專利名稱：作為raf激酶抑制劑以治療癌癥的2,6－二取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和異喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和異喹啉化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，涉及新化合物和藥學(xué)上可接受載體的組合物，并涉及單獨(dú)的或與至少一種其它治療劑組合的新化合物在預(yù)防或治療癌癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶是控制外細(xì)胞刺激物響應(yīng)的復(fù)雜轉(zhuǎn)錄程序的Ras/絲裂素-活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)模塊的基本組分。已知編碼高度保守的絲氨酸-蘇氨酸特異性蛋白激酶的Raf基因結(jié)合ras致癌基因。它們是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一部分，上述途徑被認(rèn)為由受體酪氨酸激酶、p21ras、Raf蛋白激酶、Mek1(ERK活化劑或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶組成，它們最終使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化。在這種途徑下，Raf激酶由ras激活，并使絲裂素-活化蛋白激酶的兩種同種型(稱為Mek1和Mek2)磷酸化和活化，這兩種同種型是雙重特異性蘇氨酸/酪氨酸激酶。兩種Mek同種型活化絲裂素-活化激酶1和2(MAPK，也稱為細(xì)胞外配體調(diào)節(jié)的激酶1和2或者Erk1和Erk2)。所述MAPK使許多底物如轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，在這種情況下建立它們的轉(zhuǎn)錄程序。Raf激酶參與Ras/MAPk途徑影響和調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，如細(xì)胞增殖、分化、存活、致癌性轉(zhuǎn)化和細(xì)胞凋亡。
從使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的失調(diào)和顯性抑制Raf突變體的研究以及使用生化和遺傳技術(shù)模式生物的研究已經(jīng)證實(shí)了Raf在許多信號(hào)途徑中的基本作用和位置。在許多情況下，由刺激細(xì)胞酪氨酸磷酸化的受體來(lái)活化Raf取決于Ras的活性，表明Ras在Raf的上游起作用。在活化時(shí)，Raf-1使Mek1磷酸化和活化，導(dǎo)致信號(hào)傳遞到下游效應(yīng)物，如MAPK(絲裂素-活化蛋白激酶)(Crews等，(1993)Cell 74215)。所述Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶被認(rèn)為是動(dòng)物細(xì)胞增殖中涉及的主要Ras效應(yīng)物(Avruch等，(1994)Trends Biochem.Sci.19279)。
Raf激酶具有三種不同的同種型，Raf-1(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，可以通過(guò)它們和Ras相互作用的能力、活化MAPK激酶的途徑、組織分布和亞細(xì)胞定位來(lái)區(qū)分(Marias等，Biochem.J.351289-305，2000；Weber等，Oncogene 19169-176，2000；Pritchard等，Mol.Cell.Biol.156430-6442，1995)。
最近的研究表明，在皮膚痣中的B-Raf突變是引發(fā)黑色素細(xì)胞瘤形成的關(guān)鍵步驟(Pollock等，Nature Genetics 251-2，2002)。而且，大多數(shù)最近的研究顯示B-Raf激酶域中的激活突變存在于約66％的黑素瘤、12％的結(jié)腸癌和14％的肝癌中(Davies等，Nature 417949-954，2002)(Yuen等，Cancer Research 626451-6455，2002)(Brose等，Cancer Research 626997-7000，2002)。
Raf激酶水平的Raf/MEK/ERK途徑的抑制劑可能有效地作為如下腫瘤的治療劑具有過(guò)表達(dá)或突變的受體酪氨酸激酶、活化的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的腫瘤，具有異常表達(dá)的Grb2(使Ras被Sos交換因子刺激的銜接蛋白質(zhì))的腫瘤以及攜帶Raf本身激活突變的腫瘤。在早期臨床試驗(yàn)中，Raf-1激酶的抑制劑(也抑制B-Raf)顯示有希望作為癌癥的治療劑(Crump，Current Pharmaceutical Design 82243-2248，2002；Sebastien等，Current Pharmaceutical Design 82249-2253，2002)。
已表明通過(guò)使用RNA反義技術(shù)破壞Raf在細(xì)胞系中的表達(dá)來(lái)抑制ras和Raf介導(dǎo)的致瘤性(Kolch等，Nature 349416-428，1991；Monia等，Nature Medicine 2(6)668-675，1996)。
已描述了幾種Raf激酶抑制劑在體外和/或體內(nèi)測(cè)定中有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖(見(jiàn)例如美國(guó)專利No.6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它專利和專利申請(qǐng)?zhí)崾綬af激酶抑制劑用于治療白血病(見(jiàn)例如美國(guó)專利No.6,268,391和6,204,467；以及公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)No.20020137774、20020082192、20010016194和20010006975)，或者用于治療乳腺癌(見(jiàn)例如美國(guó)專利No.6,358,932、5,717,100、6,458,813、6,268,391和6,204,467；以及公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)No.20010014679)。
發(fā)明概述提供了式(I)的新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和異喹啉化合物 式中，X1和X2獨(dú)立選自N或CH，前提是X1和X2中至少一個(gè)是N；
Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；Z是 NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸；A1是取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的芳基或雜芳基；R1是O或H，R2是NR6R7或羥基；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線代表單鍵或雙鍵；R3和R3′獨(dú)立選自氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫、羥基或者取代或未取代的烷基；R5是氫、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、?；h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的雜環(huán)基或雜芳基；和R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基氨基、二環(huán)烷基氨基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、二環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(環(huán)烷基)氨基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氨基、二雜環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(雜環(huán)烷基)氨基烷基、二雜環(huán)烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、聯(lián)芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、(烷基)(雜芳基)氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基氨基烷基、二雜芳基氨基烷基、(芳基)(雜芳基)氨基烷基，或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它實(shí)施方案中，提供了式(II)的新的取代的喹唑啉或異喹啉化合物
式中，X1、Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它實(shí)施方案中，提供了式(III)的新的取代的喹唑啉和喹啉化合物 式中，X2、Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它實(shí)施方案中，提供了式(IV)和(IVa)的新的取代的喹唑啉和喹喔啉化合物 式中，和Y，Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
再在另一實(shí)施方案中，提供了式(V)的新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和異喹啉化合物 式中，X1、X2、X3、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
再在另一實(shí)施方案中，提供了式(VI)的新的取代的喹唑啉和異喹啉化合物 式中，X1、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
再在另一實(shí)施方案中，提供了式(VII)的新的取代的喹唑啉和喹啉化合物 式中，X2、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
再在另一實(shí)施方案中，提供了式(VIII)和(VIIIa)的新的取代的喹唑啉和喹喔啉化合物 式中，Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它方面，本發(fā)明提供了在需要這種治療的人或動(dòng)物對(duì)象中治療Raf相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象有效減少或預(yù)防對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng)量的式(I)-(VIII)的化合物。
再在其它方面，本發(fā)明提供了在需要這種治療的人或動(dòng)物對(duì)象中治療Raf相關(guān)疾病的方法，所述方法包括與至少一種治療癌癥的其它藥物聯(lián)合給予所述對(duì)象有效減少或預(yù)防對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng)量的式(I)-(VIII)的化合物。
再在其它方面，本發(fā)明提供了含有與一種或多種如通常用于癌癥治療的治療癌癥的其它藥物聯(lián)合的至少一種式(I)-(VIII)的化合物的治療組合物。
本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥，其中包括癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)、骨髓疾病(例如，髓細(xì)胞性白血病)和胰瘤(例如，絨毛狀結(jié)腸胰瘤)。
如本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明中所述的，本發(fā)明還提供了組合物、使用方法和制造方法。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(I)的新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和異喹啉化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥 式中，X1和X2獨(dú)立選自N或CH，前提是X1和X2中至少一個(gè)是N；Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-or-C(＝O)N(R5)-；Z是 NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸；A1是取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的芳基或雜芳基；R1是O或H，R2是NR6R7或羥基；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線代表單鍵或雙鍵；R3和R3′獨(dú)立選自氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫、羥基或者取代或未取代的烷基；R5是氫、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；
R6和R7獨(dú)立選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基(amidoalkyl)、?；h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的雜環(huán)基或雜芳基；和R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基氨基、二環(huán)烷基氨基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、二環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(環(huán)烷基)氨基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氨基、二雜環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(雜環(huán)烷基)氨基烷基、二雜環(huán)烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、聯(lián)芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、(烷基)(雜芳基)氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基氨基烷基、二雜芳基氨基烷基、(芳基)(雜芳基)氨基烷基，或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它實(shí)施方案中，提供了式(II)的新的取代的喹唑啉和異喹啉化合物 式中，X1、Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它實(shí)施方案中，提供了式(III)的新的取代的喹唑啉和喹啉化合物 式中，X2、Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它實(shí)施方案中，提供了式(IV)和(IVa)的新的取代的喹唑啉和喹喔啉化合物
