專利名稱：用于治療灼傷的組合物及方法
技術領域：
本發(fā)明主要涉及一種通過投藥用于治療例如哺乳動物、尤其人類等溫血動物的灼傷及皮膚創(chuàng)傷的藥物組合物而獲得的有益效果。具體地說，本發(fā)明涉及與炎癥相關的組織損傷，尤其是針對于用于治療與灼傷相關的局部和全身性炎癥以及治療與灼傷所引起的炎癥相關的各種疾病的預防和治療方法。
背景技術：
灼傷灼傷是已知的最古老且最復雜和最痛苦的創(chuàng)傷之一。古書記載，人類已與灼傷的破壞性影響做出不懈斗爭。在美國，灼傷是意外死亡的第二大主要原因；對于患者而言，灼傷后護理是具傷害性的、疼痛的、漫長的且是消磨意志的。事實上，據(jù)估計，在美國每年的灼傷事故中牽涉到超過5百萬人。這些患者中約有150,000人需住院治療，而住院治療的患者中每年死亡超過6000人。
熱灼傷是最常見類型的灼傷。盡管皮膚通常為被灼傷的身體部分，但是皮膚下的組織也可能被灼傷，而且在皮膚沒有被灼傷時，內(nèi)臟卻有可能被灼傷。例如，飲入極熱液體或例如酸等腐蝕性物質(zhì)可灼傷食道和胃。吸入來自著火建筑物內(nèi)火焰的煙或熱空氣可使肺被灼傷。被灼傷的組織可能死亡。當組織因灼傷而給損傷時，將從血管滲漏(微血管滲透)出體液，導致腫脹或水腫。在大面積灼傷中，由血管異常滲漏所引起大量體液損失可導致休克。在休克時，血壓急劇降低從而導致極少的血液流入腦和其它生命器官。
電灼傷可由電流從身體流過時產(chǎn)生的高于9,000的溫度所引起；此類灼傷，有時被稱為電弧灼傷，通常完全破壞且燒焦電流流入身體處的皮膚。因為皮膚接觸電流源的位置處的電阻(身體的停止或減緩電流流動的能力)較高，所以大部分的電能在此處轉(zhuǎn)化為熱，從而灼傷皮膚表面。大部分電灼傷還嚴重損傷皮膚下的組織。這些灼傷的尺寸和深度各不相同，并且影響的面積可能遠大于受損傷的皮膚所指示的面積。高電流電擊可麻痹呼吸且擾亂心律，導致危險的不規(guī)則心跳。
化學灼傷可由各種刺激物和毒物引起，這些物質(zhì)包括強酸和強堿、苯酚和甲酚(有機溶劑)、芥子氣和磷。化學灼傷可導致能夠在灼傷后蔓延幾小時的組織死亡。
放射灼傷可由核武器、核事故、實驗室暴露、X射線放射化學療法過程中的事故和過度曝露于陽光而引起。放射灼傷可導致炎癥、水腫、潰爛、對下層內(nèi)皮和其它細胞類型的損傷以及可引起癌癥、尤其血液科惡性疾病的突變。
在受到灼傷之后，受感染的個體在灼傷區(qū)域通常可存在嚴重的蛋白質(zhì)、肌肉和脂肪損耗(1)。事實上，在三度或深部組織灼傷后的最初兩周內(nèi)，可出現(xiàn)高達20％的體蛋白質(zhì)損失。耗氧量、代謝率、尿氮分泌物、脂肪分解的增加和體重的持續(xù)減少均和灼傷尺寸直接相關。隨灼傷的治愈返而回正常水平可逐漸恢復化學平衡、溫度和pH。迄今，無人能提出能夠防止灼傷受害者經(jīng)受的危急生命的炎癥反應的治療方法。
一般水腫術語“水腫”通常用于描述體液在細胞間(組織間隙)組織空間或體腔內(nèi)的過度積聚。水腫可作為局部現(xiàn)象而發(fā)生，例如在靜脈流出受阻時出現(xiàn)的腿的腫脹；或者，其可為全身性的，例如充血性心力衰竭或腎衰竭。當水腫嚴重且為全身性時，出現(xiàn)身體中組織和器官的彌漫性膿腫，且特定指出的區(qū)域具有其給定的單獨名稱。例如，腹膜腔內(nèi)的水腫聚集被稱為“腹水”；體液在胸膜腔內(nèi)的聚積被稱為“胸膜積液”；而心包囊中的水腫被稱為“心包積液”或“心包積水”。例如在心力衰竭和腎病中累積的非炎性水腫液中缺乏蛋白質(zhì)，且被稱為“滲出液”。相比之下，與內(nèi)皮滲透增加相關的炎性水腫富含蛋白質(zhì)，且是由血漿蛋白質(zhì)(主要為白蛋白)和多形核白細胞的逃逸形成滲出液而引起。
因此，不論是炎性或非炎性水腫，其均為包括循環(huán)系統(tǒng)小動脈、微血管和微血管后小靜脈的微循環(huán)內(nèi)體液平衡中的異常。正常體液平衡和交換關鍵性地依賴于無損傷和具代謝活性的內(nèi)皮的存在。正常內(nèi)皮為較薄的扁平上皮，其適合于允許水和小分子在血漿與間質(zhì)組織之間的選擇性、快速交換，但是其限制諸多血漿蛋白質(zhì)的通過。
各種不同的干擾均可誘發(fā)水腫病癥。這些干擾包括由靜脈血栓形成或任何其它靜脈阻塞、心力衰竭所引起的靜脈靜壓升高；低蛋白血癥，伴有由白蛋白合成不足或白蛋白損失增加引起的血漿滲透壓降低；因鈉的腎排泄跟不上鈉攝入而導致的體內(nèi)鈉的異常積聚所引起的間質(zhì)液滲透壓的增加；淋巴從胞間隙充分移除體液和蛋白質(zhì)的失效；在組織損傷的炎癥反應中所發(fā)生的體液和蛋白質(zhì)的毛細作用的增強；以及胞間隙內(nèi)粘多糖含量的增加。
水腫的當前可接受的治療包括用于治療全身性炎癥的藥劑，其中對于該全身性炎癥，水腫僅為其一種臨床癥狀。據(jù)說，這些藥劑可抑制促炎分子的合成；并且其可包括下列藥劑阿斯匹林、布洛芬(水楊酸酯和丙酸酯衍生物)、類固醇和抗組胺。這些藥劑具有各種效用，并且在對僅產(chǎn)生較輕、局部水腫的較輕炎性問題的治療中最為有效。在嚴重局部和全身性水腫的治療中具有治療效用的藥劑很少(如過存在的話)。此外，據(jù)我們所知，當前尚無可預防這些病癥的有效藥劑。而且，當使用適當時，白蛋白輸注和充血性心力衰竭藥物可有效用于水腫的治療。
對熱誘發(fā)型灼傷的當前治療對熱誘發(fā)型灼傷的當前治療包括局部藥劑(topicl agent)和各種外科程序的使用。用于治療灼傷的局部藥劑是有限的。這些局部藥劑的代表性實例包括但非局限于桿菌肽、硫酸多粘菌素B、新霉素、Polysporin/Neosporin、聚烯吡酮、磺胺嘧啶銀、Nitrofurasp、慶大霉素、Manfenide Acetate、制霉菌素、次氯酸鈉溶液、硝酸銀、TAB溶液和氯乙二炔溶液。但是，這些藥物中沒有一種能使水腫停止。
由于僅使用局部治療(未切除灼傷組織)可能產(chǎn)生的不可接受的感染率和感染風險，因此引入被稱為焦痂切開術和清創(chuàng)術的程序。焦痂切開術字面上表示在焦痂(灼傷組織的厚、硬障壁)中切割出一開孔。該方法為對真皮的任何完全皮層和幾乎恒定環(huán)形灼傷的急癥治療。尤其是關于頸部、胸部和四肢。被灼傷的皮膚稱為焦痂。清創(chuàng)術是對焦痂組織的切除。皮膚移植片為從患者適當?shù)木栀泤^(qū)取得并且移植到損傷皮膚接受區(qū)的皮層。單獨使用清創(chuàng)術，感染率仍極高，但是通過使用皮膚移植片，可降低感染率?？墒褂秘i皮及/或同種異體移植片來替代患者自身的皮膚。但是，當前形式的清創(chuàng)術和皮膚移植片不能完全恢復健康皮膚的功能。所移植的皮膚缺乏脂腺、汗腺、毛囊，并且在損傷部位無神經(jīng)末梢。此外，移植的皮膚易于產(chǎn)生畸形，例如肥厚瘢疤。目前，完成這些極端痛苦的過程需要花費數(shù)個月甚至數(shù)年。
鑒于上文所描述這些情況，此項技術中需要研發(fā)一種用于治療與各種形式的灼傷相關的伴有水腫的炎癥的更佳組合物及方法。本發(fā)明的方法和組合物通過阻斷發(fā)炎途徑的一或多個組成部分，首次提供用于改善及/或處理與灼傷相關的負面效應的可再生方法。本發(fā)明人通過下文將描述的發(fā)明滿足了這些及其它長期需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用于治療灼傷的方法，其包含向需要治療的患者的灼傷區(qū)域投藥治療有效劑量的組合物，該組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑。
本發(fā)明提供一種用于治療灼傷的方法，其包含向需要治療的患者的灼傷區(qū)域投藥治療有效劑量的組合物，該組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑。
一方面，本發(fā)明涉及一種通過減輕與灼傷相關的炎癥和水腫的嚴重性而控制或緩解疼痛的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制發(fā)炎途徑的一或多個組成部分。
一方面，本發(fā)明涉及一種通過減輕與灼傷相關的肺水腫的嚴重性而控制或緩解疼痛的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制發(fā)炎途徑的一或多個組成部分。
本發(fā)明涉及一種通過減輕與灼傷相關的炎癥和水腫的嚴重性而控制或緩解疼痛的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制發(fā)炎途徑的一或多個組成部分。
本發(fā)明還涉及一種用于促進由灼傷引起的損傷組織的快速愈合及/或再生的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可促進損傷組織的快速愈合及/或再生，同時保留組織的原始組成并且使與灼傷相關的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
本發(fā)明還涉及一種用于促進由灼傷引起的損傷組織的快速愈合及/或再生的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可促進損傷組織的快速愈合及/或再生，同時保留組織的原始組成并且使與灼傷相關的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
另一方面，本發(fā)明還涉及一種用于預防或改善與受控熱誘發(fā)型皮膚損相關的有害影響的方法，其中所述受控熱誘發(fā)型皮膚損是用于疤痕和紋身移除、惡性腫瘤切除、息肉及糜爛物的燒切以及對褥瘡、痤瘡、皮膚真菌感染的治療，該方法包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可促進損傷組織的快速再生，同時保留組織的原始組成并且使與一或多種所列舉的病癥中的熱誘發(fā)型灼傷相關的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
本發(fā)明涉及一種用于預防或改善與過度曝露于陽光相關的起泡或疼痛的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于預防或改善與受控熱療誘發(fā)型皮膚損傷相關的有害炎癥反應及/或不利后果的方法，其中所述受控熱療誘發(fā)型皮膚損傷用于激光在治療醫(yī)學病癥中的使用和誘發(fā)型熱損傷在各種美容過程中的使用，該方法包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可預防或改善與此受控熱療誘發(fā)型皮膚損傷相關的有害炎癥反應及/或不利后果。
另一方面，本發(fā)明提供一種使用包含HR341g或其功能性衍生物的藥物組合物來減輕疼痛或炎癥的方法，其包含阻斷發(fā)炎途徑的一或多個組成部分。
另一方面，本發(fā)明提供一種使用包含抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物的合成藥來減輕與灼傷相關的疼痛或炎癥的方法，其包含阻斷發(fā)炎途徑的一或多個組成部分。
在特定實施例中，通過向需要治療的患者投藥治療有效劑量的一或多種酶或發(fā)炎途徑的組成部分的一或多種拮抗劑或抑制劑可實現(xiàn)上文列舉的各種方法，其中所述酶拮抗劑或抑制劑的投藥足以阻斷發(fā)炎途徑的一或多個組成部分。盡管非打算局限于任何特定作用機理，但是使用前述本發(fā)明之各種方法可抑制的特定酶或發(fā)炎途徑的組成部分尤其包括二氫葉酸還原酶、烯醇酶、白介素-1β轉(zhuǎn)化酶(ICE)、腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶(TACE)、一氧化氮合成酶、凝血噁烷合成酶、環(huán)加氧酶、腺苷酸環(huán)化酶(denylate cyclase)、組蛋白脫乙?；浮椥缘鞍酌浮⒌鞍酌?、凝血酶或其任意組合。
在一特定實施例中，通過向需要治療的患者投藥足以阻斷發(fā)炎途徑的一或多個組成部分的治療有效劑量的二氫葉酸還原酶的一或多種拮抗劑可實現(xiàn)上文所列舉的各種方法。在一實施例中，治療有效劑量的二氫葉酸還原酶的一或多種拮抗劑足以阻斷糖酵解途徑的一或多個組成部分。
在另一特定實施例中，通過向需要治療的患者投藥足以阻斷發(fā)炎途徑的一或多個組成部分的治療有效劑量的烯醇酶的一或多種拮抗劑，可實現(xiàn)上文所列舉的各種方法。在一實施例中，治療有效劑量的烯醇酶的一或多種拮抗劑足以阻斷糖酵解途徑的一或多個組成部分。
對于上文所列舉的本發(fā)明的各種方法，可結(jié)合治療有效劑量的一或多種消炎化合物、治療有效劑量的一或多種免疫調(diào)節(jié)劑而向需要治療的患者投藥治療有效劑量的一或多種抗細胞活素劑或消炎劑、二氫葉酸還原酶的一或多種拮抗劑及/或烯醇酶的一或多種拮抗劑。
在本發(fā)明的方法的特定實施例中，該消炎化合物或免疫調(diào)節(jié)藥物包含呈單獨或組合形態(tài)的皮質(zhì)醇、脫氫皮質(zhì)醇、甲基-脫氫皮質(zhì)醇；免疫抑制劑，包含環(huán)孢霉素A、methoxsalene、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤；脂肪氧合酶抑制劑，包含zileutone、MK-886、WY-50295、SC-45662、SC-41661A、BI-L-357；白細胞三烯拮抗劑；縮氨酸衍生物，包含ACTH及其類似物；可溶TNF-受體；抗-TNF-抗體；可溶白介素或其它細胞活素受體；白介素或其它細胞活素受體的抗體，T-細胞-蛋白質(zhì)；以及鈣泊三醇及其類似物。
在另一方面，本發(fā)明提供一種用于抑制或調(diào)節(jié)需要此免疫抑制的哺乳類患者的免疫系統(tǒng)的方法，其包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑。
在另一方面，本發(fā)明提供一種用于抑制或調(diào)節(jié)需要此免疫抑制的哺乳類患者的免疫系統(tǒng)的方法，其包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑。
在另一方面，本發(fā)明提供一種用于在需要此免疫抑制的哺乳類患者體內(nèi)抑制潛在有害炎性分子的合成的方法，其中所述潛在有害炎性分子包含細胞活素(例如，IL-1、IL-2、IL-8、IL-12、IL-18、TNF)，一氧化氮，反應性氧中介物(ROI)，白細胞三烯(leukotrenes)及/或前列腺素，或炎性信號轉(zhuǎn)換途徑中所涉及的任意一或多種已知生物分子，等等，所述方法包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制細胞活素或炎性信號轉(zhuǎn)換途徑的激活中所涉及的任意一或多種已知生物分子的合成，導致炎癥的封閉或免疫反應的減少或兩者組合。
