專利名稱：快速經(jīng)皮施用的方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療包括人類在內(nèi)的動(dòng)物的方法和系統(tǒng)，所述動(dòng)物為需要通過經(jīng)皮遞送藥物或局部遞送藥物來產(chǎn)生快速的治療效果的動(dòng)物，其中本發(fā)明提供一種用于提高藥物在體循環(huán)中的攝取的方法。
背景技術(shù)：
對(duì)安全有效地施用生理活性劑的方法有著持續(xù)的需求。對(duì)許多藥物來說，重要的是施用方式應(yīng)盡可能的簡(jiǎn)單和具有非侵入性以使患者保持高度順應(yīng)性?？诜且环N常用的施用方式，因?yàn)樗强梢韵鄬?duì)簡(jiǎn)單地進(jìn)行施用的方式。然而，由于存在與胃腸刺激和肝臟中的藥物代謝相關(guān)的并發(fā)癥，口服用藥路徑也變得復(fù)雜，并且其效果依賴于采用比經(jīng)皮遞送藥物或者其他直接全身性遞送藥物時(shí)更高的口服劑量。
對(duì)于疾病或病癥的許多癥狀而言，快速的藥效是理想的。通過注射來遞送藥物在傳統(tǒng)上是最快的向體循環(huán)內(nèi)施用藥物的途徑，然而，作用持續(xù)時(shí)間通常較短并且遞送方式是侵入性的和疼痛的。透過皮膚施用生理活性劑(“經(jīng)皮遞送藥物”)已經(jīng)逐漸吸引更多關(guān)注，因?yàn)檫@不僅提供了相對(duì)簡(jiǎn)單的劑量給藥方法，并且它通常還提供了生理活性劑向體循環(huán)內(nèi)緩釋和可控釋放的途徑。然而，因?yàn)槠つw可起到天然屏障的作用，因此藥劑透過皮膚的輸送機(jī)理很復(fù)雜，所以經(jīng)皮遞送藥物也很復(fù)雜。
經(jīng)皮遞送藥物或局部遞送藥物之后的快速起效可以提供優(yōu)于傳統(tǒng)注射的一些固有的臨床優(yōu)勢(shì)以及對(duì)患者的益處它是非侵入性的，而且因?yàn)闊o疼痛所以會(huì)提高病人的順應(yīng)性，會(huì)保持可控的和持續(xù)的藥物遞送，并且可以自己施用藥物。
在結(jié)構(gòu)上，皮膚由兩個(gè)基本部分組成相對(duì)較薄的最外層(“表皮”)和較厚的內(nèi)部區(qū)域(“真皮”)。表皮的最外層(“角質(zhì)層”)由充滿角蛋白的扁平的死細(xì)胞組成。角質(zhì)層的扁平的死細(xì)胞之間的區(qū)域充滿了形成層狀相的脂質(zhì)，所述層狀相負(fù)責(zé)為皮膚提供天然屏障性質(zhì)。表皮厚度根據(jù)不同的解剖部位、細(xì)胞大小和細(xì)胞層數(shù)目而在60μm到800μm之間變化，其中角質(zhì)層厚度在0.5μm到20μm之間。(Mackenzie J，1969，Nature(《自然》)，222881-882；Barry BW，1983，在“經(jīng)皮吸收(Percutaneousabsorption)”中，New York，Marcel and Dekker，第一章)。
為了有效地經(jīng)皮遞送被施用在皮膚表面上(“局部施用”)的治療劑，首先必須將該藥劑從載體分配到角質(zhì)層中，然后該藥劑一般必須在角質(zhì)層中擴(kuò)散，之后再?gòu)慕琴|(zhì)層分配到活的表皮和真皮，然后再進(jìn)入到血流中。
為了克服與穿過皮膚層的輸送(“經(jīng)皮吸收”)相關(guān)的經(jīng)皮遞送所存在的一些問題，通常在配制生理活性劑時(shí)摻入一種或多種藥物透皮增強(qiáng)劑，所述的藥物透皮增強(qiáng)劑通常是易于分配進(jìn)入所述角質(zhì)層的親脂性化學(xué)物質(zhì)，它們?cè)诮琴|(zhì)層中發(fā)揮其改善藥物穿過皮膚屏障進(jìn)行輸送的作用。例如，授予Reed等人的美國(guó)專利號(hào)6,299,900描述了諸如水楊酸辛酯(octisalate)的安全防曬劑酯型透皮增強(qiáng)劑，其用于增強(qiáng)生理活性劑的經(jīng)皮遞送。
作為選擇，已采用通過弄破角質(zhì)層而使藥物得以滲入活表皮的方法。在現(xiàn)有技術(shù)中披露的微針裝置通常包括儲(chǔ)存器，該儲(chǔ)存器可供應(yīng)所要經(jīng)皮施用的藥物。所述的儲(chǔ)存器在許多情況下位于配有微針的貼片中，通過微針內(nèi)本身的內(nèi)腔或者從所述貼片的內(nèi)面將藥物供給至所述微針中。例如，美國(guó)專利6,503,231(Prausnitz等人)披露了一種微針裝置，該裝置含有中空的或多孔的微針，并且其通過弄破角質(zhì)層而使藥物得以滲入活表皮。
為了發(fā)揮療效，微針必須穿透限速屏障——角質(zhì)層，同時(shí)使穿透的深度最小，這樣就不會(huì)弄破活表皮的下層，由此避免疼痛和出血。所引用的現(xiàn)有技術(shù)的許多文件的目標(biāo)之一是獲得一致的和可預(yù)知的穿透深度。WO98/28037通常使用微刀片陣列，用于刺穿和錨定皮膚從而增加藥劑的經(jīng)皮流量。WO03/053258進(jìn)一步描述了刺穿性微突出物，其具有諸如肩狀部分的穿透深度控制器。然而，很少關(guān)注壓力載荷對(duì)穿透深度的影響，以及組合物制劑對(duì)破損表面滲透的影響，因此可能會(huì)出現(xiàn)不一致的和不可預(yù)知的藥物遞送。
對(duì)于在需要快速起效的情況下簡(jiǎn)單有效地將經(jīng)皮用或局部用組合物施用到皮膚中和/或體循環(huán)中，存在一定的需求。
