專利名稱：阿立哌唑晶形的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括阿立哌唑晶形及其制備方法。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是最常見(jiàn)的精神病類型，它由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)量神經(jīng)傳遞活性產(chǎn)生。已經(jīng)開(kāi)發(fā)阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多巴胺能受體的神經(jīng)傳遞的大量藥物，用于治療精神分裂癥。開(kāi)發(fā)出的藥物有，吩噻嗪型化合物例如氯丙嗪，丁酰苯型化合物例如氟哌啶醇和苯甲酰胺型化合物例如舒必利。這些藥物改善精神分裂癥急性期間的所謂陽(yáng)性癥狀，例如幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)和興奮。然而，許多治療精神分裂癥的藥物對(duì)改善精神分裂癥慢性期間觀察到的所謂的陰性癥狀例如情感淡漠、情緒消沉和思想遲鈍不起作用。通過(guò)阻斷紋狀體中的多巴胺能受體的神經(jīng)傳遞，目前所用的藥物產(chǎn)生令人不快的副作用，例如靜坐不能、張力障礙、帕金森氏綜合征運(yùn)動(dòng)障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。特別需要的是改善精神分裂癥的陰性和陽(yáng)性癥狀而減少精神分裂癥的令人不快的副作用的藥物。
阿立哌唑是治療精神病的藥物，它顯示出對(duì)多巴胺D2和D3、5-羥色胺5-HT1A和5-HT2A受體的高親合性；對(duì)多巴胺D4、5-羥色胺5-HT2C和5-HT7、α1-腎上腺素能的和組胺H1受體的適度親和性；和對(duì)5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的適度親和性。阿立哌唑?qū)δ憠A能毒蕈堿受體無(wú)可察覺(jué)的親合性。與對(duì)精神分裂癥有效的其它藥物一樣，阿立哌唑的作用機(jī)理是未知的。不過(guò)，已經(jīng)提出，通過(guò)對(duì)D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑活性和對(duì)5-HT2A受體的拮抗劑活性的結(jié)合，介導(dǎo)阿立哌唑的功效。
日本專利Kokai號(hào)02-191256公開(kāi)，通過(guò)阿立哌唑酐從乙醇中再結(jié)晶或通過(guò)于80℃的溫度加熱阿立哌唑水合物，典型地制備阿立哌唑酐晶體。根據(jù)WO 03/26659，用這些方法制備的阿立哌唑酐是極為吸濕的。
第四屆日-韓分離技術(shù)研討會(huì)(1996年10月6-8日)會(huì)議錄公開(kāi)，阿立哌唑酐晶體可作為I-型和II型晶體存在?？赏ㄟ^(guò)從乙醇溶液中再結(jié)晶阿立哌唑或于80℃加熱阿立哌唑水合物制備I-型阿立哌唑晶體。可于130℃-140℃下加熱I-型阿立哌唑晶體15小時(shí)制備II-型阿立哌唑晶體。該工藝難于應(yīng)用到阿立哌唑酐的工業(yè)規(guī)模制備。
PCT出版物WO 03/26659公開(kāi)I-型無(wú)水阿立哌唑和晶形A、B、C和D型的制備。典型地，所述晶形的制備方法包括加熱晶狀無(wú)水阿立哌唑。然而，該方法很麻煩，因?yàn)樗枰顭o(wú)水阿立哌唑作為原料。所述PCT出版物中的方法只能在制備、分離、提純阿立哌唑后實(shí)現(xiàn)。因此，只能在執(zhí)行額外步驟后，人們才能加熱晶狀無(wú)水阿立哌唑以得到所需要的阿立哌唑晶形。而且，如果干燥引起從一種晶形向另一種晶形的結(jié)晶轉(zhuǎn)變，干燥或加熱可能影響晶形和/或結(jié)晶純度的分布。
非常希望具有無(wú)水阿立哌唑的穩(wěn)定性和制備優(yōu)勢(shì)的替代晶狀結(jié)構(gòu)。同樣，也需要無(wú)額外步驟和成本的制備阿立哌唑的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明包括不吸濕的且在貯存期間保持化合物穩(wěn)定性的無(wú)水阿立哌唑晶形和制備不吸濕的阿立哌唑晶形的方法。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括I型無(wú)水阿立哌唑晶體，其特征在于，X射線粉末衍射峰在16.8、19.6、20.6、22.3和25.1度2θ，±0.2度2θ。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括II型阿立哌唑，其特征在于，X射線粉末衍射峰在16.5、18.7、21.9、22.4和23.5度2θ，±0.2度2θ。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括基本純的II型阿立哌唑晶體。例如，基本純的II型可包括具有少于40％重量的其它阿立哌唑晶形，優(yōu)選少于10％重量的其它阿立哌唑晶形的II型。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括具有不超過(guò)40％重量的晶狀化合物1、晶狀化合物2、C型或D型的II型。在另一實(shí)施方案中，II型具有不超過(guò)30％重量的晶狀化合物1、晶狀化合物2、C型或D型，優(yōu)選不超過(guò)20％，更優(yōu)選不超過(guò)10％，最優(yōu)選不超過(guò)5％重量。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括VI型阿立哌唑晶體，其特征在于，X射線粉末衍射峰在17.6、17.8、20.6和24.9度2θ，±0.2度2θ。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案包括VIII型阿立哌唑晶體，其特征在于，X射線粉末衍射峰在4.4、8.7、20.8、21.6和26.0度2θ，±0.2度2θ。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括X型阿立哌唑晶體，其特征在于，X射線粉末衍射峰在18.2、22.4、22.8和24.3度2θ，±0.2度2θ。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案包括XI型阿立哌唑晶體，其特征在于，X射線粉末衍射峰在5.9、18.0、20.5、24.5和25.1度2θ，±0.2度2θ。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括XIV型阿立哌唑晶體，其特征在于，X射線粉末衍射峰在11.0、23.6、24.7、25.2和29.0度2θ，±0.2度2θ。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括XIX型阿立哌唑晶體，其特征在于，X射線粉末衍射峰在17.4、18.7、20.0、23.3和24.5度2θ，±0.2度2θ。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括XX型阿立哌唑晶體，其特征在于，X射線粉末衍射峰在19.6、20.4、20.8、22.1和24.5度2θ，±0.2度2θ。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括制備II型的方法，它通過(guò)于室溫下，使阿立哌唑晶狀化合物2在丙酮中形成結(jié)晶漿料以形成II型，再收集所述II型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括制備晶狀阿立哌唑的方法，它包括使阿立哌唑溶解于溶劑中形成混合物，將所述混合物從約40℃加熱到約132℃，冷卻所述混合物，生成阿立哌唑沉淀，再收集所述沉淀。