在另一方面，本發(fā)明提供一種用于在需要此免疫抑制的哺乳類患者體內(nèi)抑制潛在有害炎性分子的合成的方法，其中所述潛在有害炎性分子包含細胞活素(例如，IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNF)，一氧化氮，反應性氧中介物(ROI)，前列腺素，或炎性信號轉(zhuǎn)換途徑中所涉及的任意一或多種已知生物分子等等，所述方法包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含HR341g或其功能性衍生物；；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制細胞活素或炎性信號轉(zhuǎn)換途徑的激活中所涉及的任意一或多種已知生物分子的合成，導致炎癥的封閉或免疫反應的減少或兩者組合。
在另一方面，本發(fā)明提供一種用于改善與炎性介體相關的疾病和對灼傷的全身性反應的方法。初始灼傷或炎癥和水腫涉及氧化劑和花生四烯酸代謝物，其觸發(fā)嗜中性白細胞和巨噬細胞釋放細胞活素，包括但非局限于，腫瘤壞死因子、IL-1、IL-2、IL-8以及一氧化氮。來自傷口及/或胃腸道中病原體的內(nèi)毒素引起且增強炎癥，并且可導致微生物通過消化道進行移位，且在未受到外傷感染的遠距離部位產(chǎn)生病變。此激烈反應被稱為“雙重打擊(two hit)”假說，但是“灼傷后”更具描述性。灼傷后膿毒性反應是由從宿主，尤其IL-1、TNF、IL-8、NO、反應性氧中介物(ROI)及其并發(fā)癥產(chǎn)生的炎性介體所引起。這些并發(fā)癥或“相關疾病反應”(ADR)是由水腫、炎癥和微生物菌叢的移位所引起。由于例如但非局限于HR341g及其功能性衍生物的抗細胞活素劑或消炎劑可抑制水腫和炎癥反應，因此例如但非局限于HR341g及其功能性衍生物的抗細胞活素劑或消炎劑能夠治療其過程由炎癥引起的疾病。
典型ADR的清單包括但非局限于作為灼傷后并發(fā)癥的ADR，例如腹部隔室綜合征、酸毒癥、急性腎衰竭、急性腎小管壞死、蜂窩織炎、繼發(fā)性發(fā)作、攣縮、末梢器官灌注下降、內(nèi)毒素血癥、外毒素血癥(exotoxemia)、壞疽、院內(nèi)感染型肺炎(吸入性損傷患者中的50％可發(fā)展成此類型疾病)、ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)、與呼吸器相關的肺炎、膿毒病、膿毒性休克、惡病質(zhì)、腹瀉、腦病、球蛋白尿(myglobulinuria)、煙塵吸入誘發(fā)的肺損傷、血栓并發(fā)癥；以及其它與灼傷無關的含炎性成分的疾病，例如但非局限于，貧血癥、癌癥、充血性心力衰竭、凝結(jié)血管(血栓形成)、皮肌炎(DM)、皮炎、肺泡蛋白癥肺炎、阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)、慢性吸入類脂性肺炎、社區(qū)感染性肺炎(CAP)、冠形病毒肺炎、隱球菌肺炎(cryptoccal pneumonia)、衣原體肺炎、脫屑間質(zhì)性肺炎、嗜酸細胞性肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌副流感肺炎、突發(fā)性肺炎、與流行性感冒相關的肺炎、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、克氏桿菌肺炎(kliebsiella pneumonia)、支原體肺炎、非特定性間質(zhì)性肺炎(與皮肌炎-DM相關的)、多殺性巴氏桿菌肺炎、間質(zhì)性漿細胞-(PCP)肺炎、綠膿桿菌肺炎、呼吸道合胞病毒、葡萄球菌壞死肺炎、結(jié)核性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、水痘帶狀皰疹病毒肺炎、中毒性休克綜合征和中毒性表皮壞死(TEN)。下列疾病與由熱傷引起的代謝紊亂(metabolic dissaray)相關惡病質(zhì)、腹瀉、腦病、myglobulinuria和神經(jīng)炎。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于在需要此炎性抑制的哺乳類患者體內(nèi)調(diào)節(jié)主要組織相容性復雜分子表達的方法，其包含向該患者投藥炎性抑制有效劑量的治療上有效的組合物，所述組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可調(diào)節(jié)主要組織相容性復雜分子的表達。
因此，在另一實施例中，本發(fā)明的藥物組合物可有效用于治療及/或預防與通常伴隨灼傷的疾病或病癥相關的疼痛，其中所述疾病或病癥是選擇由下列疾病或病癥組成之群心肌缺血、與組織和肌肉相關的局部缺血、與四肢相關的局部缺血、中風、膿毒病、脊側(cè)索硬化(ALS)、發(fā)作、初始組織損傷后的中風延長、原發(fā)性和繼發(fā)性腦瘤后繼發(fā)的功能性腦損傷、腦膜炎或腦膿腫后繼發(fā)的局部腦損傷、病毒性腦膜炎、病毒性腦炎及/或外傷后繼發(fā)的局部腦損傷、器官或組織移植、由移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫綜合癥包括類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、I型糖尿病、青少年糖尿病或新近患發(fā)的糖尿病、后葡萄膜炎、變應性腦脊髓炎、血管球性腎炎、感染后自身免疫性疾病(包括風濕熱和感染后血管球性腎炎)、炎性和超增生皮膚病、牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮膚炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、脈管炎、紅疹、皮膚嗜曙紅細胞過多、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與疾病相關的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、營養(yǎng)不良上皮性角膜、眼天皰瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Graves氏眼病變(Graves’opthalmopathy)、Vogt-Koyanagi-Harada綜合癥、肉狀瘤病、花粉變態(tài)反應、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、變應性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、晚期哮喘和氣道高反應性、支氣管炎、胃潰瘍、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管損傷、局部缺血腸病、炎性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷相關的腸病變、Celrace疾病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、鼻炎、濕疹、間質(zhì)性腎炎、古德帕斯丘綜合征、溶血尿毒癥、糖尿病腎病、肌炎、Guillain-Barre綜合癥、多發(fā)性神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、純紅細胞再生障礙、再生障礙性貧血癥、再生不良性貧血癥、突發(fā)性紫癜、自身免疫溶血性貧血癥、惡性貧血癥、巨紅細胞性貧血、骨質(zhì)疏松癥、肉狀瘤病、肺纖維癥、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮肌炎、光變應性過敏、皮膚T細胞淋巴瘤、動脈粥樣硬化癥、主動脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、心肌病、硬皮病、韋格內(nèi)氏肉芽腫癥、修格連氏綜合癥、嗜曙紅筋膜炎、牙齦病變、男性型禿發(fā)或老年脫發(fā)(通過預防脫發(fā)或提供促進毛發(fā)生成和毛發(fā)生長的發(fā)芽)、Sezary氏綜合癥、Addison氏病、局部缺血-多次灌注器官損傷、內(nèi)毒素休克、假膜性結(jié)腸炎、由藥物或放射引起的結(jié)腸炎、局部缺血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺癌、肺氣腫、皮炎多形性紅斑、線性IgA球狀皮炎、癌形成、癌轉(zhuǎn)移、貝西氏病、自免疫肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、硬化性膽管炎、部分肝切除術、急性肝壞死、中毒性壞死、病毒性肝炎，休克，或缺氧癥、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴發(fā)性肝衰竭、新近患發(fā)的肝衰竭、“慢加急性”肝功能衰竭、化學治療影響增大、巨細胞病毒感染、癌癥、外傷和慢性細菌感染。
在本發(fā)明的一方面，向需要治療的患者投藥的所述一或多種抗細胞活素劑或消炎劑的治療有效劑量為尤其可足以降低或抑制與一或多種下列疾病相關的病變的量心肌缺血、與組織和肌肉相關的局部缺血、與四肢相關的局部缺血、中風、膿毒病、肌肉萎縮性脊側(cè)索硬化(ALS)、發(fā)作、初始組織損傷后的中風延長、原發(fā)性和繼發(fā)性腦瘤后繼發(fā)的功能性腦損傷、腦膜炎或腦膿腫后繼發(fā)的局部腦損傷、病毒性腦膜炎、病毒性腦炎，及/或外傷后繼發(fā)的局部腦損傷、器官或組織移植、由移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫綜合癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、I型糖尿病、青少年或新近患發(fā)的糖尿病、后葡萄膜炎、變應性腦脊髓炎、血管球性腎炎、感染后自身免疫性疾病(包括風濕熱)和感染后血管球性腎炎、炎性和超增生皮膚病、牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、脈管炎、紅疹、皮膚紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與疾病相關的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、營養(yǎng)不良上皮性角膜、眼天皰瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Graves氏眼病變，綜合癥、肉狀瘤病、花粉變態(tài)反應、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、變應性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、晚期哮喘和氣道高反應性、支氣管炎、胃潰瘍、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管損傷、局部缺血腸病、炎性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷相關的腸病變、Celrace疾病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、鼻炎、濕疹、間質(zhì)性腎炎、古德帕斯丘綜合征，綜合癥、糖尿病腎病、肌炎、Guillain-Barre綜合癥、多發(fā)性神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、純紅細胞再生障礙、再生障礙性貧血癥、再生不良性貧血癥、突發(fā)性血小板減少性紫癲、自身免疫溶血性貧血癥、惡性貧血癥、巨紅細胞性貧血、骨質(zhì)疏松癥、肉狀瘤病、肺纖維癥、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮肌炎、光變應性過敏、皮膚T細胞淋巴瘤、動脈粥樣硬化癥、主動脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、心肌病、韋格內(nèi)氏肉芽腫癥、修格連氏綜合癥、嗜曙紅筋膜炎、牙齦病變、男性型禿發(fā)或老年脫發(fā)(通過預防脫發(fā)或提供促進毛發(fā)生成和毛發(fā)生長的發(fā)芽)、Sezary氏綜合癥、愛迪生氏病、局部缺血-多次灌注器官損傷、內(nèi)毒素休克、假膜性結(jié)腸炎、由藥物或放射引起的結(jié)腸炎、局部缺血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺癌、肺氣腫、皮炎多形性紅斑、線性IgA球狀皮炎、癌形成、癌轉(zhuǎn)移、疾病、自免疫肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、硬化性膽管炎、部分肝切除術、急性肝壞死、毒性壞死、病毒性肝炎，休克，或缺氧癥、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴發(fā)性肝衰竭、新近患發(fā)的肝衰竭、“慢加急性”肝功能衰竭、化學治療影響增大、感染、癌癥、外傷和慢性細菌感染。
在一實施例中，對與一或多種上文所列舉的病癥相關的病變癥狀的減少或抑制的量為約10-20％的減少或抑制。在另一實施例中，病變癥狀的減少或抑制的量為約30-40％。在另一實施例中，病變及/或癥狀的減少或抑制量為約50-60％。在又一實施例中，對與所列舉的各種病癥相關的病變及/或癥狀的減少或抑制的量為約75-100％。此處所列舉的范圍還包括處于所列舉范圍之內(nèi)的特定百分比。例如，75至100％的范圍還涵蓋76至99％、77至98％等范圍，而無需列舉其中的各個特定范圍。
另一方面，本發(fā)明是針對于一種用于在患有任意一或多種上述疾病或病癥的哺乳動物體內(nèi)減輕或改善與上述疾病或病癥相關的病變或癥狀的方法，其包含向需要治療的哺乳動物投藥治療有效的可減輕病變或癥狀的劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含單獨或組合一或多種消炎化合物或免疫調(diào)節(jié)劑的一或多種抗細胞活素劑或消炎劑；以及一種藥學上可接受的載劑或賦形劑，其中所述抗細胞活素劑或消炎劑足以抑制發(fā)炎途徑的一或多種組成部分。
本發(fā)明還涉及結(jié)合一或多種抗菌或抗病毒組合物或其任意組合的藥物組合物在任意前述疾病或其任意組合的治療中的用途。
本發(fā)明提供一種用于治療性或預防性處理患者水腫的方法。
用于治療性處理水腫的方法包含以下步驟在出現(xiàn)水腫后，向患者投藥有效劑量的一種抗細胞活素劑或消炎劑或其衍生物。
用于預防性處理水腫的方法包含以下步驟在出現(xiàn)水腫前，向患者投藥有效劑量的一種抗細胞活素劑或消炎劑或其衍生物。