并不承認(rèn)本說明書所引用的任何參考文獻(xiàn)包括任何專利或?qū)＠募?gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。具體地說，應(yīng)該理解，除非另有說明，本文對(duì)任何文件的引用不構(gòu)成對(duì)以下情況的承認(rèn)任何這些文件構(gòu)成澳大利亞或任何其它國(guó)家的本領(lǐng)域公知常識(shí)部分。對(duì)這些文件的討論陳述的是文件的作者所聲稱的內(nèi)容，而本申請(qǐng)人保留質(zhì)疑本文所引用的任何文件的準(zhǔn)確性和相關(guān)性的權(quán)利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明源于發(fā)明人對(duì)經(jīng)皮用和局部用制劑的研究，該制劑含有用于增強(qiáng)生理活性劑的經(jīng)皮吸收性的透皮增強(qiáng)劑。本發(fā)明人的研究表明，可以進(jìn)一步提高生理活性劑的釋放程度，以供快速經(jīng)皮遞送藥物之用。
本發(fā)明提供了用于增強(qiáng)生理活性劑的經(jīng)皮吸收性的方法，由此能夠快速提高需要提供到動(dòng)物血流中的藥物血清濃度。
因此，本發(fā)明的第一方面提供一種治療方法，其中，實(shí)現(xiàn)了快速全身性遞送藥物，所述的方法包括向動(dòng)物的皮膚區(qū)域施用微針裝置。
本發(fā)明的第二方面提供微針裝置在制備經(jīng)皮遞送藥物系統(tǒng)中的用途，所述的經(jīng)皮遞送藥物系統(tǒng)用于通過向動(dòng)物的皮膚施用該藥物遞送系統(tǒng)來快速全身性地遞送藥物。
本發(fā)明的方法優(yōu)選地包括在預(yù)定的和可重現(xiàn)的壓力載荷下向經(jīng)皮施用部位施用微針裝置的步驟。
本發(fā)明的第三方面提供將局部施用的生理活性劑經(jīng)皮遞送給動(dòng)物的方法，所述的方法包括提供微突出物裝置，該裝置包括從基片上突出的微突出物陣列；
向動(dòng)物的皮膚區(qū)域施用所述的微突出物陣列，從而在皮膚上形成微孔陣列；和使該皮膚區(qū)域接觸經(jīng)皮組合物，所述組合物包含生理活性劑和至少一種透皮增強(qiáng)劑，其中，微孔的形成和所述的透皮增強(qiáng)劑促進(jìn)了生理活性劑的經(jīng)皮遞送。
本發(fā)明的第四方面提供用于經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的方法，所述系統(tǒng)包括微突出物裝置，該裝置包括·套，所述的套用于包圍身體的一部分；·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套向內(nèi)突出；·用于施加預(yù)定的收縮力的單元，該單元在所述的套環(huán)繞在所述的身體的一部分的周圍時(shí)，用于將預(yù)定的收縮力施加于所述的套從而使得所述微突出物陣列穿透所述的角質(zhì)層；和經(jīng)皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強(qiáng)劑；而且其中，所述的微突出物裝置促進(jìn)所述經(jīng)皮組合物的經(jīng)皮滲透。
本發(fā)明的第五方面提供一種經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)，該經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)包括微突出物裝置，該微突出物裝置包括·套，所述的套用于包圍身體的一部分；·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套向內(nèi)突出；·用于施加預(yù)定的收縮力的單元，該單元在所述的套環(huán)繞在所述的身體的一部分的周圍時(shí)，用于將預(yù)定的收縮力施加于所述的套從而使得所述微突出物陣列穿透所述的角質(zhì)層；和經(jīng)皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強(qiáng)劑；而且其中，所述的微突出物裝置促進(jìn)所述經(jīng)皮組合物的經(jīng)皮滲透。
所述的微突出物裝置可在施用所述經(jīng)皮組合物之前、過程中或之后，施用于需要進(jìn)行經(jīng)皮滲透的皮膚區(qū)域。
具體實(shí)施例方式
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與不含透皮增強(qiáng)劑的組合物相比，將含有透皮增強(qiáng)劑的經(jīng)皮組合物與微針裝置一起使用可以提供藥物的進(jìn)一步的快速攝取。這一點(diǎn)對(duì)于例如疼痛緩解等需要即時(shí)生理效應(yīng)的治療特別有用。
通常認(rèn)為，即使皮膚表面破損，藥物的經(jīng)皮攝取速度也很緩慢。由特定的增強(qiáng)劑提供的顯著增速提供了可獲得即時(shí)療效的快速而非侵入性的藥物遞送方法。之前的證據(jù)表明，因?yàn)橐呀?jīng)破壞了角質(zhì)層，單獨(dú)使用微突出物已足以進(jìn)行快速藥物攝取。然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用微突出物會(huì)導(dǎo)致初期快速攝取，隨之出現(xiàn)平臺(tái)效應(yīng)，其產(chǎn)生一級(jí)擴(kuò)散分布曲線，這可能是因?yàn)橛晌⑼怀鑫锂a(chǎn)生的孔快速閉合。加入透皮增強(qiáng)劑使得可以進(jìn)一步增加攝取，并保持一級(jí)擴(kuò)散分布曲線。
除了提供更高的經(jīng)皮吸收效率之外，本發(fā)明的方法和藥物遞送系統(tǒng)與諸如靜脈內(nèi)注射的其他一些更具侵入性的遞送系統(tǒng)相比，還可以提供較低的刺激性和降低的感染風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)樵撨f送系統(tǒng)對(duì)皮膚是非侵入性的。
本發(fā)明的另一方面提供了使用微突出物裝置的方法和裝置，所述微突出物裝置包括用于包圍身體的一部分的套、從所述套向內(nèi)突出的突出物陣列和用于施加收縮力的單元，該收縮力用于提供該微突出物的預(yù)定穿透深度。
