專利名稱：穩(wěn)定的阿立哌唑口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及含有阿立哌唑的口腔崩解片。
背景技術(shù)：
阿立哌唑(Aripiprazole)是大冢制藥公司和BMS公司聯(lián)合開發(fā)的第二代非典型抗精神病藥，商品名為Abilify 。2002年、2004年美國FDA和歐盟分別批準(zhǔn)Abilify 用于精神分裂癥的治療。阿立哌唑有很多晶型，例如WO 2003026659公開了水合阿立哌唑A晶型，無水形式阿立哌唑的 B、C、D、E、F、G 等晶型；W0 2005058835 公開了晶型 I、II、IV、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、X X ；EP 2082735公開了無定形的阿立哌唑。
口腔崩解片是ー種在口腔內(nèi)不需水即能崩解的片劑，服用時可不需要水輔助吞咽，無需咀嚼，藥片置于舌上，遇唾液迅速崩解，依靠吞咽動カ進(jìn)入胃腸道吸收起效。相對于普通片劑，口腔崩解片尤其適合吞咽困難者(特別是老人、兒童)或特殊的不能得到水的環(huán)境下的病人用藥?，F(xiàn)有技術(shù)公開的阿立哌唑口腔崩解片均采用大量的超級崩解劑實現(xiàn)快速崩解的，例如中國專利申請CN200410040023公開了含有阿立哌唑、崩解劑、填充劑、矯味劑、助流齊U、潤滑劑的阿立哌唑口腔崩解片。原研阿立哌唑口腔崩解片說明書顯示其含有硅酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、ニ氧化硅、木糖醇、微晶纖維素、阿司帕坦、安賽蜜、香草香精、酒石酸、硬脂酸鎂和著色劑。而超級崩解劑通常都具有較強(qiáng)的吸水性能，可能導(dǎo)致產(chǎn)品在儲存過程中不穩(wěn)定。眾所周知的，藥物的不同結(jié)晶形態(tài)對其質(zhì)量有較大的影響，特別是會影響藥物的溶解度和熔點，還可能影響藥物穩(wěn)定性。而晶型改變導(dǎo)致的溶解度變化通常會導(dǎo)致藥物體外溶出和體內(nèi)生物利用度的改變，特別是對于如阿立哌唑這類溶解性較差的藥物，這種改變導(dǎo)致的溶出和生物利用度變化會更加明顯。因此，產(chǎn)品在生產(chǎn)和儲存過程中保持晶型穩(wěn)定是至關(guān)重要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了ー種阿立哌唑口腔崩解片，按重量計含有5-10%的阿立哌唑，10-20%的預(yù)膠化淀粉，60-80%的填充劑，O. 5-5%的矯味劑，O. 2-2%的助流劑，O. 2-2%的潤滑剤，以及O. 5-4%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。根據(jù)本發(fā)明，填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、木糖醇及山梨醇ー種或其組合；優(yōu)選為微晶纖維素或甘露醇。根據(jù)本發(fā)明，矯味劑是指藥品中用以改善或屏蔽藥物不良?xì)馕逗臀兜溃共∪穗y以覺察藥物的強(qiáng)烈苦味(或其它異味如辛辣、刺激等)的藥用輔料。矯味劑選自糖精鈉、阿司帕坦、甜蜜素、安賽蜜、天然香料、人造香精、酒石酸、枸櫞酸等，優(yōu)選阿司帕坦、酒石酸、香草醛。根據(jù)本發(fā)明，助流劑選自ニ氧化硅、膠態(tài)ニ氧化硅、微粉硅膠或滑石粉，優(yōu)選ニ氧化硅。根據(jù)本發(fā)明，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉，優(yōu)選硬脂酸鎂；根據(jù)本發(fā)明，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，與其他崩解劑如交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉等比較，使用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉能更好的保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，促進(jìn)產(chǎn)品快速崩解和溶出。與交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉等崩解劑比較，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉具有相對緩和的吸水性能，可以增加產(chǎn)品在高濕條件下的穩(wěn)定性。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量為藥物組合物總重量的O. 5-4%，優(yōu)選為O. 5-3%，這是因為更高比例的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉會在某些條件下吸附活性成分，導(dǎo)致活性成分不能完全釋放，進(jìn)而可能影響到產(chǎn)品的生物利用度和療效。 交聯(lián)聚維酮作為一種崩解能力極強(qiáng)的超級崩解劑，廣泛的應(yīng)用于片劑，特別是ロ腔崩解片的制備，原研藥的說明書中也掲示了其含有交聯(lián)聚維酮，但是研究發(fā)現(xiàn)交聯(lián)聚維酮的存在會導(dǎo)致產(chǎn)品的穩(wěn)定性變差，活性成分的降解加快，有關(guān)物質(zhì)的含量増大。因此根據(jù)本發(fā)明的阿立哌唑口腔崩解片不含有交聯(lián)聚維酮?；谏鲜霎a(chǎn)品穩(wěn)定性和藥物釋放的考慮，限制了崩解劑的大量使用，因此根據(jù)本發(fā)明，為了保證口腔崩解片的快速崩解，并且在長期儲存中保證產(chǎn)品的崩解時間不會延長，加入10% 20%的預(yù)膠化淀粉。根據(jù)本發(fā)明，片劑中還可以含有其他藥學(xué)上可接受的添加剤，例如著色劑、泡騰劑