兩種方法均抑制微脈管體液、大分子和血細胞的滲透，由此直接作用于臨床水腫并且減輕對需要激活發(fā)炎途徑的有害代謝級聯(lián)和途徑的激活。
在本發(fā)明的一方面，可經(jīng)口、全身性、通過輸注、靜脈內(nèi)、局部地、鞘內(nèi)或鼻內(nèi)投藥本發(fā)明的藥物組合物。
在本發(fā)明的一方面，在導致灼傷的事件之后的5、10、20、30、40、50和60分鐘內(nèi)向灼傷區(qū)域投藥本發(fā)明的藥物組合物。優(yōu)選地，在導致灼傷的事件之后的10至20分鐘內(nèi)向灼傷區(qū)域投藥本發(fā)明的藥物組合物。最優(yōu)選地，在導致灼傷的事件之后盡可能快地向灼傷區(qū)域投藥本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物應盡可能快地投藥至灼傷區(qū)域，但是也可在灼傷時間之后達12小時投藥。
在本發(fā)明的一實施例中，所治療的灼傷為熱誘發(fā)型灼傷、熱誘發(fā)型受控灼傷、化學灼傷、放射灼傷、電灼傷、冰灼傷或由曝露于閃電所引起的灼傷。
在前述各種方法中，所述灼傷為一度、二度、三度或四度灼傷或其任意組合。
在本發(fā)明方法的特定實施例中，所述患者或哺乳動物為人類。
在本發(fā)明方法的其它實施例中，所述患者或哺乳動物為獸醫(yī)用及/或家養(yǎng)哺乳動物。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于緊急灼傷或創(chuàng)傷事故的試劑盒，其用于在意外灼傷或燙傷之后盡可能快地將所述藥物組合物應用到皮膚。
另一方面，本發(fā)明提供一種適用于滅火器的局部灼傷治療配方，其可用于遮蓋身體及/或衣物被火焰吞噬的個體，其中所述配方包含一種抗細胞活素、一種消炎劑或HR341g或其功能性衍生物。
如此，已對本發(fā)明的重要特征進行了廣泛的概述以便更佳地理解下文對本發(fā)明的詳細描述并且使本發(fā)明得到更佳的認可。下文還將描述本發(fā)明的其它特征。
就此點而言，在向下解釋本發(fā)明的至少一實施例之前應理解，本發(fā)明的應用非局限于下列描述和附圖中所提出的具體細節(jié)。本發(fā)明可具有其它實施例且可以各種方式進行實施。此外，應理解，本文所采用的術語和用語是用于描述目的而不應理解為具有限制性。
因而，熟悉此項技術的將理解本揭示內(nèi)容的基本概念可被用作設計用于執(zhí)行本發(fā)明的若干特點和優(yōu)點的其它方法的基礎。因此，權利要求書應被理解為包括不背離本發(fā)明的精神和范疇的這些等效構造。


圖1A-I說明了灼傷之后的水腫形成以及HR341g的投藥對例如細胞活素腫瘤壞死因子、α(TNFα)IL-1、IL-6和IL-8等炎性細胞活素以及例如NO和ROI等其它炎性分子的效用。
具體實施例方式
本發(fā)明以其最簡單的形式提供一種用于治療灼傷、水腫和伴隨各類灼傷的相關疾病反應的組合物和方法。下文是對可以本發(fā)明的組合物及方法進行治療的灼傷和相關水腫以及其它疾病的類型的描述。
灼傷類型淺層或一度灼傷。在灼傷之后，身體通常會產(chǎn)生水腫，因為僅損失少量血漿，因此日灼和一度灼傷無明顯水泡。臨床征象包括疼痛性紅疹。在組織學上，表皮被部分損壞而基底膜保持完好。若診斷為一度灼傷，則通常會在幾天內(nèi)治愈。
部分皮層或二度灼傷。這些灼傷通常會同三度灼傷一樣產(chǎn)生水泡。臨床征象包括紅疹、水泡、按下后下層組織變白。在組織學上，基底膜部分受損。若診斷為部分皮層或二度灼傷，則通常需10到15天才能治愈。
深二度灼傷。臨床征象包括水泡，但是按下后下層組織不會變白。在組織學上，基底膜完全受損；真皮部分受損，毛囊仍存在上皮細胞。若診斷為深二度灼傷，則通常需3到4周才能治愈，或者不能治愈因而需要移植。
全皮層或三度灼傷。這些灼傷可能不會起泡，因為皮膚通常被破壞。臨床征象包括皮膚變?yōu)楹稚?、黑色或白色；無水泡，無感受性。在組織學上，表皮和真皮完全受損；皮下組織不同程度地受傷。若診斷為全皮層或三度灼傷，則除邊緣外不能治愈，因此需要移植。
四度灼傷。這些灼傷可能涉及下層肌肉和腱的破壞。臨床征象包括外觀變黑、干燥、劇痛。在組織學上，皮膚、下層組織、肌肉、腱和骨頭受損。若診斷為四度灼傷，則通常無法治愈且因此需要清創(chuàng)術和移植。
水腫在各種灼傷類型中均出現(xiàn)水腫，包括例如由熱、劇冷、放射、化學藥品和電引起的灼傷。其涉及疼痛、感染、清創(chuàng)術、皮膚移植、截除、瘢疤形成、休克和死亡。若希望實現(xiàn)灼傷治療的真正成功，則水腫前這段時間是個關鍵時機。通常在灼傷發(fā)生后30分鐘至兩(2)小時開始水腫，48小時后到達峰值水腫。30分鐘至2小時的時機可提供以本發(fā)明的組合物及方法來治療患者的足夠時間。
因此，通過預防及/或治療所有灼傷類型中的炎癥，可減少水腫形成。本發(fā)明的組合物及方法可觸發(fā)各種形式的灼傷所需的正確治療程序，因此可預防通常由灼傷引起的破壞性生化反應。
此外，通過預防及/或治療水腫，還可調(diào)節(jié)“灼傷后”事件順序，因此可防止灼傷變深和變寬。通過阻斷炎癥的出現(xiàn)，本發(fā)明的組合物及方法可有效減少灼傷后事件。在將本發(fā)明的組合物應用于灼傷之后，其可預防在其它方面可能出現(xiàn)的組織損傷。本發(fā)明的組合物可附著于上皮層壁和毛囊層壁，由此在灼傷后的期間對其進行保護。本發(fā)明的組合物還可防止微生物侵襲灼傷部位。因為患者可免于通常與典型灼傷相關的各種感染，因此將遭受更少的痛苦。因而，該組合物可防止灼傷惡化。
通過預防及/或治療炎癥，可抑制通常將稱為患者結(jié)果的決定性因素的復雜化學變化。本發(fā)明的組合物可縮減這些化學變化，使得身體以例如中度傷口或切口等較輕外傷而非灼傷的方式做出反應。在出現(xiàn)中度切口或傷口之后，身體開始以血小板阻塞傷口，從而進入治愈階段。此為可促進受傷區(qū)域恢復的正常反應。
通過本發(fā)明的組合物及方法，還可預防及/或治療由細菌引起的感染，并且可預防及/或治療各種相關疾病反應(ADR)。本發(fā)明的組合物及方法的使用可預防在大多數(shù)灼傷中成為微生物滋生地的組織損傷。此可減小感染率，從而減少疾病、病癥和畸形。干擾感染循環(huán)的能力可中斷疾病過程。在水腫后，通常出現(xiàn)革蘭氏陽性和格蘭氏陰性生物感染。這些病理生理階段的破壞性后果與早期的MOD(多器官功能障礙)相關。若阻斷血漿滲漏區(qū)域，則可防止微生物移位。通過限制炎癥，本發(fā)明的組合物可防止嗜中性白細胞的積聚及其對氧自由基和各種蛋白酶的釋放，由此抑制進一步的組織損傷。
典型ADR的清單包括但非局限于與灼傷相關的ADR，例如腹部隔室綜合征、酸毒癥、急性腎衰竭、急性腎小管壞死、蜂窩織炎、繼發(fā)性發(fā)作、攣縮、末梢器官灌注下降、內(nèi)毒素血癥、外毒素血癥、壞疽、院內(nèi)感染型肺炎(灼傷/煙塵吸入性損傷患者中的50％將發(fā)展為此類型)、ARDS (急性呼吸窘迫綜合征)、與呼吸器相關的肺炎、膿毒病、膿毒性休克、血栓并發(fā)癥；以及其它與灼傷無關的含炎性成分的疾病，例如但非局限于貧血癥、癌癥、充血性心力衰竭、末梢器官灌注下降、皮肌炎(DM)、皮炎、肺泡蛋白癥肺炎、阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)、慢性吸入類脂性肺炎、社區(qū)感染性肺炎冠形病毒肺炎、隱球菌肺炎、衣原體肺炎、脫屑間質(zhì)性肺炎、嗜酸細胞性肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌副流感肺炎、突發(fā)性肺炎、與流行性感冒相關的肺炎、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、克氏桿菌肺炎、支原體肺炎、非特定性間質(zhì)性肺炎(肌炎與皮肌炎-DM相關的)、多殺性巴氏桿菌肺炎、間質(zhì)性漿細胞-(PCP)肺炎、綠膿桿菌肺炎、呼吸道合胞病毒、葡萄球菌壞死肺炎、結(jié)核性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎水痘帶狀皰疹病毒肺炎、中毒性休克綜合征和中毒性表皮壞死(TEN)。下列疾病與由熱傷引起的代謝紊亂(metabolic dissaray)相關惡病質(zhì)、腹瀉、腦病、myglobulinuria和神經(jīng)炎。
還可防止三度或更高度灼傷通常所要求的清創(chuàng)術和對皮膚移植的需要。通過使用本發(fā)明的組合物，患者將遭受更少的與灼傷相關的疼痛和外傷?；颊邔⒊霈F(xiàn)更少的水腫且灼傷可自然治愈，從而減少清創(chuàng)術和皮膚移植等更具侵襲性治療的必要性。感染可使皮膚移植更為復雜，而且皮膚移植可能留下難看的和毀容性的疤痕。在要求清創(chuàng)術的嚴重灼傷中，個體可能喪失生長自身皮膚的機會，從而需要漫長和痛苦的皮膚移植過程。在一些情況下，截除為唯一途徑?，F(xiàn)在，使用本發(fā)明的組合物可治愈許多全皮層灼傷，從而減少對清創(chuàng)術皮膚移植的需要。
通過預防炎癥，還可防止在較為嚴重的灼傷中通常出現(xiàn)的肥厚瘢疤。若能夠減少炎癥和組織損傷，則可治愈部分皮層至全皮層灼傷而不會出現(xiàn)感染或肥厚瘢疤。對于全皮層或三度灼傷，不存在真皮，因此膠原纖維在垂直和水平方向上均不能對準，而是雜亂排列。增殖期開始，但是難以進展。在重塑期間，假定膠原纖維緊密對其，但是由于感染、清創(chuàng)術、皮膚移植片和其它病癥，此過程雜亂。此官能障礙可導致肥厚瘢疤。炎癥/感染出現(xiàn)得越少，越不需要移除患者的殘留皮膚，從而機體可自行恢復，并且出現(xiàn)很少并發(fā)癥且出現(xiàn)很少甚至無瘢疤形成。本發(fā)明的組合物及方法允許機體啟動正確的恢復程序。
HR341g組合物及其衍生物可用于與灼傷相關的局部和全身性炎癥的預防和治療方法中的天然存在和非天然產(chǎn)生的抗細胞活素劑或消炎劑或其衍生物的代表性實例包括，例如但非局限于含HR341g、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、吡甲胺(pyramethamine)和甲氧芐氨嘧啶或其任意組合。
氨基蝶呤(AMT；4-氨基-4-脫氧-蝶酰谷氨酸)是一種二氫葉酸還原酶抑制劑。二氫葉酸還原酶(DHFR)可7，8-二氫葉酸與NADPH的反應以形成5，6，7，8-四氫葉酸和NADP+。四氫葉酸對生物合成和若干氨基酸具有關鍵性(Rajagopalan等人，PNAS，第99卷(21)，13481-13486頁(2002)，其以引用的方式併入本文)。氨基蝶呤通過干擾涉及細胞葉酸輔酶的一或多種生物合成步驟而充當抗腫瘤藥。氨基蝶呤的結(jié)構式如下氨基蝶呤的結(jié)構
氨甲蝶呤(MTX；4-氨基-4-脫氧-N.sup.10-甲基-蝶酰谷氨酸)和氨基蝶呤(AMT；4-氨基-4-脫氧-蝶酰谷氨酸)為二氫葉酸還原酶抑制劑，并且可通過干擾涉及細胞葉酸輔酶的一或多種生物合成步驟而充當抗腫瘤藥。MTX的結(jié)構與AMT結(jié)構的不同之處在于前者在N.sup.10位含一甲基，而后者不含甲基，而是具有一氫。MTX的結(jié)構式如下MTX的結(jié)構 參考下列描述氨甲蝶呤的制備[參看Seeger等人的J.Am.Chem.Soc.，1949，711753]；氨甲蝶呤的代謝[參看Freeman的J.Pharmacol.Exp.Ther.1958，122154和Henderson等人的CancerRes.1965，251008，1018]；氨甲蝶呤的毒性[Condit等人，Cancer1960，13222-249]；氨甲蝶呤的藥物動力學模型[Bischoff等人的J.Pharm.Sci 1970，59149]；氨甲蝶呤的代謝和藥物動力學[Evans，Appl.1980，518-548]；氨甲蝶呤的臨床藥理學[Bertino，Cancer Chemother，1981，3359-375；Jolivet等人N.Engl.J.Med.1983，3091094-1104，各個參考文獻的正文以引用方式明確并入本文]。
已發(fā)現(xiàn)MTX和AMT對特定惡性腫瘤具有臨床效用例如，在患有急性白血病、淋巴瘤、乳房癌、蕈狀肉芽腫、頭頸區(qū)域的表皮樣癌和骨原性肉瘤的患者體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)良好至優(yōu)秀的腫瘤反應。此外，MTX為絨膜癌治療中的藥物選擇，并且還用于例如全身性牛皮癬等特定非腫瘤病癥以及例如類風濕性關節(jié)炎和紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。
但是，應注意，以MTX或AMT進行的化學療法可伴有與形成多聚谷氨酸能力部分相關的各種毒性，此限制了所述化合物的效用及其長期使用。
應該可以理解本文使用的式I和II是以Albert L. Lehninger的文章Biochemistry，The Molecular Basis Of Cell Structure AndFunction，第二版，Worth Publishers，Inc.，1977(其正文以引用方式并入本文)中的氨基酸和縮氨酸結(jié)構的常規(guī)化學結(jié)構、格式和符號來表示。此外，式I和II在定義上意味著本發(fā)明涵蓋天然存在和非天然產(chǎn)生的物質(zhì)的已知和未知實施例，其在化學配方和結(jié)構成分上形成二氫葉酸還原酶抑制劑或其二氫葉酸還原酶抑制劑功能性衍生物(包括所有取代和衍生形式)的化合物種類。但是，代表性、非限制性實施例為如美國專利5,965,106、5,140,104和4,956,461中配制和合成的化合物，其中這些專利的內(nèi)容以引用方式并入本文。這些已頒布的專利不僅提供天然存在和非天然產(chǎn)生的二氫葉酸還原酶抑制劑或其二氫葉酸還原酶抑制劑功能性衍生物的代表性實施例，而且提供了用于合成和提純本發(fā)明的方法中所使用的這些二氫葉酸還原酶抑制劑功能類似物的程序和技術的完整、詳細描述。
此外，吡甲胺和甲氧芐氨嘧啶在化學配方和結(jié)構上為形成二氫葉酸還原酶抑制劑或其二氫葉酸還原酶抑制劑功能性衍生物的化合物的成分之部分。因此，吡甲胺和甲氧芐氨嘧啶以及吡甲胺和甲氧芐氨嘧啶的所有經(jīng)取代和衍生形式均包含于本發(fā)明方法的范疇內(nèi)。
通過4-氨基-4-脫氧蝶酸或4-氨基-4-脫氧-N.sup.10-甲基蝶酸與半胱氨酸或高半胱胺氨酸的反應來制備本發(fā)明的方法中所使用的二氫葉酸還原酶抑制劑化合物或其衍生物。因此，用于本發(fā)明的方法的化合物的代表性實例包含，但非局限于下列MTX衍生化合物，例如4-氨基-4-sup.10-甲基蝶?；?D，L-高半胱胺氨酸(mAPA-D，L-HcysA)；4-氨基-4-脫氧-N.sup.10-甲基蝶?；?L-半胱氨酸(mAPA-L-CysA)；4-氨基-4-脫氧-N.sup.10-甲基蝶?；?L-高半胱胺氨酸(mAPA-L-HCysA)；4-氨基-4-脫氧蝶?；?-高半胱胺氨酸(APA-D，L-HCysA)；4-氨基-4-脫氧蝶?；腚装钒彼?APA-L-CysA)以及4-氨基-4-脫氧蝶?；?L-高半胱胺氨酸(APA-L-HCysA)。