制備晶狀阿立哌唑的第二種方法包括，使阿立哌唑溶解于溶劑中形成混合物，將所述混合物加熱至溶劑的沸點(diǎn)直至溶解，加入共溶劑以沉淀阿立哌唑，冷卻所述混合物到約室溫至約4℃，再收集所述沉淀。如果共溶劑沸點(diǎn)低于溶劑沸點(diǎn)，所述第二種方法還可包括在加入所述共溶劑之前冷卻阿立哌唑溶劑混合物至所述共溶劑的沸點(diǎn)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括制備I型的方法，它包括提供X型阿立哌唑晶體并干燥X型以得到I型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括制備II型晶體的方法，它包括提供阿立哌唑晶狀化合物1并干燥化合物1以得到II型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括制備晶狀化合物2的方法，它包括提供D型、X型、XI型、XII型或XIX型阿立哌唑中的至少一種，并加熱所述阿立哌唑以得到化合物2。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括制備晶狀化合物2的方法，它包括提供X型，并干燥所述阿立哌唑以得到化合物2。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括制備C型晶體的方法，它包括提供II型、晶狀化合物1或晶狀化合物2，再加熱阿立哌唑以得到C型。
又一實(shí)施方案包括制備D型的方法，它包括提供阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2或XIV型，并干燥所述阿立哌唑以得到D型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括晶狀化合物2和化合物1的混合物的制備方法，它包括提供XI型阿立哌唑，并干燥XI型以得到阿立哌唑晶狀化合物2和晶狀化合物1的混合物。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案包括D型、化合物1和晶狀化合物2的混合物的制備方法，它包括提供D型和化合物1的混合物，并干燥所述混合物以得到D型、化合物1和晶狀化合物2的混合物。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括含有本發(fā)明的阿立哌唑晶形的藥用組合物和用這些藥用組合物治療精神分裂癥的方法。
圖的簡(jiǎn)述

圖1說(shuō)明I型的粉末X射線衍射圖。
圖2說(shuō)明II型的粉末X射線衍射圖。
圖3說(shuō)明VI型的粉末X射線衍射圖。
圖4說(shuō)明VIII型的粉末X射線衍射圖。
圖5說(shuō)明X型的粉末X射線衍射圖。
圖6說(shuō)明XI型的粉末X射線衍射圖。
圖7說(shuō)明XII型的粉末X射線衍射圖。
圖8說(shuō)明XIV型的粉末X射線衍射圖。
圖9說(shuō)明XIX型的粉末X射線衍射圖。
圖10說(shuō)明XX型的粉末X射線衍射圖。
圖11說(shuō)明I型的差示掃描量熱法分析。
圖12說(shuō)明II型的差示掃描量熱法分析。
圖13說(shuō)明VI型的差示掃描量熱法分析。
圖14說(shuō)明VIII型的差示掃描量熱法分析。
圖15說(shuō)明X型的差示掃描量熱法分析。
圖16說(shuō)明XI型的差示掃描量熱法分析。
圖17說(shuō)明XIX型的差示掃描量熱法分析。
圖18說(shuō)明XX型的差示掃描量熱法分析。
圖19說(shuō)明通過(guò)用丙酮使阿立哌唑晶狀化合物2成結(jié)晶漿料所得到的II型的粉末X射線衍射圖。
圖20說(shuō)明具有10％C型的II型的粉末X射線衍射圖。
圖21說(shuō)明具有20％C型的II型的粉末X射線衍射圖。
圖22說(shuō)明具有30％C型的II型的粉末X射線衍射圖。
圖23說(shuō)明具有40％C型的II型的粉末X射線衍射圖。
圖24是說(shuō)明晶狀化合物1和晶狀化合物2的X射線衍射圖的錯(cuò)列圖(staggered figure)。
發(fā)明詳述通過(guò)采用本發(fā)明的無(wú)水阿立哌唑晶體減少工業(yè)規(guī)模制備阿立哌唑所需的時(shí)間和費(fèi)用。尤其在工業(yè)制備過(guò)程中，本發(fā)明的無(wú)水阿立哌唑形式減少阿立哌唑?qū)υO(shè)備的粘著，這依次減少對(duì)維護(hù)設(shè)備和無(wú)水阿立哌唑的專用操作技術(shù)的需要。本發(fā)明還包括可經(jīng)結(jié)晶漿化而不是經(jīng)加熱先前存在的水合物晶形直接制備的阿立哌唑晶形，從而除去制備過(guò)程中的不必要的工藝步驟。本發(fā)明也包括通過(guò)結(jié)晶和比WO 03/26659中所公開(kāi)的對(duì)阿立哌唑晶形的干燥步驟更短的干燥步驟制備晶狀化合物2的方法。
本發(fā)明所包括的阿立哌唑形式以Karl Fisher或TGA、X射線粉末衍射(XRD)或差示掃描量熱法(DSC)中的至少一種為特征。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“無(wú)水”指阿立哌唑晶形的水分少于約0.5％。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括無(wú)水阿立哌唑晶形，本文稱為I型，經(jīng)Karl Fisher或TGA測(cè)量，它含有約0.7％重量的水分。I型的特征可在于，X射線粉末衍射峰在16.8、19.6、20.6、22.3和25.1度2θ，±0.2度2θ處。I型的特征還可在于，其X射線粉末衍射峰在11.3、12.3、14.6、15.2、17.9、22.8和23.6度2θ，±0.2度2θ處。I型的特征還在于，經(jīng)差示掃描量熱法(DSC)測(cè)量的約139℃到約140℃的熔化吸熱峰(endotherm)(約90J/g熔融焓)?？山?jīng)圖1的XRD圖式或圖11的DSC基本鑒別I型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是本文稱為II型的阿立哌唑晶形，經(jīng)KarlFisher或TGA測(cè)量，它含有約0.3％重量的水分。II型的特征可以在于X射線粉末衍射峰在16.5、18.7、21.9、22.4和23.5度2θ，±0.2度2θ處。II型的特征還在于，X射線粉末衍射峰在10.2、11.8、20.0、20.7、26.2、27.3和29.0度2θ，±0.2度2θ處。II型的特征還在于，DSC顯示在約100℃至約130℃的范圍的寬而小的吸熱峰和約148℃至約150℃的熔化吸熱峰。后者表明向C型的轉(zhuǎn)化?？山?jīng)圖2的XRD圖式或圖12的DSC基本鑒別II型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括基本純的II型。用于本文的術(shù)語(yǔ)“基本純”指含有少于40％的其它阿立哌唑晶形，更優(yōu)選不超過(guò)10％重量的其它阿立哌唑晶形的II型。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括含有不超過(guò)40％重量的晶狀化合物1、晶狀化合物2、C型或D型的II型。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，II型具有不超過(guò)30％重量的晶狀化合物1、晶狀化合物2、C型或D型，優(yōu)選不超過(guò)20％，更優(yōu)選不超過(guò)10％，最優(yōu)選不超過(guò)5％重量。
