加入乳糖而制成的藥物服用后容易被人體吸收，從而極大的提高了藥用效果。當(dāng)凍干制品外型不飽滿或萎縮成團(tuán)粒時(shí)，加入乳糖，起固體支持作用，使干燥殘留物能基本保持原來(lái)的體積，并維持足夠的強(qiáng)度，避免貯存時(shí)破碎。聚山梨酯-80 (吐溫-80)在水中所形成的膠團(tuán)，通過(guò)溶質(zhì)分子膠團(tuán)之間的相互作用，使有效成分分散到膠團(tuán)中去，由不溶解的聚集狀態(tài)變成分散狀態(tài)而溶解，增大了有效成分的溶解度。本發(fā)明所述的福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物中的聚山梨酯-80作為增溶齊U，大大提高了藥物的溶解性。一種制作所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的方法，其包括以下步驟:
溶解:稱取注射用水總量的7(Γ85%，邊攪拌邊加入依地酸二鈉、聚山梨酯80和無(wú)水乳糖，溶解后用IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，攪拌溶解后用所述IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)，加入余量注射用水。吸附:加入針用活性炭吸附25 35min，過(guò)濾脫炭后再用微孔濾膜精濾，檢測(cè)濾液，合格后根據(jù)藥液含量分裝于瓶中并 半加塞，放入凍干機(jī)中冷凍干燥。預(yù)凍:預(yù)凍至_35°C以下后，保持溫度2小時(shí)以上，開(kāi)啟真空泵抽真空；
升華干燥:_5°C至冰線消失，然后升溫至25 35°C干燥7、小時(shí)；
壓塞:干燥結(jié)束后壓塞，得到成品。優(yōu)選地，所述壓塞步驟結(jié)束后還包括依次進(jìn)行的扎蓋、貼標(biāo)、包裝步驟。優(yōu)選地，所述吸附步驟中針用活性炭克數(shù)為待吸附溶液體積的0.1%。優(yōu)選地，所述升華干燥步驟為:在_5°C升華至凍干機(jī)顯示藥品的冰線消失，保持溫度I小時(shí)，然后升溫至30°C干燥8小時(shí)。本發(fā)明實(shí)施例所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，有益效果是:
利用自主研發(fā)的配方，選用低成本的輔料，制備成為藥效與現(xiàn)有美國(guó)所售的福沙吡坦藥物相同的注射劑，藥物成本低、基本無(wú)副作用；
選用乳糖作為賦形劑，其可有效地抑制病原菌的生長(zhǎng)，抗感染、易吸收，從而藥用效果好，還可避免藥物儲(chǔ)存時(shí)破碎。選用聚山梨酯-80作為增溶劑，藥物溶解性好，提高了制粒效率。
具體實(shí)施例方式為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)描述。實(shí)施例1:
本實(shí)施例提供一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，藥物有效成分包括以下組分:福沙吡坦二甲葡胺188g (相當(dāng)于福沙吡坦115g)、依地酸二鈉14.4g、聚山梨酯57.5g、乳糖287.5g、注射用水2500g。上述份量的組分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射劑。制備上述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的方法為:
溶解:在配液間內(nèi)稱取注射用水總量的80%加入配液罐內(nèi)，邊攪拌邊加入依地酸二鈉、聚山梨酯80和無(wú)水乳糖，攪拌溶解后，用IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，攪拌溶解后用所述IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH，保證pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)，加入余量注射用水。吸附:加入質(zhì)量(g)為溶液體積量0.1%的針用活性炭，吸附溶液30min，然后過(guò)濾脫炭，再用0.22 μ m的微孔濾膜精濾，檢測(cè)濾液，合格后灌裝于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入凍干機(jī)中并按設(shè)計(jì)的凍干曲線進(jìn)行冷凍干燥。預(yù)凍:將制品預(yù)凍至_35°C以下，保持3小時(shí)；繼而開(kāi)啟真空泵開(kāi)始抽真空。升華:凍干機(jī)中的隔板溫度升至_5°C，制品升華至冰線消失，再保溫I小時(shí)。解析干燥:凍干機(jī)中的隔板溫度升至30°C至干燥結(jié)束，約8小時(shí)。壓塞:干燥結(jié)束后壓緊瓶塞，關(guān)閉凍干機(jī)和真空系統(tǒng)，取出樣品，無(wú)菌封蓋、貼標(biāo)、包裝后即得成品。實(shí)施例2:
本實(shí)施例提供一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，藥物有效成分包括以下組分:福沙吡坦二甲葡胺245.3g (相當(dāng)于福沙吡坦150g)、依地酸二鈉18.8g、聚山梨酯75g、乳糖375g、注射用水3000ml。上述份量的組分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射劑。制備上述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的方法為:
溶解:在配液間內(nèi)稱取 注射用水總量的80%加入配液罐內(nèi)，邊攪拌邊加入依地酸二鈉、聚山梨酯80和無(wú)水乳糖，攪拌溶解后，用IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，攪拌溶解后用所述IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH，保證pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)，加入余量注射用水。
吸附:加入質(zhì)量(g)為溶液體積量0.1%的針用活性炭，吸附溶液30min，然后過(guò)濾脫炭，再用0.22 μ m的微孔濾膜精濾，檢測(cè)濾液，合格后灌裝于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入凍干機(jī)中并按設(shè)計(jì)的凍干曲線進(jìn)行冷凍干燥。預(yù)凍:將制品預(yù)凍至_35°C以下，保持4小時(shí)；繼而開(kāi)啟真空泵開(kāi)始抽真空。升華:凍干機(jī)中的隔板溫度升至_5°C，制品升華至冰線消失，再保溫I小時(shí)。解析干燥:凍干機(jī)中的隔板溫度升至30°C至干燥結(jié)束，約8小時(shí)。壓塞:干燥結(jié)束后壓緊瓶塞，關(guān)閉凍干機(jī)和真空系統(tǒng)，取出樣品，無(wú)菌封蓋、貼標(biāo)、包裝后即得成品。實(shí)施例3:
本實(shí)施例提供一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，藥物有效成分包括以下組分:福沙吡坦二甲葡胺185g (相當(dāng)于福沙吡坦150g)、依地酸二鈉15g、聚山梨酯50g、乳糖250g、注射用水2500ml。上述份量的組分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射劑。制備上述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的方法為:
溶解:在配液間內(nèi)稱取注射用水總量的75%加入配液罐內(nèi)，邊攪拌邊加入依地酸二鈉、聚山梨酯80和無(wú)水乳糖，攪拌溶解后，用IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，攪拌溶解后用所述IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH，保證pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)，加入余量注射用水。
吸附:加入質(zhì)量(g)為溶液體積量0.1%的針用活性炭，吸附溶液30min，然后過(guò)濾脫炭，再用0.22 μ m的微孔濾膜精濾，檢測(cè)濾液，合格后灌裝于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入凍干機(jī)中并按設(shè)計(jì)的凍干曲線進(jìn)行冷凍干燥。
預(yù)凍:將制品預(yù)凍至_35°C以下，保持3小時(shí)；繼而開(kāi)啟真空泵開(kāi)始抽真空。升華:凍干機(jī)中的隔板溫度升至-10°C，制品升華至冰線消失，再保溫1小時(shí)。解析干燥:凍干機(jī)中的隔板溫度升至30°C至干燥結(jié)束，約7小時(shí)。壓塞:干燥結(jié)束后壓緊瓶塞，關(guān)閉凍干機(jī)和真空系統(tǒng)，取出樣品，無(wú)菌封蓋、貼標(biāo)、包裝后即得成品。實(shí)施例4:
本實(shí)施例提供一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，藥物有效成分包括以下組分:福沙吡坦二甲葡胺222g (相當(dāng)于福沙吡坦150g)、依地酸二鈉18g、聚山梨酯60g、乳糖300g、注射用水3000ml。上述份量的組分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射劑。制備上述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的方法為:
溶解:在配液間內(nèi)稱取注射用水總量的85%加入配液罐內(nèi)，邊攪拌邊加入依地酸二鈉、聚山梨酯80和無(wú)水乳糖，攪拌溶解后，用1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，攪拌溶解后用所述IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH，保證pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)，加入余量注射用水。