例如，但非局限于，本發(fā)明的方法中所使用的包含MTX和AMT類似物，其中以半胱氨酸或高半胱胺氨酸置換MTX或AMT的谷氨酸部分。
可用于本發(fā)明的方法中的氨基蝶呤衍生物的其它非限制性實例如下α-羧基取代的氨基蝶呤衍生物，例如，在氨基蝶呤衍生物的一個實施例中，可使用α-羧基取代的氨基蝶呤衍生物，包括α-羧基酯衍生物、α-羧基酰胺衍生物、α-羧基縮氨酸衍生物和α-羧基酰肼衍生物；α-羧基酰胺衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α-羧基酯衍生物，包括氨基蝶呤的α-甲酯、α-乙酯、α-丙酯、α-丁酯、α-戊酯、α-庚酯和α-辛酯，其中酯可由相應醇的正-或異-形合成。另外的實例包括其它酯衍生物，例如氨基蝶呤的α-芐基酯；α-羧基酰胺衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α-酰胺、α-丁基酰胺、α-芐基酰胺和α-酰胺基乙烷磺酸衍生物；α-羧基縮氨酸衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α-甘氨?；苌?、α-天冬氨?；苌?、α-谷酰基衍生物和α-聚谷?；鵞1-5]衍生物；α-羧基酰肼衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α-羧基酰肼衍生物；γ-羧基取代的氨基蝶呤衍生物，在氨基蝶呤衍生物的一個實施例中，可使用γ-羧基取代的氨基蝶呤衍生物，包括γ-羧基酯衍生物、γ-羧基酰胺衍生物、γ-羧基縮氨酸衍生物和γ-羧基酰肼衍生物；γ-羧基酯衍生物，其非限制性實例包括γ-羧基酯衍生物，包括氨基蝶呤的γ-乙酯甲酯、γ-乙酯、γ-丙酯、γ-丁酯、γ-戊酯、γ-己酯、γ-庚酯和γ-辛酯，其中這些酯可由相應醇的正-或異-形合成。另外的實例包括其它酯衍生物，例如氨基蝶呤的γ-芐基酯衍生物；γ-羧基酰胺衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的γ-酰胺、γ-丁基酰胺、γ-芐基酰胺和磺酸衍生物；γ-羧基縮氨酸衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的γ-甘氨酰基衍生物、γ-天冬氨?；苌?、γ-谷酰基衍生物和γ-聚谷?；鵞1-5]衍生物；γ-羧基酰肼衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的γ-羧基酰肼衍生物；α，γ-共生取代(homobisubstituted)的氨基蝶呤衍生物，氨基蝶呤衍生物的一個實施例包含α-氨基蝶呤衍生物，包括α，γ-聯(lián)羧基酯衍生物、α，γ-聯(lián)羧基縮氨酸衍生物，且可使用α，γ-聯(lián)羧基酰肼衍生物；α，γ-聯(lián)羧基酯衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α，γ-二甲酯、α，γ-二乙酯、α，γ-二丙酯、α，γ-二丁酯、α，γ-二戊酯、α，γ-二己酯、α，γ-二庚酯和α，γ-二辛酯，這些酯可由相應醇的正-或異-形合成。另外的實例包括其它二酯衍生物，例如氨基蝶呤的α，γ-二芐基酯；α，γ-聯(lián)羧基酰胺衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α，γ-二酰胺、α，γ-二芐基酰胺和α，γ-二酰胺基甲烷磺酸衍生物；α，γ-聯(lián)羧基縮氨酸衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α，γ-二甘氨?；?、α，γ-二天冬氨?；ⅵ?，γ-二谷?；挺?，γ-二谷酰基[1-5]衍生物；α，γ-聯(lián)羧基酰肼衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α，γ-二羧基聯(lián)氨衍生物；α，γ-異生取代的氨基蝶呤衍生物，氨基蝶呤衍生物的一個實施例包含α，γ-異生取代的氨基蝶呤衍生物，包括α，γ-二羧基酯衍生物，α-酯γ-酰胺衍生物及α-酯γ-酰肼衍生物；α，γ-聯(lián)羧基酯衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α-乙酯甲酯、γ-丁酯，以及氨基蝶呤的α-乙酯甲酯、γ-芐基酯；；α-酯γ-酰胺衍生物，其非限制性實例包括α-芐基酯γ-丁基酰胺衍生物；α-芐基酯γ-芐基酰胺衍生物；α-芐基酯γ-丁基酰胺-p-甲苯磺酸衍生物；以及氨基蝶呤的α-芐基酯、γ-磺酸衍生物；α-酯γ-酰肼衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α第三丁酯γ-酰肼衍生物；其它α，γ-異生取代的衍生物，其非限制性實例包括氨基蝶呤的α，γ-二酰胺衍生物；α，γ-二縮氨酸衍生物、α，γ-二酰肼衍生物、α-酯γ-酰胺衍生物、α-酯γ-縮氨酸衍生物、α-酰胺γ-酯衍生物、α-酰胺γ-縮氨酸衍生物、α-酰胺γ-酰肼衍生物、α-縮氨酸γ-酯衍生物、α-縮氨酸γ-酯衍生物、α-縮氨酸γ-酰胺衍生物、α-縮氨酸γ-酰肼衍生物、α-酰肼γ-酯衍生物、α-酰肼γ-酰胺衍生物和α-酰肼γ-縮氨酸衍生物。
可用于本發(fā)明的方法中的MTX衍生物的其它非限制性實例如下α-羧基取代的MTX衍生物，例如，在MTX衍生物的一個實施例中可使用α-羧基取代的MTX衍生物，包括α-羧基酯衍生物、α-羧基酰胺衍生物、α-羧基縮氨酸衍生物和α-羧基酰肼衍生物；α-羧基酰胺衍生物，其非限制性實例包括MTX的衍生物，包括MTX的α-乙酯甲酯、α-乙酯、α-丙酯、α-丁酯、α-戊酯、α-己酯、α-庚酯和α-辛酯，其中這些酯是由相應醇的正-或異-形合成。另外的實例包括其它酯衍生物，例如MTX的α-芐基酯；α-羧基酰胺衍生物，其非限制性實例包括MTX的α-酰胺、α-丁基酰胺、α-芐基酰胺和α-酰胺基乙烷磺酸衍生物；α-羧基縮氨酸衍生物，其非限制性實例包括MTX的α-甘氨酰基衍生物、α-天冬氨?；苌铩ⅵ?谷?；苌锖挺?谷酰基衍生物；α-羧基酰肼衍生物，其非限制性實例包括MTX的α-羧基酰肼衍生物；γ-羧基取代的MTX衍生物，在MTX衍生物的一個實施例中，可使用γ-羧基取代的MTX衍生物，包括γ-羧基酯衍生物、γ-羧基酰胺衍生物、γ-羧基縮氨酸衍生物和γ-羧基酰肼衍生物；γ-羧基酯衍生物，其非限制性實例包括γ-羧基酯衍生物，包括MTX的γ-乙酯甲酯、γ-乙酯、γ-丁酯、γ-庚酯以及γ-辛酯，其中這些酯可由相應醇的正-或異-形合成。另外的實例包括其它酯衍生物，例如MTX的γ-芐基酯衍生物；γ-羧基酰胺衍生物，其非限制性實例包括MTX的γ-酰胺、γ-芐基酰胺和γ-酰胺基乙烷磺酸衍生物；γ-羧基縮氨酸衍生物，其非限制性實例包括MTX的γ-甘氨酰基衍生物、γ-天冬氨酰基衍生物、γ-谷?；苌锖挺?聚谷?；鵞1-5]衍生物；γ-羧基聯(lián)氨衍生物，其非限制性實例包括MTX的γ-羧基酰肼衍生物；α，γ-共生取代的MTX衍生物，MTX衍生物的一個實施例包含α，γ-共生取代的MTX衍生物，包括α，γ-聯(lián)羧基酯衍生物、α，γ-聯(lián)羧基酰胺衍生物、α，衍生物和α，γ-聯(lián)羧基酰肼衍生物；α，γ-聯(lián)羧基酯衍生物，其非限制性實例包括MTX的α，γ-二甲酯、α，γ-二乙酯、α，γ-二丙酯、α～α，γ-二戊酯α，γ-二已酯、α，γ-二庚酯和α，γ-二辛酯，其中這些酯是由相應醇的正-或異-形合成。另外的實例包括其它二酯衍生物，例如MTX的α，γ-二芐基酯衍生物；α，γ-聯(lián)羧基酰胺衍生物，其非限制性實例包括MTX的α，γ-二酰胺、α，γ-二芐基酰胺和α，γ-二酰胺基甲烷磺酸衍生物；α，γ-聯(lián)羧基縮氨酸衍生物，其非限制性實例包括MTX的α，γ-二甘氨?；ⅵ?，γ-二天冬氨酰基，α，γ-二谷酰基和α，γ-二聚谷?；苌?；α，γ-聯(lián)羧基酰肼衍生物，其非限制性實例包括MTX的α，γ-聯(lián)羧基酰肼衍生物；α，γ-異生取代的MTX衍生物，MTX衍生物的一個實施例包含α，γ異生取代的MTX衍生物，包括α，γ-聯(lián)羧基酯衍生物、α-酯γ-酰胺衍生物和α-酯γ-酰肼衍生物；α，γ-聯(lián)羧基酯衍生物，其非限制性實例包括MTX的α-乙酯甲酯γ-丁酯和MTX的α-乙酯甲酯γ-芐基酯；α-酯γ-酰胺衍生物，其非限制性實例包括MTX的α-芐基酯γ-丁基酰胺衍生物、α-芐基酯γ-芐基酰胺衍生物、α-芐基酯γ-丁基酰胺-p-甲苯磺酸衍生物以及α-芐基酯γ-芐基酰胺-p-甲苯磺酸衍生物；α-酯γ-酰肼衍生物，其非限制性實例包括MTX的α第三丁酯γ-酰肼衍生物；其它α，γ-異生取代的衍生物，其非限制性實例包括MTX的α，γ-二酰胺衍生物；α，γ-二縮氨酸衍生物；α，γ-二酰肼衍生物；α-酯，γ-酰胺衍生物；α-酯γ-縮氨酸衍生物；α-酰胺γ-酯衍生物；α-酰胺γ-縮氨酸衍生物；α-酰胺γ-酰肼衍生物；α-縮氨酸γ-酯衍生物；α-縮氨酸γ-酯衍生物；α-縮氨酸γ-酰胺衍生物；α-縮氨酸γ-酰肼衍生物；α-酰肼γ-酯衍生物；α-酰肼γ-酰胺衍生物；和α-酰肼γ-縮氨酸衍生物。
可用于本發(fā)明的方法中的葉酸類似物的其它可能的實例包括3’，5’二氯氨甲蝶呤；3’，5’二氯氨基蝶呤；5，8二脫氮氨甲蝶呤；5，8二脫氮5，6，7，8-四氫氨甲蝶呤；5，8二脫氮5，6，7，8-四氫氨基蝶呤；5，8，10-三脫氮氨基蝶呤；5，10-二脫氮四氫葉酸；8，10-二脫氮氨基蝶呤。
可以用于本發(fā)明的方法中的化合物還包括前述胺衍生物和其它葉酸類似物。此類胺衍生物包括含有或經(jīng)改質(zhì)以含有反應性胺部分的葉酸類似物。術語“反應性胺”包括可通過單一化學縮合反應或通過化學縮合反應接著還原以便穩(wěn)定所形成的共價鍵從而共價連接或通過氮原子鍵結(jié)至醛官能團的含氮官能團。因此，符合本發(fā)明的有效葉酸類似物的胺衍生物包括但非局限于氨甲蝶呤-γ-酰肼、氨甲蝶呤-α-酰肼、3’5-二氯氨甲蝶呤-γ-酰肼、3’、5-二氯氨甲蝶呤-α-酰肼、氨甲蝶呤-α-α-賴氨酰基甘氨?；?甘氨?；?酪氨?；ｋ隆Ⅴｋ?、氨甲蝶呤-α-α-賴氨?；ｋ隆奔椎?α-α-賴氨酸、氨甲蝶呤-α-α-賴氨酰基-ε-精氨酸-甘氨酸-甘氨酸-酪氨酸、氨基蝶呤-γ-酰肼、氨基蝶呤-α-酰肼、3’5’-二氯氨基蝶呤-α-酰肼、氨基蝶呤-γ-酪氨?；ｋ?、氨基蝶呤-α-α-賴氨酰基-甘氨?；?酪氨?；ｋ?、氨基蝶呤-α-α-賴氨?；ｋ?、氨基蝶呤-α-α-賴氨酸。根據(jù)本發(fā)明，也可使用葉酸類似物的含反應性胺衍生物，例如5，8-二脫氮氨甲蝶呤、5，8-二脫氮5，6、7，8-四氫氨甲蝶呤、5、5，6、7，8-四氫氨基蝶呤、5，8、10-三脫氮四氫葉酸和8，10-二脫氮氨基蝶呤。
本發(fā)明的范疇還涵蓋前述葉酸類似物或其衍生物的胺衍生物，其尤其適用于治療抗體共軛物的制備，該治療抗體共軛物可用于本發(fā)明的方法中以預防與所有類型的灼傷相關的水腫。因此，這些衍生物表示治療抗體-葉酸類似物共軛物的制備中的中間體。葉酸類似物通過反應性胺與抗體或抗體片段的經(jīng)氧化碳水化合物部分的選擇性附著產(chǎn)生可保持抗體特異性和免疫反應性的共軛物。
本發(fā)明的范疇還包括可將包含HR341g、氨基蝶呤、氨甲蝶呤或其功能性衍生物的抗細胞活素劑或消炎劑藥物組合物“同時”投藥至患者。同時投藥表示將抗細胞活素劑或消炎劑，(a)在時間上同時(最佳通過將所述兩者調(diào)配于共同載劑中)或(b)在共同治療程序中的不同時刻，投藥至患者。在后一種情況下，在時間上彼此接近地投藥抗細胞活素劑或消炎劑化合物，從而足以達成預期效用。可在單一藥物組合物中一起投藥所述活性劑，或者可獨立投藥。HR341g的活性劑(即，含單氟磷酸鈉及/或氨基蝶呤、氨甲蝶呤或其功能性衍生物的抗細胞活素劑或消炎劑，以及HR341g的其它成分)應以能夠?qū)崿F(xiàn)治療效用的足夠的組合含量存在于患者體內(nèi)。含HR341g、單氟磷酸鈉及/或氨基蝶呤、氨甲蝶呤或其功能性衍生物的抗細胞活素劑或消炎劑的投藥途徑可相同或不同。對于任何投藥途徑，可使用單劑量或分劑量。
在一實施例中，用于本發(fā)明的方法中藥物組合物包含一種由下列成分以所列舉的百分比組成的組合物磷酸二鈣二水合物(DCP)21.4％(w/v)；不溶性偏磷酸鈉13％(w/v)；山梨糖醇漿(70％溶液)23.3％(w/v)瓜耳豆膠4.2％(w/v)；黃原膠1.7％(w/v)；磷酸二氫鈉0.28％；單氟磷酸鈉8.9％(w/v)；氨基蝶呤0.0015％(w/v)；二氧化鈦0.56％(w/v)；十二烷基苯硫酸鈉0.46％；水22.4％(w/v)；磷酸三鎂0.74％(w/v)；和羥乙基纖維素酯2.9％(w/v)。實例1概述了制備本發(fā)明的藥物組合物的程序。
在另一實施例中，用于本發(fā)明的方法的藥物組合物包含一種基于HR341g的組合物，其由下列成分以所列舉的百分比組成磷酸二鈣二水合物(DCP)21.4％(w/v)；不溶性偏磷酸鈉13％(w/v)；山梨糖醇漿(70％溶液)23.3％(w/v)瓜耳豆膠4.2％(w/v)；黃原膠1.7％(w/v)；磷酸二氫鈉0.28％(w/v)；單氟磷酸鈉8.9％(w/v)；二氧化鈦0.56％(w/v)；十二烷基苯硫酸鈉0.46％(w/v)；水22.4％(w/v)；磷酸三鎂0.74％(w/v)；和羥乙基纖維素酯2.9％。
盡管不希望局限于任何特定作用機理，但是下文所提供的簡要描述將提供一種用于本發(fā)明的組合物的作用機理。因此，圖1A-1I僅說明性地而非限制性地以圖形描述了灼傷后的水腫的形成以及HR341g的投藥對例如腫瘤壞死因子α(TNFα)、IL-6等炎性細胞活素和例如NO和ROI等其它炎性分子的影響。
具體地說，關于圖1，圖1A說明了無損傷皮膚和下層血管。白血細胞以約4百萬個細胞/毫升血液的濃度在血液中循環(huán)。圖1B說明急性灼傷導致皮膚細胞即刻機械破壞，產(chǎn)生潰瘍。圖1C說明急性灼傷產(chǎn)生即刻炎癥，其導致炎性細胞活素腫瘤壞死因子α(TNFα)、IL-1、IL-6和IL-8的產(chǎn)生。這些細胞活素起源于皮膚細胞和深部組織細胞。圖1D說明在IL-8(一種白血細胞引誘劑)的影響下，血管中的白血細胞進入組織。白血細胞溶解小部分的血管壁，從而離開血液循環(huán)并且滲入組織以到達灼傷部位。白細胞試圖恢復損傷組織并且阻止感染。圖1E說明在TNFα和IL-1的影響下，排列組成血管的細胞失去其完整性從而導致沿血管形成細孔。此導致血漿自血管滲漏，從而在周圍組織中形成水腫液。圖1F說明TNFα、IL-1和IL-8通過例如一氧化氮(NO)和自由基(也稱為反應性氧中介物或ROI)等炎性物質(zhì)而聯(lián)合。這些物質(zhì)的一個重要影響是使血管膨脹從而導致低血壓，而且此導致血壓降低甚至休克。圖1G說明TNF α、IL-1、IL-6和IL-8以及例如NO或ROI等其它炎性物質(zhì)進入血流并且導致全身性炎癥。圖1H說明一旦TNFα、IL-1、IL-6和IL-8以及例如NO或ROI等其它炎性物質(zhì)進入血流，則導致全身性炎癥。此可損傷機體中的任何器官系統(tǒng)，包括例如心臟、腎、肺和腦等器官。全身性炎癥還引起發(fā)燒。圖1I說明HR341g可阻斷引起炎性過程的IL-1、IL-6和IL-8的產(chǎn)生。此不僅可減少這些分子所引起的局部和全身性損傷，而且HR341g的投藥還將阻斷例如一氧化氮或反應性氧中間體等繼發(fā)性炎性分子的形成。