用于本文的“晶狀化合物1”指阿立哌唑晶形，其特征在于，X射線粉末衍射峰在15.5、19.5、22.6、24.9和30.6度2θ，0.2度2θ處。用于本文的“晶狀化合物2”指阿立哌唑晶形，其特征在于，X射線粉末衍射峰在8.8、14.5、17.8、20.5和22.2度2θ，0.2度2θ處。
圖20表示含有10％重量C型的II型的X射線衍射圖。圖21表示含有20％重量C型的II型的X射線衍射圖。圖22表示含有30％重量C型的II型的X射線衍射圖。圖23表示含有40％重量C型的II型的X射線衍射圖。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括本文中稱著VI型的阿立哌唑晶形，經(jīng)TGA測(cè)量它含有約0.2％重量的水分。VI型的特征可在于，X射線粉末衍射峰在17.6、17.8、20.6和24.9度2θ，±0.2度2θ處。VI型的特征還在于，X射線粉末衍射峰在23.7、27.0和31.2度2θ，±0.2度2θ處。VI型的典型DSC顯示兩個(gè)吸熱峰，第一個(gè)峰在約105℃，第二個(gè)峰在約110℃。可經(jīng)圖3的XRD圖式或圖13的DSC圖基本鑒別VI型阿立哌唑。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案是本文中稱作VIII型的阿立哌唑晶形，經(jīng)TGA測(cè)量，它有約28％的重量損失和約0.5％的Karl Fisher分析。VIII型的特征可在于，X射線粉末衍射峰在4.4、8.7、20.8、21.6和26.0度2θ，±0.2度2θ處。VIII型的特征還在于X射線粉末衍射峰在13.0、17.3、19.3、24.5、27.4和29.2度2θ，±0.2度2θ處。VIII型的典型DSC表明在約87℃有一個(gè)吸熱峰，其后為寬的吸熱峰?？山?jīng)圖4的XRD圖式或圖14的DSC基本鑒定VIII型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是本文中稱作X型的阿立哌唑晶形，它含有約16％重量的水分。X型的特征可在于，X射線粉末衍射峰在18.2、22.4、22.8和24.3度2θ，±0.2度2θ處。X型的特征還在于，X射線粉末衍射峰在15.4、19.8、23.5和29.1度2θ，±0.2度2θ處。X型的典型的DSC在低于約100℃有吸熱峰。而且，在約136℃至約140℃和約147℃至149℃顯示出兩個(gè)吸熱峰。第一個(gè)吸熱峰表示向晶狀化合物2的轉(zhuǎn)化。第二個(gè)吸熱峰表示向C型的轉(zhuǎn)化。經(jīng)圖5的XRD圖式或圖15的DSC可基本鑒定X型。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案是本文中稱作XI型的阿立哌唑晶形，它含有約14％重量的水分。XI型的特征可在于，X射線粉末衍射峰在5.9、18.0、20.5、24.5和25.1度2θ，±0.2度2θ處。XI型的特征還在于，X射線粉末衍射峰在19.0、19.6、22.7、26.4和28.3度2θ，±0.2度2θ處。由于向晶狀化合物2的轉(zhuǎn)化，XI型的典型DSC顯示出低于約100℃的吸熱峰和在約140℃的熔化吸熱峰?？山?jīng)圖6的XRD圖式或圖16的DSC基本鑒定XI型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是本文中稱作XIV型的阿立哌唑晶形，經(jīng)TGA測(cè)量，它有約9％的重量損失，和經(jīng)Karl Fisher測(cè)量的約2％的含水量。XIV型的特征可在于，X射線粉末衍射峰在11.0、23.6、24.7、25.2和29.0度2θ，±0.2度2θ處。XIV型的特征還在于，X射線粉末衍射峰在12.9、16.5、18.8、22.2、26.3、27.3和28.5度2θ，±0.2度2θ處?？山?jīng)圖8的XRD圖式基本鑒定XIV型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是本文中稱作XIX型的阿立哌唑晶形，經(jīng)Karl Fischer測(cè)定，它含有約6％重量或更少的水分。XIX型的特征在于，X射線粉末衍射峰在17.4、18.7、20.0、23.3和24.5度2θ、±0.2度2θ。XIX型的特征還在于，X射線粉末衍射峰在10.8、11.6、27.1、27.7和28.3度2θ，±0.2度2θ。XIX型的典型DSC表示出兩個(gè)吸熱峰，一個(gè)在約115℃，一個(gè)在約140℃。可經(jīng)圖9的XRD圖式或圖17的DSC圖基本鑒定XIX型。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是本文中稱作XX型的阿立哌唑晶形，經(jīng)Karl Fischer測(cè)量，它含有約1.4％至約5％重量的水分。XX型的特征在于，X射線粉末衍射峰在19.6、20.4、20.8、22.1和24.5度2θ，±0.2度2θ處。XX型的特征還在于，X射線粉末衍射峰在10.2、11.0、15.6、17.4、18.2、25.8、26.6和28.5度2θ，±0.2度2θ處。XX型的典型DSC顯示出在約100℃的吸熱峰、在約120℃的吸熱峰和在140℃至150℃之間的多次轉(zhuǎn)變?？山?jīng)圖10的XRD圖式或圖18的DSC基本鑒定XX型。
本發(fā)明還包括I型的制備方法，它包括提供X型和干燥X型以得到I型。
本發(fā)明還包括II型的制備方法，它包括提供晶狀化合物1和干燥晶狀化合物1，以得到II型。
本發(fā)明還包括II型的制備方法，它通過(guò)使晶狀化合物2在足量的丙酮中形成結(jié)晶漿料約1-約24小時(shí)，直至得到II型，再收集II型。經(jīng)圖19的XRD基本鑒定通過(guò)用丙酮使阿立哌唑晶狀化合物2成為結(jié)晶漿料而制得的II型。
根據(jù)結(jié)晶漿化期間所用的阿立哌唑晶狀化合物2的量，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用很少的實(shí)驗(yàn)或完全不用實(shí)驗(yàn)就能輕易確定足量的丙酮。影響丙酮量的條件包括，但不限于，待結(jié)晶的II型的量和起始晶狀化合物2的純度。晶狀化合物2優(yōu)選形成結(jié)晶漿料約3小時(shí)至約24小時(shí)，更優(yōu)選約5小時(shí)。所述方法還任選包括于50℃干燥所收集的II型。
II型的最大粒徑為約300微米或更小。
本發(fā)明還包括阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2、D型、I型、II型、VI型、VIII型、X型、XI型或XII型的制備方法，所述方法包括使阿立哌唑溶解于溶劑中以形成混合物，在約40℃至132℃之間加熱所述混合物，冷卻所述混合物以形成沉淀，收集所述沉淀。優(yōu)選在冷卻前加熱所述混合物到約比溶劑沸點(diǎn)或阿立哌唑的熔點(diǎn)更低的溫度。所述混合物優(yōu)選冷卻到約4℃足夠的時(shí)間，以形成沉淀。所生成的沉淀可經(jīng)本領(lǐng)域通常已知的任何方法收集。所述方法還任選包括干燥所述沉淀。實(shí)施例1舉例說(shuō)明上述方法。表1概述所述方法的結(jié)果。