該實(shí)施方案中所用的經(jīng)皮組合物除了包含生理活性劑之外，還可以并且優(yōu)選地包含透皮增強(qiáng)劑。然而，可能存在一些情況，其中對(duì)于所需的治療或者劑量，所述的增強(qiáng)劑不是必要的。在該方面，透皮增強(qiáng)劑是特別優(yōu)選的，并且具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。
在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，所述的套包括可膨脹到預(yù)定壓力的內(nèi)囊，所述預(yù)定壓力向環(huán)繞所述身體的一部分的圓環(huán)施加外部壓力。由此，可以使從所述的套向內(nèi)突出的微突出物插入到表皮，但不達(dá)到位于活表皮的底層的感受痛覺的游離神經(jīng)末梢或者真皮層中的脈管系統(tǒng)。之前的研究表明，在去除微針之后殘留在活體外的皮膚內(nèi)的孔的尺寸大約為1μm(Henry S等人，1998，J Pharm Sci.，87(8)；922-925)。雖然沒有報(bào)道過可逆性，但是微針在活體內(nèi)形成的孔可能會(huì)再閉合，盡管再閉合的動(dòng)力學(xué)目前尚屬未知。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選形式中，微突出物可穿透進(jìn)入表皮層大約2μm至大約800μm，更優(yōu)選地穿透進(jìn)入表皮層大約20μm至大約500μm。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選形式中，可以使所述的套膨脹，以便對(duì)微突出物陣列施加大約5g/cm2至500g/cm2的載荷力。在這種方式中，以恒定的速率增加壓力載荷，從而避免了任何沖擊壓力載荷并且保持了對(duì)微突出物穿透深度的控制。更優(yōu)選地，載荷力為20g/cm2至200g/cm2。
優(yōu)選同時(shí)施用微突出物裝置和經(jīng)皮組合物，但如果需要，也可以在施用微突出物裝置之前或之后施用經(jīng)皮組合物。
在另一實(shí)施方案中，所述的微突出物裝置還可以包括加熱組件、電磁泵、離子電滲療法、超聲透入療法、電泳、射頻或者上述任何機(jī)械力的組合。
本發(fā)明的經(jīng)皮組合物的特別優(yōu)點(diǎn)是加入一種或多種透皮增強(qiáng)劑，該透皮增強(qiáng)劑可協(xié)助生理活性劑穿入皮膚層的輸送，從而進(jìn)一步增強(qiáng)經(jīng)由脈管系統(tǒng)或者淋巴系統(tǒng)向體循環(huán)內(nèi)的攝取。
透皮增強(qiáng)劑可以選自作為親脂性的非揮發(fā)性液體的各類增強(qiáng)劑，所述非揮發(fā)性液體在大氣壓力和32℃的正常皮膚溫度下的蒸汽壓低于10mm Hg。優(yōu)選地，透皮增強(qiáng)劑的分子量為200至400道爾頓。
透皮增強(qiáng)劑的實(shí)例包括月桂氮卓酮(Azone)和月桂氮卓酮衍生物，例如美國(guó)專利號(hào)5,196,410中披露的1-烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮類化合物；油酸以及諸如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸異丙酯、油酸丁酯、油酸乙烯酯和單油酸甘油酯等油酸的酯衍生物；以及諸如單月桂酸失水山梨糖醇酯和單油酸失水山梨糖醇酯等失水山梨糖醇酯；諸如月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二異丙酯、單月桂酸丙二醇酯和單油酸丙二醇酯等其他脂肪酸酯；2-吡咯烷酮的長(zhǎng)鏈烷基酯，特別是2-吡咯烷酮(2-pyrollidene)的1-月桂基酯、1-己基酯和1-(2-乙基己基)酯；以及美國(guó)專利號(hào)6,299,900中給出的透皮增強(qiáng)劑，特別是水楊酸辛酯、二甲基對(duì)氨基苯甲酸辛酯和對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯(帕地馬酯O(Padimate O))；美國(guó)專利號(hào)5,082,866中給出的透皮增強(qiáng)劑，特別是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以及美國(guó)專利號(hào)4,861,764中給出的透皮增強(qiáng)劑，特別是2-正壬基-1，3-二氧戊環(huán)。
已知的透皮增強(qiáng)劑優(yōu)選為月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物，例如美國(guó)專利號(hào)5,196,410中披露的1-烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮類化合物；油酸以及諸如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸異內(nèi)酯、油酸丁酯、油酸乙烯酯和單油酸甘油酯等油酸的酯衍生物；美國(guó)專利號(hào)5,082,866中給出的透皮增強(qiáng)劑，特別是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以及美國(guó)專利號(hào)4,861,764中給出的透皮增強(qiáng)劑，特別是2-正壬基-1，3-二氧戊環(huán)。最優(yōu)選的已知透皮增強(qiáng)劑是油酸及其酯衍生物，例如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸異丙酯、油酸丁酯、油酸乙烯酯和單油酸甘油酯；以及美國(guó)專利號(hào)6,299,900中給出的透皮增強(qiáng)劑，特別是水楊酸辛酯、二甲基對(duì)氨基苯甲酸辛酯和對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯(帕地馬酯O(Padimate O))；美國(guó)專利號(hào)5,082,866中給出的透皮增強(qiáng)劑，特別是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以及美國(guó)專利號(hào)4,861,764中給出的透皮增強(qiáng)劑，特別是2-正壬基-1，3-二氧戊環(huán)。
