專利名稱：新型脂溶性鉑(Ⅱ)抗腫瘤配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有脂溶性的新型鉑(II)抗腫瘤配合物，特別是涉及以3，5-二異丙基水楊酸根為解離基團(tuán)的脂溶性鉑(II)抗腫瘤配合物背景技術(shù)化學(xué)療法是目前人類對付癌癥的三大手段之一，在臨床上得到廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)在化學(xué)療法使用的主要藥物均屬細(xì)胞毒性化合物，對癌細(xì)胞缺乏選擇性和特異性，在殺死癌細(xì)胞的同時也極大傷害正常的組織細(xì)胞、導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用[韓銳主編.腫瘤化學(xué)預(yù)防及藥物治療.北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社.北京，1991年]。因此，降低化療藥物的毒副作用一直是癌癥治療的一個重大研究課題。靶向給藥被認(rèn)為是減藥物輕毒副作用，提高療效的最有效的方法。脂質(zhì)體是現(xiàn)今最成熟的靶向給藥體系，5-氟尿嘧啶、阿霉素等有機(jī)抗癌藥的脂質(zhì)體已研制成功，臨床療效顯著。鉑類抗癌藥是臨床治療多種癌癥如卵巢癌、肺癌、前列腺癌、睪丸腫瘤等的首選藥物[李以欣譯.癌癥化學(xué)治療的首選藥物.國外醫(yī)藥-合成藥生化藥制劑分冊，1998，19(2)89-101；Ernest Wong，Christen M G.Current Status of Platinum-based AntitumorDrugs.Chem.Rev.，1999，992451-2466]，它們的脂質(zhì)靶向給藥系統(tǒng)的研制已有20多年的歷史，但均未取得成功。究其原因我們認(rèn)為主要是鉑類抗癌藥如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑不象有機(jī)抗癌藥那樣具有良好的脂溶性，引起脂質(zhì)包封率低，達(dá)不到臨床應(yīng)用的意義[劉偉平，高文桂.治療癌癥的鉑類金屬配合物[J].藥學(xué)進(jìn)展，2001，25(1)27-31]。因此，設(shè)計和合成一種具有脂溶性的鉑類抗癌藥是解決鉑類抗癌藥脂質(zhì)靶向給藥的關(guān)鍵。同時，臨床使用鉑類抗癌藥常常出現(xiàn)耐藥性的問題，引起療效明顯降低。最近研究表明癌細(xì)胞對鉑類抗癌藥產(chǎn)生耐藥的主要因素之一是癌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變，使得藥物跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)困難，在癌細(xì)胞內(nèi)積累不到抑制DNA復(fù)制的有效濃度。增加鉑類抗癌藥的脂溶性可以提高藥物的通透性，是克服這一耐藥機(jī)制的有效辦法[劉偉平，張永俐，孫加林.鉑類抗癌藥物展望[J].貴金屬，2005，26(1)，45-51]。
現(xiàn)國外正在研究的脂溶性鉑(II)抗腫瘤配合物有順式-二(新葵酸根)·(1R，2R-環(huán)己二胺)合鉑(II)和順式-二(十四烷酸根)·(1R，2R-環(huán)己二胺)合鉑(II)[龍啟冬，茍少華.抗腫瘤鉑類配合物的研究進(jìn)展，藥物化學(xué)進(jìn)展.2003，2161-187]，但它們的分子體積龐大，跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)困難，抗癌活性不高；同時以單羧酸根為解離配體，配位能力弱，配合物穩(wěn)定性差，影響脂質(zhì)體的制備和儲存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供二種具有抗癌活性高、穩(wěn)定的脂溶性鉑(II)配合物。同時能夠解決分子體積龐大，跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)困難，抗癌活性不高；同時能夠解決以單羧酸根為解離配體，配位能力弱，配合物穩(wěn)定性差，影響脂質(zhì)體的制備和儲存的問題。
本發(fā)明的一種配合物的化學(xué)名為cis-[3，5-二異丙基水楊酸根·二氨合鉑(II)](簡稱LSPt-NH3)，其分子式C13H22N2O3Pt，其分子量FW＝449.41，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如

圖1所示。
圖1.C13H22N2O3Pt的結(jié)構(gòu)式本發(fā)明的另一種配合物的化學(xué)名為cis-[3，5-二異丙基水楊酸根·(1R，2R-環(huán)己二胺)合鉑(II)](簡稱LSPt-DACH)，其分子式C19H30N2O3Pt，其分子量FW＝529.54，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖2所示。
圖2.C19H30N2O3Pt的結(jié)構(gòu)式本發(fā)明二種化合物的均可采用鉑類抗癌配合物常規(guī)的制備方法制備。以cis-[Pt(NH3)2I2]或cis-[Pt(1R，2R-環(huán)己二胺)I2]為原料，在水中與硝酸銀定量反應(yīng)，反應(yīng)完全后過濾分離AgI，母液加入3，5-二異丙基水楊酸二鈉鹽，析出本發(fā)明的化合物的沉淀，經(jīng)化學(xué)反析法提純得到精品。
本發(fā)明配合物具有良好的脂溶性，溶于乙醇、乙醚、丙酮等有機(jī)溶劑中，還溶于花生油、山茶油、橄欖油等脂類化合物中，可以制備成靶向給藥的脂質(zhì)體。
本發(fā)明鉑配合物在體外具有強(qiáng)大的抗癌活性，對HT-29人結(jié)腸癌細(xì)胞株、3AO人卵巢癌細(xì)胞株、A549人肺癌細(xì)胞株的IC50均小于10g/ml，優(yōu)于目前臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥卡鉑(Carboplatin)。
對于該發(fā)明的化合物的抗癌活性，可以DMSO為溶媒，卡鉑為對照，采用SRB法測定所發(fā)明的化合物對HT-29人結(jié)腸癌細(xì)胞株、3AO人卵巢癌細(xì)胞株、A549人肺癌細(xì)胞株生長的抑制作用，計算IC50。所發(fā)明的二種化合物有很高的抗癌活性，IC50均比卡鉑小，優(yōu)于卡鉑。如表1、表2所示。對于該發(fā)明的化合物的脂溶性，如表3所示。
表1 化合物抑制癌細(xì)胞生長50％的濃度IC50(μg/ml)