可用于本發(fā)明方法的溶劑包括，但不限于，C3-6酮、C1-4腈、C1-4醇、C1-6鹵代烷、C1-6胺、C2-8酰胺、C2-6酯、C2-6醚、C1-6亞砜和C4-10芳族化合物。所述溶劑優(yōu)選為丙酮、乙腈、三氯代乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、異丁醇、丙二醇、丁酮、四氫呋喃、DMF、哌啶、吡啶、二甲苯、甲苯、環(huán)己酰胺、二乙胺、己胺、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿、1-溴丙烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二氨基乙烷、1，4-二溴代丁烷、異丙醇、1-丁醇、2-二甲基氨基乙醇、環(huán)丙基·甲基酮或異丁基·甲基酮中的至少一種。
本發(fā)明還包括晶狀化合物2的制備方法，它包括使阿立哌唑溶解于溶劑中，形成混合物，將所述混合物加熱至約40℃-132℃之間，冷卻所述混合物以形成沉淀，再收集所述沉淀。優(yōu)選在冷卻前，加熱阿立哌唑混合物和溶劑的混合物至大約比所述溶劑沸點(diǎn)或阿立哌唑熔點(diǎn)更低的溫度。優(yōu)選冷卻所述混合物至約4℃足夠的時(shí)間，以形成沉淀。所生成的沉淀可用本領(lǐng)域通常所知的任何方法收集。所述方法還任選包括干燥所述沉淀。所述方法示例于實(shí)施例1，結(jié)果概述于表1。
可用于本發(fā)明的溶劑包括，但不限于，C3-6酮、C1-4腈、C1-4醇、C1-6鹵代烷、C1-6胺、C2-8酰胺、C2-6酯、C2-6醚、C1-6亞砜和C4-10芳族化合物。所述溶劑優(yōu)選為氯仿、四氫呋喃、二乙胺、丙酮、乙腈、哌啶、乙酸丁酯或DMF中的至少一種。
所加入的溶劑的量應(yīng)當(dāng)足以溶解所用的阿立哌唑的量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用較少的或完全不用實(shí)驗(yàn)可容易地確定足量的溶劑。影響溶劑的量的條件包括，但不限于，待結(jié)晶的阿立哌唑的量和起始阿立哌唑的純度。
本發(fā)明的第二種方法包括制備晶狀化合物1、晶狀化合物2、II型、XII型或XIX型的方法，所述方法通過(guò)使阿立哌唑溶解于溶劑中形成混合物，將所述混合物加熱至溶劑沸點(diǎn)以溶解阿立哌唑，加入共溶劑以沉淀阿立哌唑，冷卻所述共溶劑混合物至約室溫至約4℃，再收集所述沉淀。如果所述共溶劑的沸點(diǎn)低于所述溶劑的沸點(diǎn)，第二種方法還可包括在加入所述共溶劑前，冷卻所述混合物。
在收集所述沉淀前，優(yōu)選于約4℃放置所述共溶劑混合物15小時(shí)?？捎帽绢I(lǐng)域通常所知的任何方法收集所述沉淀。所述方法還任選包括優(yōu)選在35℃、低于約100mmHg的低壓下干燥所述沉淀。
如上所述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定溶解阿立哌唑所需要的溶劑量?？捎糜诒景l(fā)明第二種方法的溶劑包括，但不限于，C2-6酯、C2-6醚、丁酮或C1-6鹵代烷。所述溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯、丁酮、氯仿或四氫呋喃中的至少一種。
應(yīng)以足以從溶液中沉淀出阿立哌唑的量加入第二種方法的共溶劑?？捎糜诒景l(fā)明第二種方法的共溶劑包括，但不限于，水、C1-4醇、C2-6醚或丙酮中的至少一種。所述共溶劑優(yōu)選為丙酮、水、甲醇、乙醇、乙醚或2-丙醇中的至少一種。
制備阿立哌唑晶狀化合物2的第二種方法包括使阿立哌唑溶解于溶劑中，形成混合物，將所述混合物加熱至溶劑沸點(diǎn)以溶解阿立哌唑，加入共溶劑直至沉淀出阿立哌唑，冷卻所述混合物到約室溫至約4℃，再收集沉淀出的晶狀化合物2。如果所述共溶劑的沸點(diǎn)低于所述溶劑的沸點(diǎn)，第二種方法還可包括在加入共溶劑前冷卻所述阿立哌唑溶劑混合物。
在收集沉淀出的阿立哌唑前，優(yōu)選于約4℃放置所述混合物15小時(shí)?？捎帽绢I(lǐng)域通常所知的任何方法收集所述沉淀。所述方法還任選包括優(yōu)選在35℃、在低于約100mmHg的低壓下干燥所述沉淀。
如上所述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定溶解阿立哌唑所需要的溶劑量。可用于本發(fā)明第二種方法的溶劑包括，但不限于，C2-6酯、C2-6醚、丁酮或C1-6鹵代烷。所述溶劑優(yōu)選為四氫呋喃。
以足以從溶液中沉淀出阿立哌唑的量加入共溶劑。可用于本發(fā)明第二種方法的共溶劑包括，但不限于，水、C1-4醇、C2-6醚或丙酮。所述共溶劑優(yōu)選為丙酮、乙醚或2-丙醇中的至少一種。
共溶劑的加入溫度取決于所述共溶劑的沸點(diǎn)。如果所述共溶劑的沸點(diǎn)低于所述溶劑的沸點(diǎn)，那么在加入所述共溶劑之前冷卻所述混合物至所述共溶劑的沸點(diǎn)。如果在加入共溶劑前隨著溫度的降低，出現(xiàn)沉淀，那么應(yīng)以足以溶解所述沉淀的量加入另外的溶劑。再以足以沉淀阿立哌唑的量加入共溶劑。實(shí)施例2舉例說(shuō)明第二種方法。表2概述第二種方法的結(jié)果。
本發(fā)明還包括I型的制備方法，它通過(guò)在35℃、低于約100mmHg的壓力下干燥X型，直至形成I型。
本發(fā)明還包括II型的制備方法，它通過(guò)在35℃、低于約100mmHg的壓力下干燥晶狀化合物1，直至形成II型。
本發(fā)明還包括晶狀化合物2的制備方法，它包括提供D型、X型、XI型、XII型或XIX型中的至少一種，并加熱形成晶狀化合物2。
所述加熱步驟優(yōu)選在約100℃-約130℃進(jìn)行約30-約60分鐘。通過(guò)加熱晶體D型、X型、XI型、XII型或XIX型制備晶狀化合物2可涉及向D型的中間體轉(zhuǎn)變。例如，加熱到100℃60分鐘后，晶狀化合物1轉(zhuǎn)變?yōu)镈型；然而，130℃下額外加熱30分鐘完成晶狀化合物1向晶狀化合物2的轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還包括晶狀化合物2的制備方法，它包括提供XI型并于35℃、低于約100mmHg壓力下干燥，以形成晶狀化合物2。
本發(fā)明還包括晶狀化合物2的制備方法，它通過(guò)在約25℃-約35℃的溫度下，100mmHg或更低的壓力下，優(yōu)選于60mmHg或更低壓力下向反應(yīng)器加入XII型，逐漸提高溫度到約100℃以下，同時(shí)以約12rpm攪拌，直至得到晶狀化合物2。所述晶狀化合物2優(yōu)選含有不超過(guò)5％的晶型C、晶型D或晶型XII。
本發(fā)明還包括C型的制備方法，它包括提供II型、晶狀化合物1或晶狀化合物2中的至少一種，并加熱形成C型。所述晶形優(yōu)選于約130℃-約145℃加熱約30-約180分鐘。溫度的少量增加對(duì)生成C型所需的時(shí)間有顯著的影響。
本發(fā)明還包括D型的制備方法，它包括提供晶狀化合物1、晶狀化合物2或XIV型中的至少一種，并于35℃、低于約100mmHg的壓力下干燥所述晶形，以形成D型。
本發(fā)明還包括晶狀化合物2和晶狀化合物1的混合物的制備方法，它包括提供XI型，并于35℃、低于約100mmHg的壓力下干燥，以形成晶狀化合物2和晶狀化合物1的混合物。
本發(fā)明還包括D型、晶狀化合物1和晶狀化合物2的混合物的制備方法，它包括提供D型和化合物1的混合物，并于35℃、低于約100mmHg壓力下干燥該混合物，以形成D型、晶狀化合物1和晶狀化合物2的混合物。
本發(fā)明還包括XII型的制備方法，它包括加入阿立哌唑和乙醇(95％體積)，形成混合物，邊以12rpm機(jī)械攪拌所述混合物，邊回流加熱所述混合物直至阿立哌唑溶解，過(guò)濾所述混合物，冷卻所述混合物至0℃超過(guò)6小時(shí)，攪拌所述混合物1小時(shí)，過(guò)濾所述混合物，用1體積乙醇(95％體積)洗滌。得到XII型。
本發(fā)明還包括XX型的制備方法，它包括于約30℃將XII型置于流化床干燥器中，于30℃留下所述原料約3.5小時(shí)，得到一種晶形，于約40℃干燥所述晶形，直至形成XX型。