本發(fā)明還提供用于對(duì)動(dòng)物施用至少一種全身性或局部作用的生理活性劑或其前藥的方法，該方法包括以本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的形式施用有效量的所述生理活性劑。這些生理活性劑包括但是不限于大分子和激素，諸如胰島素、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素，“corticotropin”)、甲狀旁腺激素、生長(zhǎng)激素(GH)及其類似物、GH拮抗劑、促黃體激素、釋放激素、促卵泡激素、G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)、肝素、單克隆抗體、DNA聚合物、基因和寡核苷酸；α-1抗胰蛋白酶、抗血管生成劑、反義劑(anti-sense agent)、布托啡諾、降鈣素及其類似物、西利酶、COX-II(環(huán)氧合酶-II)抑制劑、皮膚病藥劑、雙氫麥角胺、多巴胺激動(dòng)藥和多巴胺拮抗藥、阿片樣肽類、包括諸如芬太尼等麻醉性鎮(zhèn)痛劑在內(nèi)的鎮(zhèn)痛劑、低聚糖、前列腺素類、昔多芬、溶血栓藥、組織纖溶酶原激活物、RNF、疫苗、抗癆劑、抗成癮劑、抗過敏劑、諸如格拉司瓊(granisetron)和昂丹司瓊(ondansetron)等止吐劑和止惡心藥、抗肥胖劑、抗骨質(zhì)疏松藥、抗感染藥、麻醉劑、減食欲藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、諸如特布他林等抗哮喘劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、抗組胺藥、包括非甾族抗炎劑在內(nèi)的抗炎劑、抗偏頭痛劑、抗腫瘤藥、抗帕金森癥藥、包括皮質(zhì)甾類在內(nèi)的止癢藥、抗精神病藥、解熱藥、抗膽堿能藥、苯并二氮卓拮抗藥、血管擴(kuò)張劑、抗病毒劑。
在不存在微突出物和透皮增強(qiáng)劑的情況下，施用于皮膚的生理活性劑會(huì)產(chǎn)生零級(jí)釋放曲線，其中生理活性劑穿過皮膚的初始爆發(fā)受到限制。在有微突出物幫助下但是不存在透皮增強(qiáng)劑時(shí)，施用于皮膚的生理活性劑將產(chǎn)生快速的一級(jí)釋放曲線，其相對(duì)較快地進(jìn)入平臺(tái)期，因此降低了療效。相反地，本發(fā)明的微突出物、生理活性劑和透皮增強(qiáng)劑的組合可實(shí)現(xiàn)并保持快速的一級(jí)釋放速率曲線。
來自所述組合物的生理活性劑向體循環(huán)中釋放的釋放速率曲線優(yōu)選地在6小時(shí)內(nèi)、更優(yōu)選地在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大流率。
生理活性劑的施用量取決于許多因素，并且因個(gè)體而異，其取決于所施用的特定生理活性劑、癥狀的嚴(yán)重程度、患者的年齡、體重和全身狀態(tài)，以及處方醫(yī)師的判斷。根據(jù)在組合物中必須有足夠量的藥物以在施用的預(yù)定周期內(nèi)保持所需的釋放速率的要求，確定生理活性劑的最小量。根據(jù)存在的藥量不得超出達(dá)到毒性水平的釋放范圍的要求，確定基于安全目的的最大量。通常，根據(jù)所能達(dá)到的不產(chǎn)生諸如刺激等不良組織學(xué)效果的劑量，確定最大濃度。當(dāng)然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，特定藥物的理想劑量將取決于該藥物的特性以及其他因素；各生理活性劑的最小有效劑量當(dāng)然是優(yōu)選的。
本發(fā)明還提供了經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括·套，所述的套用于包圍身體的一部分；
·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套向內(nèi)突出；·用于施加預(yù)定的收縮力的單元，該單元在所述的套環(huán)繞在所述的身體的一部分的周圍時(shí)，用于將預(yù)定的收縮力施加于所述的套從而使得所述微突出物陣列穿透角質(zhì)層；和經(jīng)皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強(qiáng)劑；和·揮發(fā)性液體賦形劑；其中，對(duì)角質(zhì)層的穿透促進(jìn)了所述經(jīng)皮組合物的經(jīng)皮滲透。
可以在施用所述經(jīng)皮組合物之前、過程中或者之后使用該裝置。
本發(fā)明還提供了經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括微突出物裝置，該裝置用于在皮膚區(qū)域中產(chǎn)生微孔；以及經(jīng)皮組合物，該組合物含有至少一種生理活性劑或其前藥，優(yōu)選含有至少一種透皮增強(qiáng)劑和至少一種揮發(fā)性液體；其特征在于，所述透皮增強(qiáng)劑是安全的皮膚可耐受的酯類防曬劑。
所述經(jīng)皮組合物優(yōu)選地包含(i)有效量的至少一種生理活性劑或其前藥；(ii)至少一種非揮發(fā)性透皮增強(qiáng)劑；和(iii)至少一種揮發(fā)性液體。
所述透皮增強(qiáng)劑適于穿過包括人在內(nèi)的動(dòng)物的皮膚表面或者粘膜來輸送生理活性劑，當(dāng)揮發(fā)性液體蒸發(fā)時(shí)，在所述的表面或者粘膜中形成混合物的儲(chǔ)存器或者倉(cāng)庫(kù)，該混合物包含所述透皮增強(qiáng)劑和生理活性劑或前藥；而且所述的透皮增強(qiáng)劑具有低毒性，可被動(dòng)物的皮膚表面或者粘膜所忍受。