HR341g的消炎效用具有下列一或多種功能，包括單獨功能或其任意組合防止由于清創(chuàng)術和皮膚移植所引起的對表皮和真皮的破壞；防止肥厚瘢疤和其它畸形，包括毛發(fā)生長功能喪失；停止各種代謝體液的損耗；充當分子抗生素；充當?shù)鞍酌敢种苿怀洚斝盘栟D(zhuǎn)換抑制劑-阻斷細胞上被激活的受體與細胞內(nèi)組成部分之間的細胞信號信道；預防感染并且使真皮和表皮恢復初始形狀、結(jié)構、彈性和強度；促進治療區(qū)域的毛發(fā)生長和毛發(fā)恢復；抑制烯醇酶在大量生物化學識別過程中的過度表達。通過以氟化物試劑(例如但非局限于單氟磷酸鈉)作為基質(zhì)，易于開拓這些途徑。(Harper’sBiochemistry，第25版，Eds.Murray等人，第19章(2000)，其以引用方式并入本文)。
尤其在因灼傷而觸發(fā)炎癥反應之后，發(fā)現(xiàn)灼傷患者更易于受到隨后炎性刺激物和感染的影響。例如，若檢查源自淋巴細胞和巨噬細胞的細胞活素的含量，則有證據(jù)表明在灼傷患者體內(nèi)可誘發(fā)血管通透性和炎性細胞活素(白細胞間介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-α)激活的增強。還發(fā)現(xiàn)，在灼傷后，患者發(fā)生免疫抑制的風險增加，而此增加了受感染的風險。
本發(fā)明的組合物及方法可通過阻斷在血液中發(fā)現(xiàn)的和皮膚成纖維細胞所產(chǎn)生的人類外周單核細胞的細胞活素制造而預防(部分)水腫。事實上，灼傷可誘發(fā)腫瘤壞死因子和白細胞間介素-1，而其將引起干擾素-γ(IFN-γ)的增加和白介素-12(IL-12)表達程度的降低。這些促炎細胞活素引起微血管滲漏(通透性增加)，導致水腫形成。通過本發(fā)明的組合物，可抵消此這些現(xiàn)象。例如，包含氨基蝶呤、氨甲蝶呤或其功能性衍生物的抗細胞活素劑或消炎劑，包括HR341g或其功能性衍生物，將充當細胞活素抑制劑。例如，HR341g及其衍生物可通過抑制細胞活素和一氧化氮而減少微血管膜通透性。因此，可防止血管內(nèi)系統(tǒng)脫水并且在細胞間空間或在表皮與真皮接合之間無血漿溢出。因為血漿保留在血管內(nèi)系統(tǒng)中，因此不會產(chǎn)生水腫。
應該方法因此，本發(fā)明以其最簡單的方式提供一種用于治療各種形式的灼傷的方法，其包含向需要治療的患者的灼傷區(qū)域投藥治療有效劑量的組合物，所述組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或兩者，或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通過減輕與灼傷相關的水腫的嚴重性而控制或緩解疼痛的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或兩者，或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制發(fā)炎途徑的一或多種組成部分。
另一方面，本發(fā)明還涉及一種用于促進由灼傷引起的損傷組織的快速再生的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或兩者，或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可促進損傷組織的快速再生，同時保留組織的原始組成并且使與灼傷相關的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
在本發(fā)明的特定實施例中，所治療的灼傷為由化學、放射、電、日灼、熱、劇冷或熱誘發(fā)的灼傷，或其任意組合。
因此，在另一方面，本發(fā)明還涉及一種用于預防或改善與疤痕和紋身移除、惡性腫瘤切除、息肉及糜爛物的燒切、褥瘡及/或痤瘡的治療中所采用的受控熱誘發(fā)型皮膚損傷相關的有害影響的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或兩者，或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可促進損傷組織的快速再生，同時保留組織的原始組成并且使與一或多種所列舉的病癥中的熱誘發(fā)型灼傷相關的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于抑制或調(diào)節(jié)需要此免疫抑制的哺乳類患者的免疫系統(tǒng)的方法，其包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的治療有效劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或兩者，或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于在需要此消炎治療的哺乳類患者體內(nèi)抑制潛在有害炎性分子的合成的方法，其中所述潛在有害炎性分子包含細胞活素、白介素(例如，IL-8、IL-12、IL-18、TNF)、一氧化氮、反應性氧中介物(ROI)、前列腺素或炎性信號轉(zhuǎn)換途徑中所涉及的任意一或多種已知生物分子，該方法包含向該患者投藥消炎有效劑量的治療有效劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制白介素(例如，IL-1、IL-2、IL-8、IL-12、IL-18、TNF)、一氧化氮、反應性氧中介物(ROI)、前列腺素或炎性信號轉(zhuǎn)換途徑中所涉及的任意一或多種已知生物分子的合成。
如本文中所使用，術語“細胞活素”為由一個細胞群體所釋放的蛋白質(zhì)的通用術語，其充當另一細胞的細胞間介體。這些細胞活素的實例為腫瘤壞死因子-α及-β；菌落刺激因子(CSF)，例如巨噬細胞-CSF；粒細胞-巨噬細胞-CSF(GM-CSF)；以及粒細胞-CSF(G-CSF)；白介素(IL)，例如IL-1、IL-2、IL-8、IL-12或IL-18；以及其它多肽因子，包括白血病抑制因子(LIF)和Kit配體(KL)。如本文中所使用，術語細胞活素包括來自天然源或來自重組體細胞培養(yǎng)和先天序列細胞活素的生物活性等效物的蛋白質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于在在需要此免疫抑制的哺乳類患者體內(nèi)調(diào)節(jié)主要組織相容性復雜分子表達的方法，其包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的治療有效劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可調(diào)節(jié)主要組織相容性復雜分子的表達。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于限制發(fā)生在影響分子內(nèi)和分子間基團的反應性的大多數(shù)途徑中的親核反應的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑。大量氧族元素或ROI不能用于灼傷治療中，并且以例如HR341g等抗細胞活素劑或消炎劑進行的治療將抑制這些氧自由基或氧化劑。
因此，在另一實施例中，本發(fā)明的藥物組合物可用于治療與通常伴隨灼傷的疾病或病癥相關的疼痛和組織官能障礙及/或預防伴隨灼傷的疾病或病癥。由于可減少炎癥，因此其可用于治療其中炎癥可導致病變或組織損傷的疾病。典型ADR的清單包括但非局限于與灼傷相關的ADR，例如腹部隔室綜合征、酸毒癥、急性腎衰竭、急性腎小管壞死、蜂窩織炎、繼發(fā)性發(fā)作、攣縮、末梢器官灌注下降、內(nèi)毒素血癥、外毒素血癥、壞疽、院內(nèi)感染型肺炎(灼傷/煙塵吸入性損傷患者中的50％將發(fā)展成此類型)、ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)、與呼吸器相關的肺炎、膿毒病、膿毒性休克、血栓并發(fā)癥；以及其它與灼傷無關的具有炎性成分的疾病，例如但非局限于貧血癥、癌癥、充血性心力衰竭、末梢器官灌注下降、皮肌炎(DM)、皮炎、肺泡蛋白癥肺炎、阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎肺炎(BOOP)、慢性吸入類脂性肺炎、社區(qū)感染性肺炎(CAP)、冠形病毒肺炎、隱球菌肺炎肺炎、衣原體肺炎、脫屑間質(zhì)性肺炎、嗜酸細胞性肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌副流感肺炎、突發(fā)性肺炎、與流行性感冒相關的肺炎、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、克氏桿菌肺炎、支原體肺炎、非特定性間質(zhì)性肺炎(與皮肌炎-DM相關)、多殺性巴氏桿菌肺炎、間質(zhì)性漿細胞-(PCP)肺炎、綠膿桿菌肺炎、呼吸道合胞病毒、葡萄球菌壞死肺炎、結(jié)核性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、水痘帶狀皰疹病毒肺炎、中毒性休克綜合征和中毒性表皮壞死(TEN)。下列疾病與由熱傷引起的代謝紊亂相關惡病質(zhì)、腹瀉、腦病、myglobulinuria和神經(jīng)炎。
常規(guī)用于治療灼傷的藥物及/或局部藥劑受到其用途和范圍的限制。表1指出這些藥物，連同其優(yōu)點和缺點。但是，這些藥物均不能預防或停止與灼傷相關的水腫，因為其不能展現(xiàn)對炎癥反應的阻斷。本發(fā)明特定包括一或多種結(jié)合HR341g的常規(guī)藥物。
表1




在本發(fā)明的各個前述方面和實施例中，還涵蓋表1中未列出的組合療法。具體地說，本發(fā)明的組合物可與下列藥劑中的一或多種組合投藥大環(huán)內(nèi)酯或非大環(huán)內(nèi)酯抗生素、抗-細菌1劑、抗-真菌劑、抗-病毒劑、抗-寄生劑，及/或消炎或免疫調(diào)節(jié)藥物或藥劑。
可與本發(fā)明的組合物組合使用的大環(huán)內(nèi)酯抗生素的實例尤其包括下列合成、半合成或天然存在的microlidic抗菌化合物(microlidic antibiotic compound)酒霉素、新酒霉素、YC-17、雨濱蛙肽、紅霉素A至F、竹桃霉素、聚酰胺纖維、地紅霉素、氟紅霉素、達發(fā)新、阿奇霉素、北里霉素、螺旋霉素、麥迪霉素以及這些化合物的衍生物。因此，紅霉素和由紅霉素衍生的化合物術語優(yōu)選紅霉素抗生素的一般種類，且類紅霉素化合物包括紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和醋竹桃霉素。
除上述macrolidic抗生素之外，適用于本發(fā)明的方法的其它抗生素包括，例如傾向于阻止、抑制或破壞生命的任何分子，因此且如本文中所使用，包括抗-細菌1劑、抗-真菌劑、抗-病毒劑和抗-寄生劑?？蓮漠a(chǎn)生這些藥劑的有機物分離這些藥劑，或者可從商業(yè)來源(例如，醫(yī)藥公司，如EliLilly，Indianapolis，Ind.；Sigma，St.Louis，Mo.)。
抗-細菌1抗生物質(zhì)制劑包括但非局限于青霉素、頭孢菌素、碳頭孢烯類、頭霉素、氨基甲酰類、單桿菌、氨基糖苷類、糖肽、喹諾酮、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、oxazalidiinones、鏈陽性菌素和氟化喹諾酮.抗生物質(zhì)制劑的實例包括但非局限于利奈唑胺(Zyvax)；dalfopristine；quinupristine；青霉素G(CAS Registry No.61-33-6)；二甲氧苯青霉素(CAS Registry No.61-32-5)；乙氧萘青霉素(CAS登記號147-52-4)；苯甲異惡唑青霉素(CAS登記號66-79-5)；鄰氯苯甲異惡唑菌霉素(CAS登記號61-72-3)；二氯苯甲異惡唑青霉素(CAS登記號3116-76-5)；氨芐青霉素(CAS登記號69-53-4)；羥氨芐青霉素(CAS登記號26787-78-0)；羧噻吩青霉素(CAS登記號34787-01-4)；羧芐青霉素(CAS登記號4697-36-3)；(CAS登記號51481-65-3)；阿洛西林(CAS登記號37091-66-0)；氧哌嗪青霉素(CAS登記號61477-96-1)；Imipenem(CAS登記號74431-23-5)；噻肟單酰胺菌素(CAS登記號；頭孢金素(CAS登記號153-61-7)；頭孢唑林(CAS登記號25953-19-9)；氯氨芐青霉素(CAS登記號70356-03-5)；頭孢羥唑甲酸鈉(CAS登記號42540-40-9)；頭孢西丁(CAS登記號35607-66-0)；(CAS登記號55268-75-2)；頭孢尼西(CAS登記號；(CAS登記號56796-20-4)；(CAS登記號69712-56-7)；Cefprozil(CAS登記號92665-29-7)；Loracarbef(CAS登記號121961-22-6)；Cefetamet(CAS登記號65052-63-3)；(CAS登記號62893-19-0)；頭孢噻肟(CAS登記號63527-52-6)；頭孢唑肟(CAS登記號68401-81-0)；頭孢三嗪(CAS登記號73384-59-5)；頭孢噻甲羧肟(CAS登記號72558-82-8)；Cefepime(CAS登記號88040-23-7)；頭孢克肟(CAS登記號79350-37-1)；Cefpodoxime(CAS登記號80210-62-4)；頭孢磺吡下(CAS登記號62587-73-9)；氟羅沙星(CAS登記號79660-72-3)；萘啶酮酸(CAS登記號389-08-2)；諾氟沙星(CAS登記號70458-96-7)；卷須霉素(CAS登記號85721-33-1)；氧氟沙星(CAS登記號82419-36-1)；依諾沙星(CAS登記號74011-58-8)；Lomefloxacin(CAS登記號98079-51-7)；西諾沙星(CAS登記號28657-80-9)；強力霉素(CAS登記號564-25-0)；二甲胺四環(huán)素(CAS登記號；四環(huán)素(CAS登記號60-54-8)；丁胺卡那霉素(CAS登記號37517-28-5)；慶大霉素(CAS登記號1403-66-3)；卡那霉素(CAS登記號8063-07-8)；乙基西梭霉素(CAS登記號56391-56-1)；托普霉素(CAS登記號；鏈霉素(CAS登記號；阿奇霉素(CAS登記號；克拉霉素(CAS登記號81103-11-9)；紅霉素(CAS登記號114-07-8)；無味紅霉素(CAS登記號；紅霉素丁二酸乙酯(CAS登記號41342-53-4)；葡萄糖酸紅霉素(CAS登記號23067-13-2)；乳糖酸紅霉素(CAS登記號；紅霉素硬脂酸酯(CAS登記號643-22-1)；萬古霉素(CAS登記號1404-90-6)；Teicoplanin(CAS登記號61036-64-4)；氯霉素(CAS登記號56-75-7)；氯林肯霉素(CAS登記號18323-44-9)；甲氧芐氨嘧啶(CAS登記號；磺胺甲基異惡唑(CAS登記號723-46-6)；(CAS登記號67-20-9)；Rifampin(CAS登記號13292-46-1)；Mupirocin(CAS登記號；甲硝噠唑(CAS登記號；頭孢氨芐(CAS登記號；聚酰胺纖維(CAS登記號80214-83-1)；co amoxiclavuanate；氧哌嗪青霉素和tazobactam的組合；及其各種鹽、酸、堿和其它衍生物。