表1、2和3概述本發(fā)明晶形的轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還包括藥用組合物，它包含本發(fā)明的阿立哌唑晶形。用于本文的術(shù)語(yǔ)“藥用組合物”包括片劑、丸劑、散劑、液體制劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑或注射劑。通過(guò)采用稀釋劑或賦形劑例如填充劑、膨脹劑、粘合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤(rùn)滑劑可制備含有本發(fā)明的阿立哌唑晶形的藥用組合物?？筛鶕?jù)治療目的選擇本發(fā)明藥用組合物的各種給藥方式，例如片劑、丸劑、散劑、液體制劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑或注射劑。
本領(lǐng)域普遍已知和廣泛采用的任何賦形劑可用于所述藥用組合物。所用的載體包括，但不限于，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、白陶土、結(jié)晶纖維素、硅酸等。所用粘合劑包括，但不限于，水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲(chóng)膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等。所用崩解劑包括，但不限于，干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、laminalia粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸的單甘油酯、淀粉、乳糖等。所用崩解抑制劑包括，但不限于，白糖、硬脂酸甘油酯、椰子油、氫化油等。所用的吸收促進(jìn)劑包括，但不限于，季銨堿、十二烷基硫酸鈉等。所用的增濕劑包括，但不限于，甘油、淀粉等。所用的吸附劑包括，但不限于，淀粉、乳糖、白陶土、膨潤(rùn)土、膠態(tài)硅酸等。所用潤(rùn)滑劑包括，但不限于，純化滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等。片劑還可用普遍已知的包衣材料包衣，例如糖包衣片劑、明膠薄膜包衣片劑、腸溶衣包衣片劑、用薄膜包衣的片劑、雙層片劑和多層片劑。
當(dāng)所述藥用組合物制成丸劑形式時(shí)，可采用本領(lǐng)域所用的通常已知的任何賦形劑。例如，載體包括，但不限于，乳糖、淀粉、椰子油、硬化植物油、白陶土、滑石粉等。所用的粘合劑包括，但不限于，阿拉伯樹(shù)膠粉末、黃芪膠粉末、明膠、乙醇等。所用崩解劑包括，但不限于，瓊脂、laminalia等。
為了使所述藥用組合物成栓劑形式，可采用本領(lǐng)域所用的通常所知的任何賦形劑。例如，賦形劑包括，但不限于，聚乙二醇、椰子油、高碳醇、高碳醇的酯、明膠和半合成甘油酯。
當(dāng)制備可注射藥用組合物時(shí)，溶液和懸液被滅菌并優(yōu)選被制成與血液等滲的。注射制劑可采用本領(lǐng)域通常所知的載體。例如，可注射制劑的載體包括，但不限于，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙基化異硬脂醇和聚氧乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員只用很少或完全不用實(shí)驗(yàn)就可容易地確定制備等滲壓的注射制劑所需的氯化鈉、葡萄糖或甘油的量。
可加入其它成分，例如溶解劑、緩沖劑和止痛劑。如需要，還可向所需制劑中加入著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑和其它藥物。
包含于治療精神分裂癥的藥用組合物中的阿立哌唑或其鹽的量應(yīng)該足以治療、緩解或減少與精神分裂癥相關(guān)的癥狀。阿立哌唑優(yōu)選以制劑的約1％-約70％重量，更優(yōu)選約1％-約30％重量的量存在。
根據(jù)患者的年齡、性別和癥狀，可以各種方法給予本發(fā)明的藥用組合物。例如，可口服給予片劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑和膠囊劑?？蓡为?dú)或與注射輸液例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合，靜脈內(nèi)給予注射制劑。如需要，可肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給予所述注射制劑。可給予進(jìn)入直腸的栓劑。
治療精神分裂癥的本發(fā)明藥用組合物的劑量應(yīng)取決于患者的用法、年齡、性別和疾病。阿立哌唑優(yōu)選以約0.1mg/kg-約10mg/kg體重/天的量給予。更優(yōu)選制劑中可含有約1mg-200mg的阿立哌唑。
本發(fā)明還包括制備藥物制劑的方法，它包括加入阿立哌唑晶狀化合物1、晶形I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX或XX中的至少一種和藥學(xué)上可接受的賦形劑。用于本文的術(shù)語(yǔ)“藥物制劑”包括片劑、丸劑、散劑、液體制劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑或注射劑。
已描述涉及某些優(yōu)選實(shí)施方案的本發(fā)明，從說(shuō)明書(shū)的描述中本領(lǐng)域技術(shù)人員容易明白其它實(shí)施方案。通過(guò)詳細(xì)描述阿立哌唑晶形分析和本發(fā)明晶形的制備方法的下列實(shí)施例，進(jìn)一步限義本發(fā)明?？蓪?duì)原料和方法實(shí)施不背離本發(fā)明范圍的各種修飾，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例用裝有固態(tài)探測(cè)器和1.5418銅放射線的X’TRA型SCINTAG粉末衍射儀得到X射線粉末衍射數(shù)據(jù)。采用零本底的圓形鋁樣本架。全部峰位置在±0.2度2θ內(nèi)。用Mettler 821 Stare差示掃描量熱儀進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)分析。樣本的重量為約3mg-約6mg。以10℃/min的速度從30℃升到至少200℃掃描樣本。以40ml/min的流速用氮?dú)獠粩啻祾吆嫦?。采用?孔蓋蓋位的標(biāo)準(zhǔn)40μl鋁坩鍋。
采用Mettler M3熱重量分析儀進(jìn)行熱重量分析(TGA)。稱出約10mg樣本，以10℃/min的速度從25℃升到200℃掃描。以40ml/min的流速用氮?dú)獠粩啻祾吆嫦?。采用?孔蓋蓋住的標(biāo)準(zhǔn)150μl氧化鋁坩鍋。
根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行Karl Fisher分析。
實(shí)施例1阿立哌唑多晶形的制備在圓底燒瓶(50-250ml)中將阿立哌唑(4g)溶解于溶劑中，加熱至比溶劑沸點(diǎn)更低的溫度或加熱至阿立哌唑的熔點(diǎn)，并攪拌直至阿立哌唑完全溶解。冷卻所得到浸漬物至室溫，再于4℃放置15小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集所沉淀的晶形，并用X射線衍射技術(shù)(XRD)研究。再于35℃、低于約100mmHg的減少的壓力下干燥所述晶形，并再次用XRD研究。結(jié)果概述于表1。

a阿立哌唑MP＝132℃.