本發(fā)明還提供向動(dòng)物施用至少一種全身性生理活性劑或其前藥的方法，該方法包括將有效量的生理活性劑局部施用到產(chǎn)生微孔的皮膚區(qū)域。
所述的揮發(fā)性液體賦形劑在大氣壓和32℃的正常皮膚溫度下優(yōu)選地具有超過35mm Hg的蒸氣壓。在本發(fā)明的特別優(yōu)選形式中，所述液體為乙醇、乙酸乙酯或異丙醇或它們的混合物，范圍為約40％至99％。諸如二甲基醚的氣溶膠噴射劑可構(gòu)成用于本發(fā)明的揮發(fā)性液體。
在本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中，可以根據(jù)具體的劑型將藥物化合劑、共溶劑、表面活性劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑或所述組分中兩種或多于兩種組成的混合物適當(dāng)?shù)丶尤氲竭@些系統(tǒng)中。所用的組分的量和類型應(yīng)與本發(fā)明的透皮增強(qiáng)劑以及活性成分相容?？赡苄枰褂霉踩軇┗蛘咧T如表面活性劑的其他標(biāo)準(zhǔn)助劑，以使藥劑在溶液中或者懸浮液中保持所需濃度。
優(yōu)選地，所述的動(dòng)物是人，但是本發(fā)明也可擴(kuò)展到除人以外的動(dòng)物的治療。
就生理活性劑或前藥而言，所述的經(jīng)皮組合物優(yōu)選不要過飽和。隨著非閉合性藥物遞送系統(tǒng)的揮發(fā)性液體的蒸發(fā)，所得的非揮發(fā)性組合物就被快速地驅(qū)入皮膚表面或者粘膜中。隨著揮發(fā)性液體的蒸發(fā)，非揮發(fā)性透皮增強(qiáng)劑相對(duì)于活性劑變得過飽和是可能的。然而，在將所得的非揮發(fā)性組合物穿過表皮表面進(jìn)行輸送之前，優(yōu)選不發(fā)生任何過飽和。
最理想的是，在施用非閉合性的透皮或經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)之后，所述遞藥系統(tǒng)的揮發(fā)性組分蒸發(fā)，并且施用有藥物遞送系統(tǒng)的皮膚區(qū)域變成指觸干燥的。所述的皮膚區(qū)域優(yōu)選在10分鐘內(nèi)變得指觸干燥，更優(yōu)選在3分鐘內(nèi)，最優(yōu)選在1分鐘內(nèi)。
本發(fā)明的揮發(fā)性液體優(yōu)選地包括諸如乙醇和異丙醇等安全的皮膚可耐受的溶劑。諸如二甲基醚或者如R134a等HFC等氣溶膠噴射劑可構(gòu)成用于本發(fā)明的揮發(fā)性液體。
根據(jù)特定的施用途徑和劑型，所述的經(jīng)皮組合物可適當(dāng)?shù)靥砑又T如藥物化合劑、共溶劑、表面活性劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑或所述組分中兩種或多于兩種組成的混合物等添加劑。所用的組分的量和類型應(yīng)與本發(fā)明的透皮增強(qiáng)劑以及活性成分相容?？赡苄枰踩軇┗蛘咧T如表面活性劑的其他標(biāo)準(zhǔn)助劑，以使藥劑在溶液中或者懸浮液中保持所需濃度。
所述的藥物化合劑可包括石蠟油、諸如肉豆蔻酸異丙酯等酯類、乙醇、硅油和植物油。優(yōu)選以1％至50％的比例使用它們。諸如乙氧基化脂肪醇、單硬脂酸甘油酯、磷酸酯等表面活性劑以及其它常用的乳化劑和表面活性劑可優(yōu)選以0.1％至10％比例進(jìn)行使用，諸如羥基安息香酸酯等用于化合物的防腐的防腐劑可優(yōu)選以0.01％至0.5％的用量進(jìn)行使用。典型的共溶劑和助劑可以為乙醇、異丙醇、丙酮、二甲基醚和諸如二乙二醇單乙基醚等二醇醚。這些共溶劑和助劑可以以1％至50％的量進(jìn)行使用。
在本發(fā)明的第二方面的藥物遞送系統(tǒng)中，盡管可加入藥物化合劑、共溶劑、表面活性劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑或所述組分中兩種或多于兩種組成的混合物，但特別優(yōu)選對(duì)它們進(jìn)行選擇以使得它們與系統(tǒng)在施用后變得指觸干燥的能力相容。
因?yàn)楸景l(fā)明的方法的高效，所述生理活性劑的劑量通?？尚∮趥鹘y(tǒng)的用量，所以建議在初期使用接近特定藥劑的可用范圍的下限的劑量，然后根據(jù)所觀察到的響應(yīng)在需要時(shí)逐漸增加。
在藥物遞送系統(tǒng)中所用的生理活性劑的濃度取決于其性質(zhì)，并且可以與在傳統(tǒng)制劑中常用于該特定藥劑的濃度相當(dāng)。生理活性劑的量和透皮增強(qiáng)劑的量均受到所需效果的類型的影響。例如，如果在用抗菌劑治療表面感染中需要更局部的效果，較低量的生理活性劑和較低濃度的增強(qiáng)劑是適當(dāng)?shù)摹Ｔ谛枰畹臐B透的情況下，例如在局部麻醉的情況下，較高濃度的增強(qiáng)劑是適當(dāng)?shù)摹?br> 在需要達(dá)到藥劑的全身濃度的情況下，本發(fā)明的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)中可能需要與之相稱的較高濃度的本發(fā)明的增強(qiáng)劑，并且包含在組合物中的活性物質(zhì)的量應(yīng)足以提供所需的血藥水平。
吸收/透皮增強(qiáng)劑的濃度可以是吸收/透皮增強(qiáng)劑重量相對(duì)于活性成分重量為10重量％至10000重量％。透皮增強(qiáng)劑相對(duì)于活性成分的比例可以在相當(dāng)大的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然可以根據(jù)需要達(dá)到的藥物學(xué)結(jié)果來進(jìn)行控制。原則上，最好使用盡可能少的吸收增強(qiáng)劑。另一方面，對(duì)于一些活性成分，有可能需要達(dá)到10000重量％的上限。所述的透皮增強(qiáng)劑和活性成分優(yōu)選地具有大致相同的比例。
令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)通過本發(fā)明的方法，可以向需要施藥的患者快速地遞送大范圍的全身性藥物。