吸附:加入質(zhì)量(g)為溶液體積量0.1%的針用活性炭，吸附溶液35min，然后過(guò)濾脫炭，再用0.22 μ m的微孔濾膜精濾，檢測(cè)濾液，合格后灌裝于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入凍干機(jī)中并按設(shè)計(jì)的凍干曲線進(jìn)行冷凍干燥。預(yù)凍:將制品預(yù)凍至_35°C以下，保持3小時(shí)；繼而開(kāi)啟真空泵開(kāi)始抽真空。升華:導(dǎo)熱油溫度設(shè)定5°C，升華至冰線消失，再保溫1小時(shí)。解析干燥:凍干機(jī)中的隔板溫度升至30°C至干燥結(jié)束，約9小時(shí)。壓塞:干燥結(jié)束后壓緊瓶塞，關(guān)閉凍干機(jī)和真空系統(tǒng)，取出樣品，無(wú)菌封蓋、貼標(biāo)、包裝后即得成品。實(shí)施例5:
本實(shí)施例提供一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，藥物有效成分包括以下組分:福沙吡坦二甲葡胺228g (相當(dāng)于福沙吡坦150g)、依地酸二鈉15g、聚山梨酯81g、乳糖354.lg、注射用水 3000ml。上述份量的組分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射劑。制備上述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的方法為:
溶解:在配液間內(nèi)稱取總體積80%的注射用水加入配液罐內(nèi)，邊攪拌邊加入依地酸二鈉、聚山梨酯80和無(wú)水乳糖，攪拌溶解后，用IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，攪拌溶解后用所述IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH，保證pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)，加入余量注射用水。
吸附:加入質(zhì)量(g)為溶液體積量0.1%的針用活性炭，吸附溶液30min，然后過(guò)濾脫炭，再用0.22 μ m的微孔濾膜精濾，檢測(cè)濾液，合格后灌裝于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入凍干機(jī)中并按設(shè)計(jì)的凍干曲線進(jìn)行冷凍干燥。預(yù)凍:將制品預(yù)凍至_35°C以下，保持3小時(shí)；繼而開(kāi)啟真空泵開(kāi)始抽真空。升華:凍干機(jī)中的隔板溫度升至-4°C，制品升華至冰線消失，再保溫I小時(shí)。
解析干燥:凍干機(jī)中的隔板溫度升至30°C至干燥結(jié)束，約8小時(shí)。壓塞:干燥結(jié)束后壓緊瓶塞，關(guān)閉凍干機(jī)和真空系統(tǒng)，取出樣品，無(wú)菌封蓋、貼標(biāo)、包裝后即得成品。實(shí)施例6:
本實(shí)施例提供一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，藥物有效成分包括以下組分:福沙吡坦二甲葡胺192.5g (相當(dāng)于福沙吡坦150g)、依地酸二鈉12.5g、聚山梨酯67.5g、乳糖295g、注射用水2500ml。上述份量的組分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射劑。制備上述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的方法為:
溶解:在配液間內(nèi)稱取總體積80%的注射用水加入配液罐內(nèi)，邊攪拌邊加入依地酸二鈉、聚山梨酯80和無(wú)水乳糖，攪拌溶解后，用IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，攪拌溶解后用所述IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH，保證pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)，加入余量注射用水。
吸附:加入質(zhì)量(g)為溶液體積量0.1%的針用活性炭，吸附溶液30min，然后過(guò)濾脫炭，再用0.22 μ m的微孔濾膜精濾，檢測(cè)濾液，合格后灌裝于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入凍干機(jī)中并按設(shè)計(jì)的凍干曲線進(jìn)行冷凍干燥。預(yù)凍:將制品預(yù)凍至_35°C以下，`保持3小時(shí)；繼而開(kāi)啟真空泵開(kāi)始抽真空。升華:導(dǎo)熱油溫度設(shè)定0°C，升華至冰線消失，