b在阿立哌唑溶解后立即蒸發(fā)溶劑。
c存在痕量B型。
d“化合物1”是“晶狀化合物1”而“化合物2”是“晶狀化合物2”。*如圖7的XRD所示，XII型的特征可在于，X射線粉末衍射峰在17.4、18.2、19.7和24.5度2θ，±0.2度2θ處。
實(shí)施例2用共溶劑系統(tǒng)制備阿立哌唑晶形在圓底燒瓶(50-250ml)中，使阿立哌唑(4g)溶解于給定溶劑，加熱到溶劑沸點(diǎn)直至阿立哌唑完全溶解。如果共溶劑沸點(diǎn)低于用來(lái)溶解阿立哌唑的溶劑的沸點(diǎn)，則溫度冷卻到要用的共溶劑沸點(diǎn)。如果在冷卻過(guò)程中生成沉淀，那么加入額外的溶劑，直至沉淀溶解。再加入共溶劑直至形成沉淀。
冷卻所得到浸漬物至室溫，置于4℃下15小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集所生成的晶形，并用XRD研究。再于35℃、低于約100mmHg的減少的壓力下干燥所述晶形，并再次用XRD研究。結(jié)果概述于表2。
a于回流溫度下溶劑B不生成沉淀。
b“化合物1”是“晶狀化合物1”，而“化合物2”是“晶狀化合物2”。
*如圖7的XRD圖式所述，XII型的特征可在于，X射線粉末衍射峰在17.4、18.2、19.7和24.5度2θ，±0.2度2θ處。
實(shí)施例3經(jīng)轉(zhuǎn)化制備阿立哌唑晶形加熱阿立哌唑晶形至約100℃-約145℃約30-約180分鐘，直至形成另一種晶型。用X射線衍射分析所生成的晶形。結(jié)果概述如下。
a“化合物1”是“晶狀化合物1”，而“化合物2”是“晶狀化合物2”。
實(shí)施例4經(jīng)在丙酮中研磨制備晶形II向裝有磁攪拌器的圓底燒瓶中加入阿立哌唑晶狀化合物2(3g)和丙酮(9mol)。室溫下攪拌所述結(jié)晶漿料5小時(shí)，直至生成沉淀。再分離所述沉淀，鑒定為II型。于50℃干燥II型過(guò)夜。
實(shí)施例5經(jīng)在乙醇中結(jié)晶制備XII型*向裝有機(jī)械攪拌器的1升反應(yīng)器中加入阿立哌唑(30g)和乙醇(300ml，95％體積)，形成混合物?；亓骷訜崴龌旌衔镏敝涟⒘⑦哌蛉芙?，并機(jī)械過(guò)濾。用6小時(shí)的時(shí)間將所生成的溶液冷卻0℃，其后攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾所述溶液并用乙醇(1體積95％體積乙醇)洗滌以得到XII型。
實(shí)施例6經(jīng)干燥XII*型制備XX型于30℃在流化床干燥器中干燥XII型(24g)3.5小時(shí)。再于40℃干燥所述原料1.5小時(shí)直至得到XX型。
實(shí)施例7經(jīng)干燥XII*型制備晶狀化合物2于30℃、60mmHg或更低的低壓下，在裝有機(jī)械攪拌器的250ml圓底三頸燒瓶中干燥XII型(30g)。于30℃攪拌3小時(shí)后，于40℃攪拌所述原料2小時(shí)，再于70℃攪拌5小時(shí)，最后于90℃攪拌3小時(shí)。得到晶狀化合物2。
實(shí)施例8經(jīng)干燥XII*型制備晶狀化合物2于30℃、20mmHg或更低的低壓下，在裝有機(jī)械攪拌器的0.25L反應(yīng)器中干燥XII型(30g)。攪拌3小時(shí)后，于40℃攪拌所述原料2小時(shí)，再于70℃攪拌5小時(shí)，最后于90℃攪拌3小時(shí)。得到晶狀化合物2。
實(shí)施例9經(jīng)干燥XII*型制備晶狀化合物2室溫、60mmHg以下的低壓下，向裝有機(jī)械攪拌器的0.25L反應(yīng)器中加入XII型阿立哌唑(35g)。在1小時(shí)內(nèi)逐漸提高溫度至100℃，保持100℃1小時(shí)。得到晶狀化合物2。
實(shí)施例10經(jīng)干燥XII*型制備晶狀化合物2于30℃、60mmHg以下的低壓下，在裝有機(jī)械攪拌器的0.25L反應(yīng)器中干燥XII型(28g)。攪拌3小時(shí)后，于40℃攪拌所述原料2.5小時(shí)，再于70℃攪拌5小時(shí)，最后于90℃攪拌8小時(shí)。得到晶狀化合物2。
*如圖7的XRD圖式所示，XII型的特征可在于，X射線粉末衍射峰在17.4、18.2、19.7和24.5度2θ，±0.2度2θ處。
權(quán)利要求
1.一種制備II型的方法，它通過(guò)使晶狀化合物2在丙酮中形成結(jié)晶漿料，直至形成II型。
2.權(quán)利要求1的方法，其中晶狀化合物2在丙酮中形成結(jié)晶漿料約1-約24小時(shí)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中晶狀化合物2在丙酮中形成結(jié)晶漿料約3-約24小時(shí)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中晶狀化合物2在丙酮中形成結(jié)晶漿料約5小時(shí)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中II型的平均尺寸為約300微米或更小。
6.權(quán)利要求1的方法，該方法還包括于約50℃干燥II型。
7.一種制備至少一種晶狀化合物1、晶狀化合物2、D型、I型、II型、VI型、VIII型、X型、XI型或XII型的方法，它包括使阿立哌唑溶解于溶劑中形成混合物，將所述混合物加熱至約40℃-約132℃之間；冷卻所述混合物直至至少一種阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2、晶形I、II、VI、VIII、X、XI或XII沉淀；和收集所述阿立哌唑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中阿立哌唑溶解于包含至少一種C3-6酮、C1-6腈、C1-4醇、C1-6鹵代烷、C1-6胺、C2-6酰胺、C2-6酯、C2-6醚、C1-6亞砜或C4-10芳族化合物的溶劑中。
9.權(quán)利要求8的方法，其中阿立哌唑溶解于溶劑中，所述溶劑包括丙酮、乙腈、三氯代乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、異丁醇、丙二醇、丁酮、四氫呋喃、DMF、哌啶、吡啶、二甲苯、甲苯、環(huán)己酰胺、二乙胺、己胺、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿、1-溴代丙烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二氨基乙烷、1，4-二溴代丁烷、異丙醇、1-丁醇、2-二甲基氨基乙醇、環(huán)丙基·甲基酮或異丁基·甲基酮中的至少一種。
10.一種制備晶狀化合物2的方法，它包括使阿立哌唑溶解于溶劑以形成混合物，將所述混合物加熱至約40℃-約132℃，冷卻所述混合物直至晶狀化合物2沉淀，和收集沉淀的晶狀化合物2。
11.權(quán)利要求10的方法，其中阿立哌唑溶解于溶劑中，所述溶劑包括至少一種C3-6酮、C1-6腈、C1-4醇、C1-6鹵代烷、C1-6胺、C2-6酰胺、C2-6酯、C2-6醚、C1-6亞砜或C4-10芳族化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中阿立哌唑溶解于溶劑中，所述溶劑包括氯仿、四氫呋喃、二乙胺、丙酮、乙腈、哌啶、乙酸丁酯或DMF中的至少一種。
13.權(quán)利要求7和10中任一項(xiàng)的方法，其中阿立哌唑和溶劑的混合物被加熱至比所述溶劑的大約沸點(diǎn)或阿立哌唑的熔點(diǎn)更低的溫度。
14.權(quán)利要求7和10中任一項(xiàng)的方法，其中所述冷卻步驟于約4℃的溫度下進(jìn)行。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述冷卻步驟進(jìn)行約15小時(shí)。
16.權(quán)利要求7和10中任一項(xiàng)的方法，該方法還包括干燥阿立哌唑沉淀。