可以通過按鈕式噴霧器(aerosol)、噴射器(spray)、泵壓(pump-pack)、刷子、拭子或其他施用器將本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)施用到皮膚上。施用器提供固定的或者可調(diào)的定劑量給藥，例如定劑量的按鈕式噴霧器、儲(chǔ)能式定劑量泵或者手動(dòng)定劑量泵。
可以通過泵壓來推進(jìn)藥物遞送系統(tǒng)，或者更優(yōu)選地使用諸如烴類、氫化碳氟化物、氮?dú)?、一氧化二氮、二氧化碳或?yōu)選為二甲基醚的醚等推進(jìn)劑。所述非閉合性的藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)選地是單相系統(tǒng)，因?yàn)檫@樣制造起來不太復(fù)雜，且劑量容易均勻?？赡苡斜匾谖粗委煹钠つw上進(jìn)行多劑量施用以得到所需的結(jié)果。


在附圖中圖1所示為，對(duì)于局部用溶液組合物A，改變壓力載荷后，穿過人表皮的芬太尼的累積量(μg/cm2)與時(shí)間(小時(shí))的關(guān)系。誤差棒表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。
圖2所示為，對(duì)于使用或不使用微針穿透和透皮增強(qiáng)劑水楊酸辛酯的局部用溶液組合物A和B，穿過人表皮的芬太尼的累積量(μg/cm2)與時(shí)間(小時(shí))的關(guān)系。誤差棒表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。
圖3所示為，隨著溫度的上升，對(duì)于使用微針穿透、透皮增強(qiáng)劑水楊酸辛酯的局部用溶液組合物A，穿過人表皮的芬太尼的累積量(μg/cm2)與時(shí)間(小時(shí))的關(guān)系。誤差棒表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。
圖4所示為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案所述的微突出物裝置內(nèi)面的平面圖。
圖5所示為圖4的微突出物裝置沿V-V線的截面圖。
圖6所示為部分地說明圖4的微突出物裝置施用于人體上臂時(shí)的正視圖。
在圖4至6中，提供套1來包圍人的上臂2。當(dāng)用于包圍上臂2時(shí)，套1配有支撐于套1上而從套1向內(nèi)突出的微突出物陣列3(優(yōu)選微突出物長(zhǎng)度為50微米至2毫米)。該套可配有用于將該套鎖定在環(huán)繞上臂的適當(dāng)位置的協(xié)同操作部緊固件7a，7b，諸如紐扣和孔，或者彼此互補(bǔ)的鉤狀和眼狀緊固件部分等。套2包括由相對(duì)設(shè)置的層5，6形成的儲(chǔ)存器4，層5，6適于在其間接收諸如氣體或液體等流體以便使套1膨脹，并收縮套1的內(nèi)層5，以迫使微突出物陣列緊貼在上臂上。該裝置優(yōu)選配有諸如手動(dòng)或自動(dòng)的空氣泵等膨脹單元6，用于使套1膨脹以提供預(yù)定的收縮力。該膨脹單元與套1的內(nèi)部?jī)?chǔ)存器4以流體的方式連通，以使得可以導(dǎo)入流體和/或壓力。
在操作中，可將經(jīng)皮組合物施用在上臂2的皮膚上所述微突出物3所要接觸的區(qū)域中。作為選擇，可以將經(jīng)皮組合物涂抹于微突出物陣列3或者在使用所述套之后將經(jīng)皮組合物施用于形成在上臂2的皮膚區(qū)域中的微孔。
在描述本發(fā)明時(shí)，將按照下面所給出定義使用以下術(shù)語。
本文使用的術(shù)語“角質(zhì)層”取其最寬泛意義上的含義，該術(shù)語是指皮膚的外層，其由多層(約15層)末端分化的角化細(xì)胞層組成，所述角化細(xì)胞主要由蛋白物質(zhì)角蛋白構(gòu)成，角蛋白以“磚和灰漿”方式與“灰漿”一起排列，所述“灰漿”由主要以膽固醇、神經(jīng)酰胺和長(zhǎng)鏈脂肪酸組成的脂基質(zhì)組成。角質(zhì)層構(gòu)成限制活性劑穿過皮膚而擴(kuò)散的限速屏障。
本文使用的術(shù)語“透皮增強(qiáng)劑”取其最寬泛意義上的含義，該術(shù)語是指加快活性劑穿過皮膚的經(jīng)皮輸送速度并改善活性劑對(duì)諸如動(dòng)物等生物體的使用和遞送的試劑，而不管該試劑是用于局部施用還是全身性施用。
在本文使用的術(shù)語“生理活性劑”是指寬范圍的有用的化學(xué)物質(zhì)和治療劑。
在本文中描述所用的藥劑時(shí)所使用的術(shù)語“生理活性”取其最寬泛意義上的含義，該術(shù)語不僅指該藥劑對(duì)主體有直接的藥理學(xué)效果，還可以指該藥劑具有在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有用的間接的或者可觀察到的效果。
據(jù)信，通過施用微突出物裝置可以快速增強(qiáng)生理活性劑向體循環(huán)內(nèi)的初期攝取速率。在角質(zhì)層中形成的孔短期內(nèi)就會(huì)閉合，因此通過在組合物中加入一種或多種透皮增強(qiáng)劑可以進(jìn)一步提高攝取。
現(xiàn)在將參照下述實(shí)施例描述本發(fā)明。應(yīng)理解，提供這些實(shí)施例僅用于闡述本發(fā)明，而決不是對(duì)本發(fā)明范圍的限定。
實(shí)施例在實(shí)施例中，研究以下的經(jīng)皮組合物以檢驗(yàn)微突出物的有效用途。
研究治療


實(shí)施例1如圖1所示，增加對(duì)微突出物的壓力載荷導(dǎo)致芬太尼穿過皮膚的經(jīng)皮遞送的增加。