抗-真菌劑包括但非局限于鹽酸特比奈酚、制霉菌素、兩性霉素B、酮康唑、雙氯苯咪唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、克霉唑、安息香酸、水楊酸、伏立康唑、卡泊芬凈和硫化硒。
抗-病毒劑包括但非局限于鹽酸金剛烷胺、rimantadin、無環(huán)鳥苷、泛昔洛韋、更昔洛韋鈉、瘡疹凈、病毒唑、索立夫定、祛疹易錠、vangancyclovir、pencyclovir、阿糖腺苷、去羥肌苷、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定、干擾素α和依度尿苷。
抗-寄生劑包括但非局限于pirethrins/胡椒基丁醚、碘化喹寧、甲硝噠唑、海群生、哌嗪、噻吩嘧啶、甲苯咪唑、噻苯咪唑、吡喹酮、丙硫咪唑、百樂君、葡糖酸奎尼定注射液、硫酸奎寧、磷酸氯喹、鹽酸甲氟喹、磷酸伯氨喹啉、阿托伐醌、撲菌特錠(新諾明/甲氧芐氨嘧啶)和噴他脒。
另一方面，在本發(fā)明的方法的方法中，可通過投藥治療有效劑量的一或多種消炎或免疫調(diào)節(jié)藥物或藥劑來對所述組合物進行補充?！懊庖哒{(diào)節(jié)藥物或藥劑”表示例如可直接或間接作用于免疫系統(tǒng)的藥劑，例如通過刺激或抑制免疫系統(tǒng)中細胞的細胞活性，例如，T-細胞、B-細胞、巨噬細胞或其它存在抗原的細胞(APC)，或者通過作用于免疫系統(tǒng)之外的成分，而其又刺激、抑制或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，例如激素、受體拮抗劑或拮抗劑和神經(jīng)遞質(zhì)；免疫調(diào)節(jié)劑可為，例如，免疫抑制劑或免疫刺激劑?！跋姿幬铩北硎纠缈芍委熝装Y反應(即，對損傷的組織反應)的藥劑，例如，治療免疫系統(tǒng)、血管系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)的藥劑。
適用于本發(fā)明的消炎或免疫調(diào)節(jié)藥物或藥劑包括但非局限于干擾素衍生物，例如Bseron(β-1b干擾素)；前列素衍生物，例如，PCT/DE93/0013中所揭示的化合物，例如iloprost(萬他維)、cicaprost(西卡前列素)；糖皮質(zhì)激素，例如，皮質(zhì)醇、脫氫皮質(zhì)醇、甲基脫氫皮質(zhì)醇；免疫抑制劑，例如環(huán)孢霉素A、FK-506、methoxsalene、thalidomide、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤；脂肪氧合酶抑制劑，例如，zileutone、WY-50295、SC-45662、SC-41661A、BI-L-357；白細胞三烯拮抗劑，例如，DE 40091171、德國專利申請案P 4242390.2、WO 9201675、SC-41930、SC-50605、SC-51146、LY 255283(D.K.Herron等人，F(xiàn)ASEB J.2Abstr.4729，1988)；LY 223982(D.M.Gapinski等人J.Med.Chem.332798-2813，1990)中所揭示的化合物；U-75302和類似物，例如J.Morris等人Tetrahedron Lett.29143-146，1988，C.E.Burgos等人Tetrahedron Lett.305081-5084，1989，B.M.Taylor等人前列腺素42211-224所揭示；美國專利第5,019,573號中所揭示的化合物；ONO-LB-457和類似物，例如K.Kishikawa等人在Adv.Prostagl.Thombox Leukotriene Res.21407-410，1990，M.Konno等人在Adv.Prostagl.Thrombox.Leukotri ene Res.21411-414，1990中揭示；及類似物，例如美國專利第4,963,583號中所揭示；WO 9118601和WO 9118879中所揭示的化合物；WO 9118880，WO 9118883；消炎物質(zhì)，例如，L.Noronha-Blab.等人在Gastroenterology 102(Suppl.)A 672，1992中所描述的NPC16570，NPC 17923；NPC 15669和類似物，R.M.Burch等人在Proc.Nat.Acad.Sci.USA 88355-359，1991中所描述；S.Pou等人Biochem.Pharmacol.452123-2127，1993；縮氨酸衍生物，例如，ACTH和類似物；IL-1受體拮抗劑，IL-18結(jié)合蛋白，活化蛋白質(zhì)C(Xigris)，可溶TNF-受體；TNF-抗體；白介素、其它細胞活素、T-細胞蛋白質(zhì)的可溶受體；白介素、其它細胞活素和T-細胞-蛋白質(zhì)受體的抗體(前述參考的正文以引用方式并入本文)。
其它用途本發(fā)明還可應用于急救試劑盒，其經(jīng)裝備以含有含包括HR341g或其功能性衍生物的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物的藥物組合物，從而包含抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物的該醫(yī)藥配方可用于各種急救試劑盒。這些局部配方可在發(fā)生事故或損傷后立即或不久應用于皮膚。例如，這些急救試劑盒在用于緊急家庭事故的家庭中、在包括房車、商用車和大多數(shù)緊急救援車輛和警車的汽車中是非常寶貴的。
本發(fā)明還可應用于各種類型的日灼，且將被用于日光曝露后的護理中以防止皮膚癌、防止起泡、潤滑、冷卻和減少/消除日灼疼痛。本發(fā)明還可應用于人為曬黑沙龍。
本發(fā)明還可應用于各個專業(yè)使用領域，包括例如，醫(yī)院、急救和灼傷治療、醫(yī)務室、全科醫(yī)師辦公室、救護車和應急車輛、高風險行業(yè)、消防、陸軍、海軍、執(zhí)法、機械車間、自動復修、焊接等等，以及餐廳。
本發(fā)明還可應用于一般滅火及滯火材料領域，并且可用于經(jīng)修改以含HR341g的強制性安全設備。
此外，本發(fā)明還可應用于化妝品領域，包括，例如，日灼護理、灼傷治療、某些癌癥治療、疤痕切除、包括例如用于除毛及其它美容過程以及除皺的激光治療后護理。
投藥模式及藥物組合物如前述，本發(fā)明的組合物通常將局部地且直接地應用于灼傷或傷口。當傷口較深或灼傷嚴重時，所述組合物較佳呈軟膏、油膏或膏狀物的形式，其可直接蔓延至傷口且隨后以標準無菌紗布墊或其它適合的繃扎材料進行包覆?；蛘撸蓪⒈窘M合物的軟膏、膏狀物或油膏直接應用于紗布墊或其它適合的繃扎材料。隨后將紗布墊或繃扎材料藥物側(cè)向下而置于傷口或灼傷之上。當應用于嚴重灼傷和淺傷口時，此后一種方法更佳。此外，對于一度灼傷和輕微擦傷，所述組合物可以煙霧狀進行投藥。
因此，將本發(fā)明的藥物組合物涂覆于傷口以便完全遮蓋損傷表面，例如但非局限于，涂覆1/4英寸厚的所述藥物組合物。此應用的局限性為應在灼傷或損傷后的最初20分鐘內(nèi)投藥該藥物組合物，但是可盡可能快地投藥，且優(yōu)選地是在12小時之前投藥。由傷口的情況確定換藥程序。在高度污染(傷口呈現(xiàn)大量膿液)或滲液傷口或嚴重灼傷的情況下，可每4至6進行換藥；在其它傷口或灼傷的情況下，換藥頻率可稍低，有時每天僅更換1或2次。
一天換藥3至4次是有利的。重復每日換藥直到傷口或灼傷治愈。取決于傷口的類型和深度或灼傷的嚴重性，治愈時間各不相同。
本藥物組合物可有效治療需要治療的哺乳動物、受檢者或患者的各種傷口和灼傷，其中若不進行治療則通常會出現(xiàn)細菌和真菌污染。本藥物組合物還可用于治療其它哺乳動物的灼傷和傷口，例如獸醫(yī)用動物，包括但非局限于狗、貓和其它家庭寵物、馬、家畜及類似動物。
本發(fā)明的化合物包括熟悉本領域的技術人員可制備的藥學上可接受的鹽。如本文中所使用，“藥學上可接受的鹽”表示處于健全醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)、適用于與人類和低等動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、變應性反應等且具有相當合理的益處/風險比的鹽。藥學上可接受的鹽在此項技術中是眾所周知的。例如，S.M Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽。這些鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和提純期間現(xiàn)場制備，或者通過使游離堿功能與適當?shù)挠袡C酸反應而獨立制備。代表性酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、heptonate、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、pectinate、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及其類似物。代表性堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂和及其類似金屬、以及無毒銨、季銨和礦物陽離子、包括但非局限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含與一或多種無毒藥學上可接受的載劑一起調(diào)配的一或多種前述抗細胞活素劑或消炎劑化合物。該藥物組合物可特定調(diào)配用于口服的固體或液體形態(tài)，用于腸道外注射或用于直腸投藥。
本發(fā)明的藥物組合物可經(jīng)口、直腸、腸道外、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部地(例如通過粉末、軟膏或滴劑)、口腔或作為口或鼻噴霧來投藥。如本文中所使用，術語“腸道外”投藥表示包括下列投藥途徑的投藥模式靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關節(jié)內(nèi)注射和灌輸。
用于腸道外注射的本發(fā)明的藥物組合物包含藥學上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用于重組入上文所用的無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。適當?shù)乃曰蚍撬詂arder、稀釋液、溶劑或媒劑的實例包括水、酒精、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙烯甘醇及其類似物)及其適當?shù)幕旌衔?、植物?例如橄欖油)和可注射有機酯例如油酸乙酯。通過使用例如卵磷脂等敷層材料、在分散液的情況下通過保持所要的顆粒尺寸、或使用表面活性劑可獲得適當?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物還可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可通過加入各種抗細菌劑和抗真菌劑來確保對微生物作用的抑制，例如對羥基本甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸及其類似物。還可包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及其類似物。通過加入可延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可實現(xiàn)可注射醫(yī)藥形態(tài)的長效吸收。
在一些情況下，為了延長藥效，需要減緩皮下或肌肉內(nèi)折射的藥物的吸收。此可通過使用具有較差水溶性的晶形或非晶形物質(zhì)的液體懸浮來實現(xiàn)。于是，藥物吸收速度取決于其溶解速度，而溶解速度可取決于晶體尺寸和晶形。或者，可通過將藥物溶解或分散于油媒劑中實現(xiàn)腸道外投藥的藥物形式的延遲吸收。
通過在例如聚交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成藥物的微膠囊基體，可制造可注射式藥物載體形式。取決于藥物與聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的特性，可控制藥物釋放速度。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將藥物截留于與機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中來制備藥物載體可注射配方。
可通過經(jīng)細菌-保留過濾器過濾或通過并入呈無菌固體化合物形態(tài)的殺菌劑來對可注射配方進行殺菌，在使用前可將其溶解或分散于無菌水或其它無菌可注射煤質(zhì)。
用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、藥丸、粉末和細粒。在這些固體劑型中，將活性化合物與下列至少一種惰性、藥學上可接受的賦形劑或載劑混合，例如檸檬酸鹽鈉或磷酸二鈣及/或(a)填料或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)濕潤劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、特定硅酸鹽和碳酸鈉。(e)溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收加速劑，例如季銨化合物；(g)潤濕劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；以及(i)滑潤劑，例如例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，劑型還可包括緩沖劑。