17.一種制備至少一種阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2、晶形D、II、XII或XIX的方法，它包括使阿立哌唑溶解于溶劑以形成混合物，將所述混合物加熱至溶劑沸點(diǎn)，直至阿立哌唑溶解，冷卻所述混合物，向所述阿立哌唑和溶劑的混合物中加入共溶劑，直至至少一種阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2、晶形D、II、XII或XIX沉淀，和收集所述阿立哌唑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所用的溶劑為包括C2-6酯、C2-6醚、丁酮或C1-6鹵代烷的一組溶劑中的至少一種。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所用的溶劑為乙酸乙酯、丁酮、氯仿或四氫呋喃中的至少一種。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述共溶劑為水、C1-4醇、乙醚或丙酮中的至少一種。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述共溶劑為水、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚或2-丙醇中的至少一種。
22.一種制備阿立哌唑晶狀化合物2的方法，它包括使阿立哌唑溶解于溶劑以形成混合物，將所述混合物加熱至溶劑沸點(diǎn)，直至阿立哌唑溶解，冷卻所述混合物，向所述阿立哌唑和溶劑的混合物中加入共溶劑，直至阿立哌唑晶狀化合物2沉淀，和收集所述阿立哌唑。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所用的溶劑為C2-6酯、C2-6醚、丁酮或C1-6鹵代烷中的至少一種。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所用的溶劑是四氫呋喃。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述共溶劑為丙酮、乙醚或2-丙醇中的至少一種。
26.權(quán)利要求17和22中任一項(xiàng)的方法，該方法還包括，如果所述共溶劑的沸點(diǎn)低于所述溶劑的沸點(diǎn)，在加入共溶劑前將阿立哌唑和溶劑的混合物冷卻至所述共溶劑的沸點(diǎn)。
27.權(quán)利要求26的方法，其中沉淀在冷卻期間生成。
28.權(quán)利要求27的方法，其中額外量的共溶劑被加入。
29.權(quán)利要求17和22中任一項(xiàng)的方法，其中所述阿立哌唑、溶劑和共溶劑的混合物被冷卻至室溫，并在收集所述阿立哌唑前，于約4℃放置15小時(shí)。
30.權(quán)利要求17和22中任一項(xiàng)的方法，該方法還包括干燥所述阿立哌唑沉淀。
31.一種制備阿立哌唑晶狀化合物2的方法，它包括提供阿立哌唑晶形D、X、XI、XII或XIX，并加熱所述阿立哌唑以得到阿立哌唑晶狀化合物2。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述加熱步驟于約100℃-約130℃的溫度下進(jìn)行。
33.一種制備阿立哌唑晶狀化合物2的方法，它包括提供阿立哌唑晶形XI；和干燥所述阿立哌唑以得到阿立哌唑晶狀化合物2。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述干燥步驟于約35℃溫度進(jìn)行。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述加熱步驟于低于約100mm Hg的壓力下進(jìn)行。
36.一種制備阿立哌唑晶型I的方法，它包括提供阿立哌唑晶形X；和干燥所述阿立哌唑以得到阿立哌唑晶形I。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述干燥步驟于約35℃溫度進(jìn)行。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述加熱步驟于低于約100mm Hg的壓力下進(jìn)行。
39.一種制備阿立哌唑晶型II的方法，它包括提供阿立哌唑晶狀化合物1；和干燥所述阿立哌唑以得到阿立哌唑晶形II。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述干燥步驟于約35℃溫度進(jìn)行。
41.權(quán)利要求39的方法，其中所述干燥步驟于低于約100mm Hg的壓力下進(jìn)行。
42.一種制備C型阿立哌唑的方法，它包括提供II型阿立哌唑、阿立哌唑晶狀化合物1或阿立哌唑晶狀化合物2并加熱所述阿立哌唑，以形成C型阿立哌唑。
43.權(quán)利要求36的方法，其中所述加熱步驟于約130℃-約145℃的溫度下進(jìn)行。
44.權(quán)利要求36的方法，其中所述加熱步驟進(jìn)行約30分鐘-約180分鐘的時(shí)間。
45.一種制備D型阿立哌唑的方法，它包括提供阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2或晶形XIV；和干燥所述阿立哌唑以形成D型阿立哌唑。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述干燥步驟于約35℃溫度進(jìn)行。
47.權(quán)利要求45的方法，其中所述干燥步驟于低于約100mm Hg的壓力下進(jìn)行。
48.一種制備晶狀阿立哌唑化合物2和化合物1的混合物的方法，它包括提供阿立哌唑晶形XI；和干燥所述阿立哌唑以得到晶狀阿立哌唑化合物2和化合物1的混合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述干燥步驟于約35℃溫度進(jìn)行。
50.權(quán)利要求48的方法，其中所述干燥步驟于低于約100mm Hg的壓力下進(jìn)行。
51.一種制備晶狀阿立哌唑D型、化合物1和化合物2的混合物的方法，它包括提供阿立哌唑晶形D和化合物1的混合物，和干燥所述混合物以得到晶狀阿立哌唑D型、化合物1和化合物2的混合物。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述干燥步驟于約35℃溫度進(jìn)行。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述干燥步驟于低于約100mm Hg的壓力下進(jìn)行。
54.一種制備XII型阿立哌唑的方法，它包括使阿立哌唑和乙醇混合形成混合物，回流加熱所述混合物，直至阿立哌唑溶解，過(guò)濾所述混合物，冷卻所述混合物，攪拌所述混合物，第二次過(guò)濾所述混合物，和用乙醇洗滌所述混合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述混合物通過(guò)機(jī)械過(guò)濾器過(guò)濾。
56.權(quán)利要求54的方法，其中所述混合物被冷卻至約0℃。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述混合物被冷卻超過(guò)約6小時(shí)。
58.權(quán)利要求54的方法，其中所述攪拌用機(jī)械攪拌器進(jìn)行約1小時(shí)。
59.一種制備XX型阿立哌唑的方法，它包括提供XII型阿立哌唑并加熱XII型阿立哌唑，直至形成XX型。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述加熱步驟于約30℃進(jìn)行。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述加熱步驟進(jìn)行約3.5小時(shí)的時(shí)間。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述加熱步驟包括在約30℃加熱約3.5小時(shí)后，于約40℃加熱的第二個(gè)加熱步驟。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述第二個(gè)加熱步驟進(jìn)行約1.5小時(shí)的時(shí)間。
64.一種制備阿立哌唑晶狀化合物2的方法，它包括提供XII型阿立哌唑并在降低的壓力下加熱XII型阿立哌唑，直至得到阿立哌唑晶狀化合物2。
65.權(quán)利要求64的方法，其中XII型阿立哌唑的加熱在100mm Hg或更低的低壓下進(jìn)行。
66.權(quán)利要求65的方法，其中XII型阿立哌唑的加熱在60mm Hg以下的低壓下進(jìn)行。
67.權(quán)利要求66的方法，其中XII型阿立哌唑的加熱在20mm Hg或更低的低壓下進(jìn)行。
68.權(quán)利要求64的方法，其中XII型阿立哌唑的加熱在約100℃或更低的溫度下進(jìn)行。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述XII型阿立哌唑的加熱在多于一個(gè)步驟中進(jìn)行。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述加熱步驟的溫度各不相同。