表2化合物抑制癌細(xì)胞生長50％的濃度IC50(g/ml)

對于發(fā)明的化合物的脂溶性，按照中國藥典2005版二部附錄的溶解度測定方法，測定所發(fā)明的化合物25℃在有機(jī)溶劑和油脂類中的溶解度。結(jié)果表明所發(fā)明的二種化合物在有機(jī)溶劑和油脂類中的溶解度均高于10mg/ml，脂溶性好，可以制備成靶向給藥的脂質(zhì)體。
表3化合物的溶解度數(shù)據(jù)(25℃，mg/ml)

具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明第一種化合物的制備取10g的cis-[Pt(NH3)2I2]，懸浮200ml水中，加入等當(dāng)量的硝酸銀7.0g，在45℃下攪拌反應(yīng)5小時，檢查反應(yīng)完全后過濾除去AgI沉淀，母液加入3，5-二異丙基水楊酸二鈉鹽5.51g，析出白色沉淀，過濾收集，用水洗滌后在65℃下烘干，得3.9g的粗品，產(chǎn)率42％。粗品3.9g溶于30ml的乙醇中，過濾除去不溶渣，濾液加入PH＝10的水50ml反析，析出白色結(jié)晶，過濾收集，用水洗滌后在65℃下烘干得到精品2.53g，產(chǎn)率65％。特征結(jié)構(gòu)參數(shù)為<1>元素分析C 34.6％；N 6.1％；H 4.8％；Pt 43.2％，與理論值C 34.74％；N 6.23％；H 4.93％；Pt 43.4％一致。<2>FAB+-MS m/e＝450(M+)。<3>IR(cm-1，KBr壓片)3423-3298(s νNH3)，2953(w νCH2)，1642[vs νas(COO)]，1611(s νC＝C)，1461(s νC＝C)，1392[sνs(COO)]，1102(m，νC-OH)536(s νPt-N)。這些參數(shù)符合所發(fā)明的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例2 本發(fā)明第二種化合物的制備取10g的cis-[Pt(1R，2R-環(huán)己二胺)I2]，懸浮200ml水中，加入等當(dāng)量的硝酸銀6.0g，在45℃下攪拌反應(yīng)5小時，檢查反應(yīng)完全后過濾除去AgI沉淀，母液加入3，5-二異丙基水楊酸二鈉鹽4.73g，析出白色沉淀，過濾收集，用水洗滌后在65℃下烘干，得4.7g的粗品，產(chǎn)率50％。粗品4.7g溶于55ml的乙醇中，過濾除去不溶渣，濾液加入PH＝10的水70ml反析，析出白色結(jié)晶，過濾收集，用水洗滌后在65℃下烘干得到精品3.1g，產(chǎn)率65％。特征結(jié)構(gòu)參數(shù)為<1>元素分析C 43.1％；N 5.2％；H 5.6％；Pt 36.7％，與理論值C 43.09％；N5.29％；H 5.71％；Pt 36.8％一致。<2>FAB+-MS m/e＝530(M+)。<3>IR(cm-1，KBr壓片)3423-3298(s νNH3)2953(w νCH2)，1642[vs νas(COO)]，1611(s νC＝C)，1461(s νC＝C)，1392[s νs(COO)]，1102(m，ν C-OH)，514(s νPt-N)。這些參數(shù)符合所發(fā)明的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.一種脂溶性鉑(II)抗腫瘤配合物，其特征在于其分子式為C13H22N2O3Pt，其分子量FW＝449.41，其結(jié)構(gòu)式為
2.一種脂溶性鉑(II)抗腫瘤配合物，其特征在于其分子式為C19H30N2O3Pt，其分子量FW＝529.54，其結(jié)構(gòu)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的脂溶性鉑(II)抗腫瘤配合物可以制備成脂質(zhì)體，用于臨床靶向治療癌癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了兩種新型脂溶性鉑(II)抗腫瘤配合物，為cis－[3，5－二異丙基水楊酸根·二氨合鉑(II)和cis－[3，5－二異丙基水楊酸根·(1R，2R－環(huán)己二胺)合鉑(II)]。本發(fā)明二種化合物的均可采用鉑類抗癌配合物常規(guī)的制備方法制備。本發(fā)明化合物的抗癌活性高于卡鉑、有良好的脂溶性，可以制備成脂質(zhì)體，用于臨床靶向治療癌癥。其結(jié)構(gòu)式分別如圖。
文檔編號A61K31/28GK1683379SQ20051001066
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月22日
發(fā)明者劉偉平, 余堯, 高文桂, 諶喜珠, 劉洋 申請人:昆明貴金屬研究所