使用人表皮作為模型膜進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)。在表皮背后襯以濾紙作為額外的支持物。除了改變擴(kuò)散池以將擴(kuò)散面積增加到1.0cm2之外，根據(jù)先前所述(Cooper，E.R.，J.Pharm.Sci.1984，73，1153-1156)，在24小時(shí)內(nèi)，用不銹鋼流通式擴(kuò)散池進(jìn)行這些試驗(yàn)。將5g、50g或500g的三種不同的帶有微突出物的壓力載荷施加于擴(kuò)散池，持續(xù)1分鐘。將5μl/cm2定劑量的制劑A施用于擴(kuò)散池，然后敞開放置以進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)。將一塊不銹鋼絲網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流狀態(tài)。通過微盒式蠕動(dòng)泵(Watson Marlow 505S，UK)使擴(kuò)散池保持1.0mL/cm2/h的流速。通過加熱棒使擴(kuò)散池保持32±0.5℃的溫度，然后在自動(dòng)級(jí)分收集器(Isco Retriever II，Lincoln，NE)上以規(guī)定的間隔將樣品收集到適當(dāng)尺寸的塑料瓶中。接收溶液(含0.002％疊氮化鈉的20％EtOH)保持在皮膚之下的浸沒狀態(tài)。
通過RP-HPLC使用以下條件分析試樣；柱具有5μm支持尺寸的Waters Symmetry C18柱(3.9×150mm)；移動(dòng)相含80％AcN的0.009％PCA水溶液與含9mM 1-HAS，20％AcN；流速1.0mL/min；吸光率210nm；注射容積50μL。
實(shí)施例2如圖2所示，透皮增強(qiáng)劑水楊酸辛酯的加入使得在施加50g壓力載荷后的芬太尼的穿過皮膚的經(jīng)皮遞送進(jìn)一步增加(p＜0.01)。
根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，不同之處在于，將帶有微突出物的50g壓力載荷施加到擴(kuò)散池，并將5μl/cm2定劑量的制劑A或制劑B施用于擴(kuò)散池。
實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，不同之處在于，將帶有微突出物的50g壓力載荷施加到擴(kuò)散池，將5μl/cm2定劑量的制劑A施用于擴(kuò)散池，并將擴(kuò)散池的溫度設(shè)定為32℃、38℃或45℃。
如圖3所示，溫度的增加使得在施用50g壓力載荷下的微突出物和制劑A之后的芬太尼的穿過皮膚的經(jīng)皮遞送進(jìn)一步增加(p＜0.01)。
結(jié)果表明，微突出物提供了快速的一級(jí)吸收曲線，該曲線具有縮短的長(zhǎng)期作用。這對(duì)于實(shí)現(xiàn)需要快速響應(yīng)的緩解疼痛等治療很重要。
權(quán)利要求
1.局部施用的生理活性劑的經(jīng)皮遞送方法，該方法包括提供微突出物裝置，該裝置包括從基片上突出的微突出物陣列；向皮膚區(qū)域施用所述的微突出物陣列，從而在該區(qū)域中形成微孔陣列；和使該皮膚區(qū)域接觸經(jīng)皮組合物，所述組合物包含生理活性劑和至少一種透皮增強(qiáng)劑，其中，所述微孔的形成和所述的透皮增強(qiáng)劑促進(jìn)生理活性劑的經(jīng)皮遞送。
2.生理活性劑的經(jīng)皮遞送方法，所述生理活性劑被局部施用于身體的一部分的皮膚區(qū)域，所述方法包括提供微突出物裝置，該微突出物裝置包括·套，所述的套用于包圍身體的一部分；·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套的至少一部分向內(nèi)突出，以用于在所述皮膚區(qū)域中設(shè)置微孔；和·用于施加收縮力的單元，該單元在所述的套環(huán)繞在所述的身體的一部分的周圍時(shí)，用于將收縮力施加于所述的套；和提供經(jīng)皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強(qiáng)劑；將所述的經(jīng)皮組合物局部施用到所述身體的一部分的皮膚區(qū)域；使所述套環(huán)繞著所述身體的一部分貼附，并啟動(dòng)所述的用于施加所述收縮力的單元從而使得所述的微突出物陣列穿透所述皮膚區(qū)域的角質(zhì)層，其中，所述的微突出物裝置和透皮增強(qiáng)劑促進(jìn)所述經(jīng)皮組合物的經(jīng)皮滲透。
3.如權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，所述的套包括內(nèi)囊，所述內(nèi)囊可膨脹到預(yù)定壓力而迫使所述的微突出物陣列緊貼所述的身體的一部分。
4.如權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，使所述微突出物穿透進(jìn)入表皮層的深度為約2μm至約800μm。
5.如權(quán)利要求5所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，使所述微突出物穿透進(jìn)入表皮層約20μm至約500μm。
6.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，所述的套具有可膨脹性，而且，使所述的套膨脹而使所述的套環(huán)繞所述身體的一部分，從而對(duì)所述的微突出物陣列施加大約5g/cm2至500g/cm2的載荷力。
7.如權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，所述的載荷力為20g/cm2至200g/cm2。
8.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，在將所述的微突出物陣列施用于所述皮膚區(qū)域之前，將所述經(jīng)皮組合物施用于該皮膚區(qū)域。
9.如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，所述的經(jīng)皮組合物還包含揮發(fā)性有機(jī)溶劑。
10.如權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，在施用所述經(jīng)皮組合物后的3分鐘之內(nèi)，所述皮膚區(qū)域指觸干燥。