71.一種藥用組合物，它包含至少一種阿立哌唑晶狀化合物1、晶形I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX或XX和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
72.權(quán)利要求71的藥用組合物，其中所述阿立哌唑以約1％-約70％重量的量出現(xiàn)。
73.權(quán)利要求72的藥用組合物，其中所述阿立哌唑以約1％-約30％重量的量出現(xiàn)。
74.一種制備藥物制劑的方法，它包括使至少一種阿立哌唑晶狀化合物1、晶形I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX或XX之一和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。
75.一種治療精神分裂癥的方法，它包括將藥用組合物給予有需要的患者，所述藥用組合物包含治療有效量的至少一種阿立哌唑晶狀化合物1、晶形I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX或XX，以治療、緩解或減輕與精神分裂癥相關(guān)的癥狀。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述藥用組合物每天以約0.1mg/kg-約10mg/kg患者體重的量給予。
77.權(quán)利要求75的方法，其中所述藥用組合物以每劑量約1mg-約200mg的量給予。
78.阿立哌唑晶形I，其特征在于，至少一個(gè)XRD圖式在16.8、19.6、20.6、22.3和25.1度2θ，±0.2度2θ處有峰，或DSC掃描在約139℃-約140℃顯示出吸熱峰。
79.權(quán)利要求78的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在11.3、12.3、14.6、15.2、17.9、22.8和23.6度2θ，±0.2度2θ處。
80.阿立哌唑晶形II，其特征在于，至少一個(gè)XRD圖式在16.5、18.7、21.9、22.4和23.5度2θ，±0.2度2θ處有峰，或DSC掃描在約100℃-約130℃的范圍顯示出寬而小的吸熱峰和在約148℃-約150℃的熔化吸熱峰。
81.權(quán)利要求80的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在10.2、11.8、20.0、20.7、26.2、27.3和29.0度2θ、±2度2θ處。
82.權(quán)利要求80的阿立哌唑晶形，它含有低于40％重量的其它阿立哌唑晶形。
83.權(quán)利要求82的阿立哌唑晶形，它含有低于40％重量的阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2、晶形C或晶形D。
84.權(quán)利要求83的阿立哌唑晶形，它含有低于30％重量的阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2、晶形C或晶形D。
85.權(quán)利要求84的阿立哌唑晶形，它含有低于20％重量的阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2、晶形C或晶形D。
86.權(quán)利要求85的阿立哌唑晶形，它含有低于10％重量的阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2、晶形C或晶形D。
87.權(quán)利要求86的阿立哌唑晶形，它含有低于5％重量的阿立哌唑晶狀化合物1、晶狀化合物2、晶形C或晶形D。
88.阿立哌唑晶形VI，其特征在于，至少一個(gè)XRD圖式在17.6、17.8、20.6和24.9度2θ、±0.2度2θ處有峰，或DSC掃描顯示出兩個(gè)吸熱峰，第一個(gè)峰在約105℃和第二個(gè)峰在約110℃。
89.權(quán)利要求88的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在23.7、27.0和31.2度2θ，±0.2度2θ處。
90.阿立哌唑晶形VIII，其特征在于，至少一個(gè)XRD圖式在4.4、8.7、20.8、21.6和26.0度2θ，±0.2度2θ處有峰，或DSC掃描在約87℃顯示出一個(gè)吸熱峰，其后有寬的吸熱峰。
91.權(quán)利要求90的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在13.0、17.3、19.3、24.5、27.4和29.2度2θ，±0.2度2θ處。
92.阿立哌唑晶形X，其特征在于，至少一個(gè)XRD圖式在18.2、22.4、22.8和24.3度2θ±0.2度2θ處有峰，或DSC掃描在低于約100℃顯示出吸熱峰。
93.權(quán)利要求92的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在15.4、19.8、23.5和29.1度2θ，±0.2度2θ處。
94.權(quán)利要求92的阿立哌唑晶形，其特征還在于，DSC掃描在約136℃-約140℃和約147℃-約149℃各顯示出吸熱峰。
95.阿立哌唑晶形XI，其特征在于，至少一個(gè)XRD圖式在5.9、18.0、20.5、24.5和25.1度2θ，±0.2度2θ處有峰，或DSC掃描顯示出在低于約100℃的吸熱峰，和在約140℃的熔化吸熱峰。
96.權(quán)利要求95的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在19.0、19.6、22.7、26.4和28.3度2θ，±0.2度2θ處。
97.干燥阿立哌唑晶形XII，其特征在于，至少一個(gè)XRD圖式在17.4、18.2、19.7和24.5度2θ，±0.2度2θ處有峰，或DSC掃描顯示出低于約120℃的吸熱峰和在約140℃的主要熔化吸熱峰。
98.權(quán)利要求97的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在8.8、10.3、12.7、23.3和28.0度2θ，±0.2度2θ處。
99.阿立哌唑晶形XIV，其特征在于，XRD圖式在11.0、23.6、24.7、25.2和29.0度2θ，±0.2度2θ處有峰。
100.權(quán)利要求99的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在12.9、16.5、18.8、22.2、26.3、27.3和28.5度2θ，±0.2度2θ處。
101.阿立哌唑晶形XIX，其特征在于，至少一個(gè)XRD圖在17.4、18.7、20.0、23.3和24.5度2θ，±0.2度2θ處有峰，或DSC掃描顯示出兩個(gè)吸熱峰，一個(gè)在約115℃，而另一個(gè)在約140℃。
102.權(quán)利要求101的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在10.8、11.6、27.1、27.7和28.3度2θ，±0.2度2θ處。
103.阿立哌唑晶形XX，其特征在于，至少一個(gè)XRD圖式在19.6、20.4、20.8、22.1和24.5度2θ，±0.2度2θ處有峰，或DSC掃描顯示出兩個(gè)吸熱峰，一個(gè)在約115℃，而另一個(gè)在約140℃。
104.權(quán)利要求103的阿立哌唑晶形，其特征還在于，XRD峰在10.2、11.0、15.6、17.4、18.2、25.8、26.6和28.5度2θ，±0.2度2θ處，或DSC掃描顯示出在約100℃的吸熱峰，在約120℃的吸熱峰，和在140℃-150℃之間的多次轉(zhuǎn)變。
全文摘要
本發(fā)明包括阿立哌唑晶形及其制備方法，和含有阿立哌唑晶形的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K31/496GK1914174SQ200480041610
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月16日
發(fā)明者J·阿倫希姆, B·-Z·多利茨基, E·盧夫吉克, J·希爾德謝姆, H·埃森-內(nèi)沃, R·伊茲薩克 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司