使用例如乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物作為賦形劑，還可將類似的固體化合物用作軟或硬式填充明膠膠囊中的填料。
可以涂料和外殼，例如腸溶衣和醫(yī)藥配制領域中熟知的其它溶衣，制備片劑、糖衣丸、膠囊、藥丸和細粒等固體劑型。其視情況可包括遮光劑且還可僅釋放活性成分的組合物，或優(yōu)選地，在腸道特定部位視情況以延遲方式釋放活性成分?？墒褂玫墓喾饨M合物(embedding composition)的實例包括聚合物和蠟。
還可通過微膠囊形式使用活性化合物，若適合，可連同一或多種前述賦形劑。
用于口服的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含此領域中常用的惰性稀釋液，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀釋液之外，口服組合物還可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、增香劑和加香劑。
除了活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八?；?、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、間氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
用于直腸或陰道投藥的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過將本發(fā)明的化合物與適當?shù)姆谴碳ば再x形劑或載劑混合來制備，其中所述非刺激性賦形劑或載劑為例如在室溫下為固態(tài)但是在體溫下為液態(tài)因此熔融于直腸或陰道腔內(nèi)并且釋放活性化合物的可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟。
還可以脂質(zhì)體形態(tài)投藥本發(fā)明的藥物組合物。如本技術領域中所已知，脂質(zhì)體通常是從磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)衍生而得。通過分散于水性媒劑中的單或多層水合液體晶體而形成脂質(zhì)體?？墒褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何無毒、生理學上可接受且可代謝脂質(zhì)。除本發(fā)明的藥物組合物之外，呈脂質(zhì)體形態(tài)的本化合物還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。優(yōu)選的脂質(zhì)為天然及合成磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
在本領域中已知用于形成脂質(zhì)體的方法。參看，例如Prescott編著的Methods in Cell Biology，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，第33頁及之后。
用于局部投藥本發(fā)明的藥物組合物的劑型包括粉末、噴霧、軟膏和吸入劑。在無菌條件下將活性化合物與藥學上可接受的載劑以及任何所需的防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。本發(fā)明的范疇還包括眼藥配方、眼用軟膏、粉末及溶液。
本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實際劑量等級可發(fā)生變化以便獲得可有效實現(xiàn)特定患者、組合物及投藥模式的預期治療反應的活性化合物的量。所選劑量等級將取決于本發(fā)明的特定醫(yī)藥化合物或其類似物的活性、投藥途徑、所治療的病癥的嚴重性以及所治療的患者的狀況及先前病史。但是，本技術領域包括以低于實現(xiàn)預期治療效果所需的劑量等級起用所述藥物組合物，以便逐漸增加劑量直到實現(xiàn)預期療效。
本發(fā)明的藥物組合物可用于獸醫(yī)藥物和人類療法。本發(fā)明的藥物組合物在對與前述疾病或病癥相關的病變和疼痛的控制中的預防或治療劑量量級將隨所治療的病癥的嚴重性和投藥途徑而發(fā)生變化。劑量和可能的劑量頻率還可根據(jù)單個患者的年齡、體重和反應發(fā)生變化。通常，向哺乳類患者局部投藥的本發(fā)明的藥物組合物的活性化合物的總劑量范圍為每千克體重約0.001至約100mg，優(yōu)選為約0.01至約20mg之間，且更優(yōu)選約16mg。若需要，可將該有效劑量分為多個劑量以用于投藥目的，例如2-4個獨立的劑量。
或者，本發(fā)明的活性成分的總劑量范圍可大體上介于約1至500mg/70kg體重/天，或約10至500mg/70kg體重/天、約50至250mg/70kg體重/天，且更優(yōu)選地是約100至150mg/70kg體重/天。
此處應理解，通過引用這些特定范圍，這些特定范圍還包括介于所列舉的范圍之間的所有劑量范圍。例如，約1至500的范圍還包括2至499、3-498等等，而無需實際引用各個特定范圍。根據(jù)哺乳動物種類、所治療的特定病癥的性質(zhì)和嚴重性以及投藥方法，活性成分的優(yōu)選量將隨各種情況發(fā)生變化。
還應理解，所陳述的范圍涵蓋處于這些范圍內(nèi)但未明確陳述的劑量，例如30mg、50mg、75mg等，以及稍微超出所述范圍極限的量。
或者，本發(fā)明的藥物組合物的總劑量范圍大體上介于約10-8至10-3摩爾/70kg體重，或約10-7至10-4摩爾/70kg體重，優(yōu)選為10-6至10-2摩爾/70kg體重，且更優(yōu)選為10-4摩爾/70kg體重(在膏狀劑型時，氨基蝶呤的濃度可高達100微摩爾)。此處應理解，通過引用這些特定范圍，這些特定范圍還包括介于所列舉的范圍之間的所有劑量范圍。例如，10-8至10-3摩爾范圍涵蓋1.1×10-8至9.9×10-4、1.2×10-8至9.8×10-4等，而無需實際引用各個特定范圍。根據(jù)哺乳動物種類、所治療的特定病癥的性質(zhì)和嚴重性以及投藥方法，活性成分的優(yōu)選量將隨各種情況發(fā)生變化。在任何情況下，局部膏狀物配方中的活性成分的濃度應包括濃度為1-100μM的氨基蝶呤或其功能性衍生物及/或0.1至1.0M的單氟磷酸鈉。氨基蝶呤或其功能性衍生物的尤其優(yōu)選的濃度為33.13μM(0.0015％)，及/或單氟磷酸鈉的尤其優(yōu)選的濃度為0.663M(8.9％)。
通常以改善所治療的特定疾病的癥狀所需的頻率將本發(fā)明的藥物組合物周期性投藥至個體患者。根據(jù)所治療的特定病癥的性質(zhì)和嚴重性以及接受此治療的受檢者或患者的身體狀況，投藥組合物的時間長度和總劑量在各種情況下可能發(fā)生變化。
此外還推薦，兒童、年齡超過65歲的患者以及腎功能或肝功能受損的患者起始時應接受低劑量，且隨后根據(jù)個體反應或血液含量對其進行滴定。在一些情況下，熟悉本領域的技術人員將易于了解需要使用這些范圍之外的劑量。此外，應注意，臨床或治療醫(yī)師通過常規(guī)試驗且結(jié)合個體患者的回應將了解應在何時且如何中斷、調(diào)整或終止該療法。
術語“單位劑量”用于表述單劑量，但是在需要時，可對單位劑量進行劃分。盡管根據(jù)本發(fā)明的方法可采用適當?shù)耐端幫緩较蚧颊咛峁┯行┝康慕M合物，但是優(yōu)選為局部投藥。適當對途徑包括，例如，局部、皮下、肌肉內(nèi)、吸入投藥，而且可采用類似的投藥途徑。
可通過將活體外活性與在動物模型中的活體內(nèi)活性進行比較而確定本發(fā)明的化合物的有效劑量。在本技術領域中已知從小鼠和其它動物的有效劑量推斷出人類有效劑量的方法；例如，參看美國專利第4,938,949號。
通過下列實例對本發(fā)明進行說明，但是應理解，本發(fā)明非局限于這些實例的特定細節(jié)。
實例1引言本實例概述了制備本發(fā)明的藥物組合物的程序。
材料和方法HR341g的制備根據(jù)下列程序制備用于局部配方的HR341g。簡而言之，將下列物質(zhì)以表2中所示的量(w/v)加入高剪切混合器并且以0.007英寸的濾網(wǎng)進行過濾磷酸二鈣二水合物(DCP)、不溶性偏磷酸鈉、山梨糖醇漿(70％溶液)、瓜耳豆膠、黃原膠或Pluronic-F87、磷酸二氫鈉、單氟磷酸鈉、氨基蝶呤、二氧化鈦、十二烷基苯硫酸鈉、水、磷酸三鎂和羥乙基纖維素酯。
表2


在下列階段，可在Molteni TM5混合器或熟悉本領域的技術人員已知的任何其它高剪切混合器中可制造質(zhì)量約5千克的此配方。應在真空下執(zhí)行混合。
在階段1中，以下列順序和量添加各種成分將90℃的水(1105g)和山梨糖醇漿(417g)置入混合器。隨后添加磷酸二氫鈉(15g)、單氟磷酸鈉(477g)以及氨基蝶呤(80毫克)并且以6,000rpm的轉(zhuǎn)速攪拌12分鐘。在階段2中，將瓜耳豆膠(225g)、黃原膠(90g)、二氧化鈦(30g)、磷酸二鈣二水合物(DCP)、不溶性鈉(700g)以及羥乙基纖維素酯(157g)在容器內(nèi)干混，隨后將干混組合物緩慢添加入階段1中的混合器。以7,000rpm的轉(zhuǎn)速混合10分鐘。在階段3中，將山梨糖醇漿(417g)添加入混合器并且在7,000rpm的轉(zhuǎn)速下混合5分鐘。在階段4中，將十二烷基苯硫酸鈉(25g)和山梨糖醇漿(417g)添加入剩余物中并且在室溫下以7,000rpm的轉(zhuǎn)速混合5分鐘。分別混合十二烷基苯硫酸鈉(25g)和山梨糖醇漿(416g)以及95g的處于室溫下的水。隨后將此潮濕混合物添加入高剪切混合器并且以7,000rpm的轉(zhuǎn)速混合15分鐘。泵吸該混合物使其通過0.007英寸的濾網(wǎng)，此可增強膏狀物的光滑度?；旌衔飸饣覠o粒狀結(jié)構。整個粘度應保持一致。在結(jié)束后，將混合物填入管內(nèi)。
結(jié)論成品中各成分的比例應如表3中所示。
表3

實例2引言此實例概述了對本發(fā)明的方法中的藥物組合物的測試。展示了對三種假定灼傷患者的研究。這些研究設計用于表示典型患者?；颊逜、B和C同時入院，總體灼傷表面積(TBSA)為30％?；颊咦苽课粸樯闲夭亢蜕媳巢浚颊逤在臉側(cè)還具有輕微灼傷。
在灼傷后，這些患者產(chǎn)生與水腫相關的炎癥，并且這些炎癥在灼傷后的幾天達到峰值。而且，在未進行外殼手術的情況下，在灼傷后48小時，細菌微生物可侵襲灼傷傷口。在一些患者中，產(chǎn)生對灼傷的極端全身性炎癥反應。在被描述為“灼傷后”的情況下，全身性炎癥反應進一步發(fā)展直到出現(xiàn)明顯“相關疾病反應”。
材料和方法患者A患者A在灼傷后15分鐘到達醫(yī)院。該患者患有二度和三度灼傷，并且將基于派克蘭公式(Parkland formula)的復蘇體液投藥至該患者。在2小時內(nèi)，出現(xiàn)炎癥和水腫。灼傷導致局部介體的釋放。這些介體可引起更多的炎癥和水腫，并且觸發(fā)了補體激活，其可引起進一步的全身性介體制造。
在這些介體中，產(chǎn)生花生四烯酸、細胞活素制造(包括IL-1及TNF)、NO、反應性氧中介物(ROI)。此導致嗜中性白細胞隔離且局部或全身性起動嗜中性白細胞及巨噬細胞。
灼傷炎癥級數(shù)增加，包括產(chǎn)生循環(huán)免疫抑制化合物。釋放出IL-6，其引起肝臟急性相蛋白質(zhì)制造。發(fā)展為代謝亢進，引起肌肉分解代謝。若炎癥持續(xù)，則患者體重減輕。因為起動嗜中性白細胞和巨噬細胞，所以可產(chǎn)生大量氧化劑、花生四烯酸代謝物、細胞活素和蛋白酶。此作用引起可誘發(fā)組織損傷的進一步的局部和全身性炎癥。介體(尤其細胞活素)的較高含量將增加損傷，導致更嚴重的炎癥。
患者B患者B在受傷后15分鐘到達醫(yī)院；該患者二度和三度灼傷，并且將基于派克蘭公式(Parkland formula)的復蘇體液投藥至該患者。將HR341g應用到灼傷區(qū)域。可大體上減少灼傷部位的水腫。存在一些需要適當治療的炎癥，但是未出現(xiàn)類似于患者A的過度反應。即使釋放出例如細胞活素、氧化劑和花生四烯酸等介體，但是絕對量小于患者A體內(nèi)所出現(xiàn)的量，且水腫保持在可控等級。細胞活素制造和生長因子通過在目標細胞上發(fā)現(xiàn)的受體而對“目標細胞”產(chǎn)生影響。大多數(shù)單個受體具有高度特異性，并且僅能識別一種細胞。因此，在灼傷的情況下，多種細胞可對單一生長因子做出反應，但是各個細胞的反應方式不同。各個生長因子的特定受體確保細胞反應還將是唯一的。由巨噬細胞、單核細胞、皮膚細胞產(chǎn)生白細胞間介素(IL-1)，且其釋放可導致發(fā)燒。IL-2進一步刺激T-淋巴細胞并且激活自然殺傷(NK)細胞。其它白介素廣泛地或極具選擇性地刺激骨髓細胞的增生。在患者B中，補充入傷口的細胞增加，增加了膠原質(zhì)的形成且增加了結(jié)構和傷口強度。此外，患者B出現(xiàn)最少量的相關疾病反應(ADR)，因為微生物需要灼傷環(huán)境以進行增生，已通過HR341改變了該環(huán)境。
患者C患者C由于面部灼傷立即插管。風險加倍，因為若患者具有肺部受損，則超過50％將發(fā)展為院內(nèi)感染型肺炎。如果患者使用呼吸器，其發(fā)展為肺炎的幾率仍為35％。若在患者使用呼吸器之前發(fā)展為肺水腫，則患者死亡的幾率為100％?；颊逤未明顯肺部損傷，但是為安全起見，使患者C使用呼吸器。
在入院2小時后，患者C出現(xiàn)熱水腫。由于例如TNF、IL-2和IL-6等細胞活素的釋放引起的炎性結(jié)果發(fā)生變化。這些增加導致開始從骨髓釋放出嗜中性白細胞。IL-1作用通過誘發(fā)更多的IL-2受體而引起T-細胞增生?；颊逤立即開始出現(xiàn)灼傷后血液動力不穩(wěn)定性的影響。患者血壓發(fā)生變化，心搏排血量下降，且出現(xiàn)低血容量跡象。但是，在接下來的24小時內(nèi)，血容量恢復且心搏排血量恢復正常。在未灼傷區(qū)域出現(xiàn)全身性微血管滲漏。但是，僅在未灼傷區(qū)域發(fā)生此微血管滲透的瞬態(tài)變化。血管活性胺的釋放是微血管通透性增加的起因。由灼傷引起的低蛋白血癥可是水腫惡化。