解析干燥:凍干機(jī)中的隔板溫度升至30°C至干燥結(jié)束，約8小時(shí)。壓塞:干燥結(jié)束后壓緊瓶塞，關(guān)閉凍干機(jī)和真空系統(tǒng)，取出樣品，無(wú)菌封蓋、貼標(biāo)、包裝后即得成品。上述幾個(gè)實(shí)施例中，聚山梨酯-80 (吐溫-80)在水中所形成的膠團(tuán)，通過(guò)溶質(zhì)分子膠團(tuán)之間的相互作用，使有效成分分散到膠團(tuán)中去，由不溶解的聚集狀態(tài)變成分散狀態(tài)而溶解，增大了有效成分的溶解度。本發(fā)明所述的福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物中的聚山梨酯-80作為增溶劑，大大提高了藥物的溶解性。乳糖中的寡糖有抗感染作用，含有N-乙酰氨基葡萄糖的寡糖及糖果蛋白對(duì)腸道一些非病原菌有“生長(zhǎng)因子”的活性，促進(jìn)其在腸道內(nèi)繁殖并有效地抑制病原菌的生長(zhǎng)，對(duì)抗感染有益。本發(fā)明加入乳糖而制成的藥物服用后容易被人體吸收，從而極大的提高了藥用效果。當(dāng)凍干制品外型不飽滿或萎縮成團(tuán)粒時(shí)，加入乳糖，起固體支持作用，使干燥殘留物能基本保持原來(lái)的體積，并維持足夠的強(qiáng)度，避免貯存時(shí)破碎。利用以上實(shí)施例1飛所制得的福沙吡坦二甲葡胺注射劑，用量為:成人口服I次50mg(l片)，1日2次，或I次IOOmg (2片)，I日I次。對(duì)于效果不理想者，可以I次IOOmg(2 片)，1 H 2 次。以上是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，其特征在于，藥物有效成分包括 以下重量比例的組分: 福沙吡坦二甲葡胺180-250份、依地酸二鈉12.(Γ20.0份、聚山梨酯80 50.0-80.0份、乳糖250-400份以及注射用水2000-3000份。
2.如權(quán)利要求1所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，其特征在于，還包括以下組分: 余量IM氫氧化鈉溶液，用于調(diào)節(jié)溶液pH值。
3.如權(quán)利要求1所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，其特征在于，藥物有效成分包括以下重量比例的組分:福沙吡坦二甲葡胺188份、依地酸二鈉14.4份、聚山梨酯57.5份、乳糖287.5份以及注射用水2500份。
4.一種制作權(quán)利要求f 3任一項(xiàng)所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的方法，其特征在于，包括以下步驟: 溶解:稱取注射用水總量的7(Γ85%，邊攪拌邊加入依地酸二鈉、聚山梨酯80和無(wú)水乳糖，溶解后用IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)； 配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，攪拌溶解后用所述IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5 9.5范圍內(nèi)，加入余量注射用水； 吸附:加入針用活性炭吸附l(T20min，經(jīng)過(guò)鈦棒循環(huán)過(guò)濾脫炭后，再用0.2um微孔濾膜過(guò)濾除菌，檢測(cè)濾液，合格后根據(jù)藥液含量分裝于瓶中并半加塞，放入凍干機(jī)中冷凍干燥；預(yù)凍:預(yù)凍至_35°C以下后，保持溫度2小時(shí)以上，開(kāi)啟真空泵抽真空； 升華干燥:_5°C至冰線消失，然后升溫至25 35°C干燥7、小時(shí)； 壓塞:干燥結(jié)束后壓 塞，得到成品。
5.如權(quán)利要求4所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的制備方法，其特征在于: 所述壓塞步驟結(jié)束后還包括依次進(jìn)行的扎蓋、貼標(biāo)、包裝步驟。
6.如權(quán)利要求4所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的制備方法，其特征在于: 所述吸附步驟中針用活性炭克數(shù)為待吸附溶液體積的0.1%。
7.如權(quán)利要求4所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物的制備方法，其特征在于: 所述升華干燥步驟為:在_5°C升華至冰線消失，保持溫度I小時(shí)，然后升溫至30°C干燥8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物及其制備方法，所述福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，藥物有效成分包括以下重量比例的組分福沙吡坦二甲葡胺180-250份、依地酸二鈉12.0~20.0份、聚山梨酯-8050.0-80.0份、乳糖250-400份以及注射用水2000-3000份其制備方法包括溶解、配制、吸附、預(yù)凍、升華干燥及壓塞步驟。本發(fā)明福沙吡坦二甲葡胺注射劑組合物，利用自主研發(fā)的配方，選用低成本的輔料，制備成為藥效與現(xiàn)有美國(guó)所售的福沙吡坦藥物相同的注射劑，藥物成本低、基本無(wú)副作用；選用乳糖作為賦形劑，抗感染、易吸收，從而藥用效果好，還可避免藥物儲(chǔ)存時(shí)破碎。
文檔編號(hào)A61K31/675GK103156813SQ20131010538
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月29日
發(fā)明者曹傳, 郭磊, 徐志剛, 朱玉青 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司