坐寸ο根據(jù)本發(fā)明，活性成分阿立哌唑具有如附圖I所示的XRPD圖?；钚猿煞职⒘⑦哌蛞晕⒎刍男问酱嬖?，優(yōu)選阿立哌唑的粒徑d(0. 9) ( 40μπι，更優(yōu)選阿立哌唑的粒徑d(0. 9) <30μπι。粒徑d(0. 9)具有這樣的含義，即當(dāng)d(0. 9) = 40 μ m時表示所描述的整個顆粒群體中，按體積計有90%的粒子粒徑小于等于40 μ m。本發(fā)明還提供了所述阿立哌唑口腔崩解片的制備方法，包含以下步驟(a)將阿立哌唑、預(yù)膠化淀粉、填充劑、矯味劑混合均勻；(b)加無水こ醇制粒并干燥；(C)經(jīng)整粒后與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及助流劑、潤滑劑混合均勻，并壓制成片。發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)在制粒過程中加入水，會導(dǎo)致阿立哌唑的晶型轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔锞虯，即使是使用95%こ醇作為制粒溶劑，其含有的水分也會導(dǎo)致晶型的轉(zhuǎn)變。根據(jù)本發(fā)明的口腔崩解片生產(chǎn)エ藝簡単，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、ロ感好。


附圖I為參考例I制備的活性成份阿立哌唑的XRPD圖譜；附圖2為實施例2的空白輔料的XRPD圖譜；附圖3為實施例2制備的阿立哌唑口腔崩解片的XRPD圖譜；附圖4為實施例2制備的阿立哌唑口腔崩解片加速6個月后的XRPD圖譜。
具體實施方式
參考例I :活性成份阿立哌唑的制備取阿立哌唑粗品36kg，加入丁酮220升，丙酮22. 5升，加熱到回流溶清，冷卻到O 5°C，過濾，在40 50°C下真空干燥3 5個小時，再經(jīng)氣流粉碎得d (O. 9)在40 μ m以下的微粉化阿立哌唑無水物。微粉化的阿立哌唑無水物X-射線粉末衍射圖見附圖1，所制備的阿立哌唑在濕度100% RH、60°C的條件下放置24小時后，吸濕性為I. 8 2. 5%。對比實施例I
權(quán)利要求
1.一種阿立哌唑口腔崩解片，其特征按重量計含有5-10%的阿立哌唑，10-20%的預(yù)膠化淀粉，60-80%的填充劑，0. 5-5%的矯味劑，0. 2-2%的助流劑，0. 2_2%的潤滑劑，以及0.5-4%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
2.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑口腔崩解片，其特征在于所述片劑中不含有交聯(lián)聚維酮。
3.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑口腔崩解片，其特征在于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的含量為 0. 5-3%。
4.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑口腔崩解片，其特征在于所述的的阿立哌唑具有如附圖I所示的XRPD圖。
5.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑口腔崩解片，其特征在于填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、木糖醇及山梨醇一種或其組合；矯味劑選自阿司帕坦、酒石酸、香草醛、安賽蜜、甜蜜素、人造香精及枸櫞酸一種或其組合；助流劑選自二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、微粉硅膠或滑石粉；潤滑劑選自硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。
6.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑口腔崩解片，其特征在于填充劑為微晶纖維素與甘露醇；矯味劑選自阿司帕坦、酒石酸、香草醛的一種或其組合；助流劑為二氧化硅；潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑口腔崩解片，其特征在于按重量計含有5-10%的阿立哌唑，10-20 %的預(yù)膠化淀粉，60-80 %的甘露醇和微晶纖維素，0. 5-5 %的阿司帕坦及酒石酸一種或混合物，0. 2-2%的二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅，0. 2-2%的硬脂酸鎂，以及0. 5-3%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
8.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑口腔崩解片的制備方法，其特征在于包含以下步驟 a)將阿立哌唑、預(yù)膠化淀粉、填充劑、矯味劑混合均勻； b)加無水乙醇制粒并干燥； c)經(jīng)整粒后與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及助流劑、潤滑劑混合均勻，并壓制成片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿立哌唑口腔崩解片，按重量計含有5-10％的阿立哌唑，10-20％的預(yù)膠化淀粉，60-80％的填充劑，0.5-5％的矯味劑，0.2-2％的助流劑，0.2-2％的潤滑劑，以及0.5-4％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述的阿立哌唑口腔崩解片在生產(chǎn)和儲存過程中保持穩(wěn)定，特別是活性成分的晶型保持穩(wěn)定。本發(fā)明還涉及所述口腔崩解片的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的口腔崩解片生產(chǎn)工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、口感好。
文檔編號A61K47/38GK102670533SQ201210160988
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月17日
發(fā)明者彭俊清, 李巧霞, 胡功允, 胡李斌 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司