在接下來的48小時內(nèi)，患者受到革蘭氏陽性微生物的感染，且此后72小時，受到格蘭氏陰性patogen的感染。由于永遠不能解決在灼傷之后立即出現(xiàn)的微血管滲漏，因此不能完全解決患者C的灼傷?；颊逤的循環(huán)免疫抑制化合物，例如腎上腺皮質(zhì)類固醇、消炎細胞活素(例如，IL-10)、血管擴張前列腺素PGE，急劇增加。增加到高于特定含量的IL-1和TNF可增加代謝亢進和器官官能障礙。即使無臨床顯著膿毒性病灶，患者C仍出現(xiàn)循環(huán)內(nèi)毒素。內(nèi)毒素血癥的機理是從細菌群集灼傷處的吸收或從由于消化道通透性增加引起的腸道胃腸道滲漏處的吸收。內(nèi)毒素引起多種介體的釋放，包括花生四烯酸、代謝物、氧自由基和細胞活素。通透性的增加可擴大炎癥且誘發(fā)局部缺血-多次灌注損傷的形成。患者C還出現(xiàn)血流分布不均且骨骼肌分解代謝增強。出現(xiàn)貧血癥及肝臟急性相蛋白質(zhì)制造增加。
結(jié)論患者A的病狀惡化，因此醫(yī)務人員決定進行手術。假設需要若干此手術以便恢復該患者先前的生活質(zhì)量。
因為水腫得到控制，患者B康復。該患者無需手術并且在3個月內(nèi)出院，并且獲得高生活質(zhì)量。
患者C未能康復。該患者經(jīng)受多次清創(chuàng)術、焦痂切開術和皮膚移植?；颊哌€出現(xiàn)多種畸形，包括攣縮、肥厚瘢疤形成和若干手術。患者C出院前后將花費超過5年的時間，并且在余生均需醫(yī)生護理。
沒有灼傷患者會出現(xiàn)相同的炎性反應。超過特定界限的炎癥將干擾治療程序。這些變化可誘發(fā)改變化學平衡的微血管滲漏。平衡的關鍵部分是消除炎癥及相關水腫以及不可逆局部缺血。一旦炎性水腫被減輕，則患者需要皮膚移植、清創(chuàng)術、焦痂切開或任何其它類型手術的可能性降低。如今，在醫(yī)院，炎癥和水腫控制稱為主要焦點。結(jié)合例如營養(yǎng)支持和氧療法等其它治療對HR341g的投藥可有助于患者更快且更全面地恢復。
在本申請案中引用了多個公開案。這些公開案的揭示內(nèi)容以引用方式并入本申請案，以便更為詳細地描述本發(fā)明所屬地技術領域。
均等物上述實例僅用于說明性目的，而非用于限制本發(fā)明的范疇或?qū)嵤├Ｊ煜け绢I域的技術人員將易于了解其它未具體描述的實施例。這些其它實施例仍屬于本發(fā)明的范疇和精神之內(nèi)。因此，僅通過權利要求書對本發(fā)明做出限制。
權利要求
1.一種用于通過減輕與灼傷相關的炎癥和相關水腫的嚴重性來控制或緩解組織破壞或官能障礙和疼痛的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑，其中所述藥物組合物可抑制發(fā)炎途徑的一或多種組成部分。
2.一種用于通過減輕與灼傷相關的水腫的嚴重性而控制或緩解組織破壞或官能障礙和疼痛的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的HR341g或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑，其中所述藥物組合物可抑制發(fā)炎途徑的一或多種組成部分。
3.一種用于促進由灼傷引起的損傷組織的快速再生的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑，其中所述藥物組合物可促進損傷組織的快速再生，同時保留組織的原始組成并且使與灼傷相關的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
4.一種用于促進由灼傷引起的損傷組織的快速再生的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的HR341g或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑，其中所述藥物組合物可促進損傷組織的快速再生，同時保留組織的原始組成并且使與灼傷相關的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
5.一種用于預防或改善與疤痕和紋身移除、惡性腫瘤切除、息肉及糜爛物的燒切、褥瘡及痤瘡或真菌皮膚真菌感染的治療中所采用的受控熱誘發(fā)型皮膚損傷相關的有害影響的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑，其中所述藥物組合物可促進損傷組織的快速再生，同時保留組織的原始組成并且使與所述受控熱誘發(fā)型灼傷相關的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
6.一種用于預防或改善與疤痕和紋身移除、惡性腫瘤切除、息肉及糜爛物的燒切、褥瘡及痤瘡或皮膚真菌感染的治療中所采用的受控熱誘發(fā)型皮膚損傷相關的有害影響的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的HR341g或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑，其中所述藥物組合物可促進損傷組織的快速再生，同時保留組織的原始組成并且使與所述受控熱誘發(fā)型灼傷相關的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
7.一種預防或改善與過度曝露于陽光相關的皮膚癌、起泡或疼痛的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑。
8.一種預防或改善與過度曝露于陽光相關的皮膚癌、起泡或疼痛的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的HR341g或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑。
9.一種治療患有組織破壞或官能障礙和疼痛的患者的方法，該方法包含阻斷發(fā)炎途徑中所涉及的一或多種酶的體內(nèi)細胞內(nèi)活性。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述阻斷是通過投藥一種藥物組合物而達成，且其中所述藥物組合物單獨或組合地包含藥學上可接受的載體，以及治療有效劑量的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物。
11.一種治療患有炎癥的患者的方法，該方法包含阻斷所述發(fā)炎途徑中所涉及的一或多種酶的體內(nèi)細胞內(nèi)活性。
12.根據(jù)權利要求11的方法，其中所述阻斷是通過投藥一種藥物組合物來達成，且其中所述藥物組合物單獨或組合地包含藥學上可接受的載劑以及治療有效劑量的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物。
13.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述阻斷是通過投藥一種藥物組合物來達成，且其中所述藥物組合物單獨或組合地包含藥學上可接受的載體以及治療有效劑量的HR341g或其衍生物。
14.一種用于減少組織破壞或官能障礙和疼痛或炎癥的方法，該方法包含通過投藥一種藥物組合物來阻斷發(fā)炎途徑的一或多種組成部分，其中所述藥物組合物包含治療有效劑量的HR341g或其功能性衍生物。
15.一種預防或治療與灼傷后水腫相關的感染、肥厚瘢疤及/或浸解的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效劑量的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑。
16.一種預防或治療與灼傷后水腫相關的感染、肥厚瘢疤及/或浸解的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的HR341g或其功能性衍生物，以及藥學上可接受的載劑。
17.根據(jù)權利要求1、3、5、7、12和15中任一項所述的方法，其中該方法結(jié)合治療有效劑量的一或多種消炎化合物及/或治療有效劑量的一或多種免疫調(diào)節(jié)劑來投藥包含治療有效劑量的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物的所述藥物組合物。
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中所述消炎化合物或免疫調(diào)節(jié)藥物包含干擾素；包含干擾素β-1b和β干擾素的干擾素衍生物；包含萬他維(iloprost)、西卡前列素(cicaprost)的前列素衍生物；糖皮質(zhì)激素，單獨或組合地包含皮質(zhì)醇、脫氫皮質(zhì)醇、甲基-脫氫皮質(zhì)醇、地塞米松；免疫抑制劑，包含環(huán)孢霉素A、FK-506、methoxsalene、沙立度胺、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤；脂肪氧合酶抑制劑，包含zileutone、SC-45662、SC-41661A、BI-L-357；白細胞三烯拮抗劑；縮氨酸衍生物，包含ACTH及其類似物；可溶TNF-受體；抗-TNF-抗體；白介素的可溶受體、受體拮抗劑、T-細胞蛋白質(zhì)；白介素受體的抗體，其它細胞活素，T細胞蛋白質(zhì)；以及鈣泊三醇及其類似物。
19.根據(jù)權利要求2、4、6、8、13和14中任一項所述的方法，其中包含治療有效劑量的HR341g或其功能性衍生物的所述藥物組合物結(jié)合治療有效劑量的一或多種消炎化合物、治療有效劑量的一或多種免疫調(diào)節(jié)劑而投藥。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述消炎化合物或免疫調(diào)節(jié)藥物單獨或組合地包含干擾素；干擾素衍生物，包含干擾素β-1b和β-干擾素；前列素衍生物，包含萬他維(iloprost)、西卡前列素(cicaprost)；糖皮質(zhì)激素，包含皮質(zhì)醇、脫氫皮質(zhì)醇、甲基-脫氫皮質(zhì)醇、地塞米松；免疫抑制劑，包含環(huán)孢霉素A、FK-50、methoxsalene、沙立度胺、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤；脂肪氧合酶抑制劑，包含zileutone、MK-886、WY-50295、SC-45662、SC-41661A、BI-L-357；白細胞三烯拮抗劑；縮氨酸衍生物，包含ACTH及其類似物；可溶TNF-受體；抗-TNF-抗體；白介素的可溶受體、受體抑制劑，包括IL-1受體拮抗劑、其它細胞活素、T細胞蛋白質(zhì)；白介素、其它細胞活素、T細胞蛋白質(zhì)的受體抗體；以及鈣泊三醇及其類似物。
21.一種減輕或改善與患有任意一或多種疾病或病癥的哺乳動物體內(nèi)的任意一或多種疾病或病癥相關的組織破壞或官能障礙和疼痛或癥狀的方法，其包含向需要治療的哺乳動物投藥一種治療上有效的組織破壞、疼痛或癥狀減輕量藥物組合物，所述藥物組合物包含單獨或結(jié)合一或多種消炎化合物或免疫調(diào)節(jié)劑的一或多種消炎劑；以及藥學上可接受的載劑，其中所述烯醇酶拮抗劑可抑制發(fā)炎途徑的一或多種組成部分，且其中所述疾病或病癥是包括腹部隔室綜合征、酸毒癥、急性腎衰竭、急性腎小管壞死、蜂窩織炎、繼發(fā)性發(fā)作、攣縮、末梢器官灌注下降、內(nèi)毒素血癥、外毒素血癥、壞疽、院內(nèi)感染型肺炎(灼傷/煙塵吸入性損傷患者中的50％將發(fā)展成此類型)、ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)、與呼吸器相關的肺炎、膿毒病、膿毒性休克、血栓并發(fā)癥，以及其它與灼傷無關的含炎性成分的疾病，例如但非局限于貧血癥、癌癥、充血性心力衰竭、末梢器官灌注下降、肌炎皮肌炎(DM)、皮炎、肺泡蛋白癥肺炎、阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)、慢性吸入類脂性肺炎、社區(qū)感染性肺炎(CAP)、冠形病毒肺炎、隱球菌肺炎肺炎、衣原體肺炎、脫屑間質(zhì)性肺炎、嗜酸細胞性肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌副流感肺炎、突發(fā)性肺炎、與流行性感冒相關的肺炎、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、克氏桿菌肺炎、支原體肺炎、非特定性間質(zhì)性肺炎(與皮肌炎-DM相關的)、多殺性巴氏桿菌肺炎、間質(zhì)性漿細胞-(PCP)肺炎、綠膿桿菌肺炎、呼吸道合胞病毒、葡萄球菌壞死肺炎、結(jié)核性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎水痘帶狀皰疹病毒肺炎、中毒性休克綜合征、中毒性表皮壞死(TEN)、惡病質(zhì)、腹瀉、腦病、myglobulinuria和神經(jīng)炎。
22.一種用于治療溫血動物皮膚的部分皮層熱灼傷的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的可阻斷一或多種發(fā)炎途徑的HR341g或其功能性衍生物。
23.一種用于治療溫血動物皮膚的部分皮層傷口的方法，該方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的可阻斷一或多種發(fā)炎途徑的HR341g或其功能性衍生物。
24.根據(jù)權利要求22或23所述的方法，其中所述藥物組合物含約0.1％至約10％w/w的抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物。
25.根據(jù)權利要求22或23所述的方法，其中所述熱灼傷為一度、二度或三度灼傷或其組合。
26.根據(jù)權利要求22或23所述的方法，其中所述溫血動物為哺乳動物。
27.根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。
28.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述傷口為切傷、裂傷、貫通傷、穿傷、刺傷、開放傷或皮下傷。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療灼傷的組合物及方法，所述方法包含向需要治療的患者的灼傷區(qū)域投藥一種治療有效劑量的組合物，其中所述組合物包含一種抗細胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學上可接受的賦形劑。
文檔編號A61K38/21GK1886128SQ200480035410
公開日2006年12月27日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權日2003年9月30日
發(fā)明者特里·希科斯, 杰弗里·柯弗特卡 申請人:柯西有限公司