11.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，所述的套包括加熱組件、電磁泵、離子電滲療法、超聲透入療法、電泳、射頻或者它們中兩種或兩種以上的組合。
12.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，在所述的經(jīng)皮組合物存在的情況下對(duì)所述皮膚區(qū)域進(jìn)行加熱。
13.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，所述的經(jīng)皮組合物包含選自由如下化合物組成的組的至少一種透皮增強(qiáng)劑月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物、脂肪酸酯、防曬劑酯、長(zhǎng)鏈烷基(N，N-二取代氨基)羧酸酯、1，3-二氧環(huán)戊烷和1，3-二氧環(huán)己烷。
14.如權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，所述的至少一種透皮增強(qiáng)劑是選自由以下化合物組成的組月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物，它們選自由1-烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮類化合物及它們的油酸及其酯衍生物組成的組，所述油酸酯衍生物選自油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸異丙酯、油酸丁酯和油酸乙烯酯衍生物；單油酸甘油酯；長(zhǎng)鏈烷基(N，N-二烷基氨基)羧酸酯，它選自由十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯組成的組；防曬劑酯，它選自由水楊酸辛酯、二甲基對(duì)氨基苯甲酸辛酯和對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯(帕地馬酯O)組成的組；以及2-正壬基-1，3-二氧戊環(huán)。
15.如權(quán)利要求14所述的經(jīng)皮遞送方法，其中所述的透皮增強(qiáng)劑包含防曬劑酯。
16.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，所述的生理活性劑包含選自由以下化合物組成的組中的至少一種物質(zhì)激素、GH拮抗劑、促黃體激素、釋放激素、促卵泡激素、粒細(xì)胞集落刺激因子、肝素，單克隆抗體、DNA聚合物、基因和寡核苷酸；α-1抗胰蛋白酶、抗血管生成劑、反義劑、布托啡諾、降鈣素及其類似物、西利酶、環(huán)氧合酶-II抑制劑、皮膚病藥劑、雙氫麥角胺、多巴胺激動(dòng)藥和多巴胺拮抗藥、阿片樣肽類、包括諸如芬太尼等麻醉性鎮(zhèn)痛劑在內(nèi)的鎮(zhèn)痛劑、低聚糖、前列腺素類、昔多芬、溶血栓藥、組織纖溶酶原激活物、RNF、疫苗、抗癆劑、抗成癮劑、抗過敏劑、止吐劑和止惡心藥、抗肥胖劑、抗骨質(zhì)疏松藥、抗感染藥、麻醉劑、減食欲藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗哮喘劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、抗組胺藥、包括非甾族抗炎劑在內(nèi)的抗炎劑、抗偏頭痛劑、抗腫瘤藥、抗帕金森癥藥、包括皮質(zhì)甾類在內(nèi)的止癢藥、抗精神病藥、解熱藥、抗膽堿能藥、苯并二氮卓拮抗藥、血管擴(kuò)張劑、抗病毒劑。
17.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮遞送方法，其中，將所述經(jīng)皮組合物以噴霧劑的形式施用于所述皮膚區(qū)域。
18.局部施用的生理活性劑的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括微突出物裝置，該微突出物裝置包括·套，所述的套用于包圍身體的一部分；·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套向內(nèi)突出；·用于施加預(yù)定的收縮力的單元，該單元在所述的套環(huán)繞在所述的身體的一部分的周圍時(shí)，用于將預(yù)定的收縮力施加于所述的套從而使得所述微突出物陣列穿透角質(zhì)層；和經(jīng)皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強(qiáng)劑；而且其中，所述的微突出物裝置促進(jìn)所述經(jīng)皮組合物的經(jīng)皮滲透。
19.如權(quán)利要求17所述的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中，所述的套包括內(nèi)囊，所述內(nèi)囊可膨脹到預(yù)定壓力而將外部壓力施加于圍繞所述身體的一部分的圓環(huán)上。
全文摘要
本發(fā)明涉及局部施用的生理活性劑的經(jīng)皮遞送方法，該方法包括提供微突出物裝置，該裝置包括從基片上突出的微突出物陣列(3)；將所述的微突出物陣列施用在皮膚區(qū)域上，以便在皮膚中形成微孔陣列；并且使該皮膚區(qū)域接觸包含生理活性劑和至少一種透皮增強(qiáng)劑的經(jīng)皮組合物，其中，微孔的形成和透皮增強(qiáng)劑促進(jìn)該生理活性劑的經(jīng)皮遞送。
文檔編號(hào)A61K47/10GK1886171SQ200480035382
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月28日
發(fā)明者巴里·查爾斯·芬寧, 蒂莫西·馬提亞·摩根, 尼娜·弗朗西絲·威爾金斯, 諾拉·亞特·克洛克·丘, 伊戈?duì)枴へ曔_(dá) 申請(qǐng)人:艾克若克斯Dds有限公司