式中，和Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
再在另一實(shí)施方案中，提供了式(V)的新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和異喹啉化合物 式中，X1、X2、X3、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
再在另一實(shí)施方案中，提供了式(VI)的新的取代的喹唑啉化合物 式中，X1、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
再在另一實(shí)施方案中，提供了式(VII)的新的取代的喹唑啉和喹啉化合物 式中、X2、A1，R1，R2、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
再在另一實(shí)施方案中，提供了式(VIII)和(VIIIa)的新的取代的喹唑啉和喹喔啉化合物
式中，Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定義；或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它方面，本發(fā)明提供了治療患有Raf相關(guān)疾病(如癌癥)的人或動(dòng)物對(duì)象的方法。因此，本發(fā)明提供了治療需要這種治療的人或動(dòng)物對(duì)象的方法，所述方法包括單獨(dú)或與其它抗癌藥聯(lián)合給予所述對(duì)象治療有效量的上述式(I)-(VIII)的化合物。
在其它方面，本發(fā)明提供了在需要這種治療的人或動(dòng)物對(duì)象中治療Raf相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象有效減少或預(yù)防對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng)量的式(I)-(VIII)的化合物。
再在其它方面，本發(fā)明提供了在需要這種治療的人或動(dòng)物對(duì)象中治療Raf相關(guān)疾病的方法，所述方法包括與至少一種治療癌癥的其它藥物聯(lián)合給予所述對(duì)象有效減少或預(yù)防對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng)量的式(I)-(VIII)的化合物。許多可用作聯(lián)合療法的合適的抗癌藥預(yù)計(jì)可用于本發(fā)明的方法。實(shí)際上，本發(fā)明包括但不限于施用許多抗癌劑，如誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的試劑；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；藥物；生物模擬物；生物堿；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；和抗癌藥結(jié)合的單克隆抗體、毒素和/或放射性核素；生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(例如，干擾素[例如，IFN-a等]和白細(xì)胞介素[例如，IL-2等])；過(guò)繼性免疫治療劑；造血生長(zhǎng)因子；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的試劑(例如，全-反-視黃酸等)；基因治療試劑；反義治療劑和核苷；腫瘤疫苗；血管生成的抑制劑等。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適合與式(I)-(VIII)所述化合物共施用的許多其它化學(xué)治療化合物和抗癌藥的例子。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗癌劑包括誘導(dǎo)或刺激細(xì)胞凋亡的藥劑。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥劑包括但不限于輻射；激酶抑制劑(例如，表皮生長(zhǎng)因子受體[EGFR]激酶抑制劑、血管生長(zhǎng)因子受體[VGFR]激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體[FGFR]激酶抑制劑、血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體[PGER]I激酶抑制劑和Bcr-Ab1激酶抑制劑如Gleevec[甲磺酸伊馬替尼或STI-571])；反義分子；抗體[例如，Herceptin抗-HER單克隆抗體和Rituxan抗-CD20單克隆抗體]；抗雌激素藥[例如，雷洛昔芬和他莫昔芬]；抗雄激素藥[例如，氟他胺、比卡魯胺、非那雄胺、氨魯米特(aminoglutethamide)、酮康唑和皮質(zhì)類固醇]；環(huán)加氧酶2(COX-2)抑制劑[例如，Celecoxib、美洛昔康、NS-398和非甾體抗炎藥(NSAID)]；以及癌癥化學(xué)治療藥[例如，伊立替康(Camptosar)、CPT-11、氟達(dá)拉濱(Fludara)、氮烯咪胺(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、Mylotarg、VP-16、順鉑、5-FU、阿霉素、多西他賽(Taxotere)或紫杉酚、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他濱和易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)]；細(xì)胞信號(hào)分子；神經(jīng)酰胺和細(xì)胞因子；和星形孢菌素等。
在其它方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它含有至少一種式(I)-(VIII)的化合物以及適合施用給人或動(dòng)物對(duì)象的藥學(xué)上可接受的載體，它們可以單獨(dú)使用或者與其它抗癌劑一起使用。
在其它方面，本發(fā)明提供了制造本文所述的式(I)-(VIII)的化合物的方法。
再在其它方面，本發(fā)明提供一種化合物，它是raf激酶的抑制劑。由于所述酶是p21ras的下游效應(yīng)物，本抑制劑可用于人或獸類的藥物組合物，在例如治療raf激酶介導(dǎo)的腫瘤和/或癌細(xì)胞生長(zhǎng)中抑制raf激酶途徑。尤其是，所述化合物可以用于治療人或動(dòng)物，例如鼠類癌癥，因?yàn)檫@些癌癥的進(jìn)展依賴于ras蛋白質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，因此，它對(duì)通過(guò)抑制raf激酶活性來(lái)中斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)的治療敏感。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療實(shí)體癌癥，如癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)、骨髓疾病(例如，髓細(xì)胞性白血病)或腺瘤(例如，絨毛狀結(jié)腸腺瘤)。
在本文中，“Raf抑制劑”是指如在下文所述Raf/Mek濾過(guò)測(cè)定中所測(cè)量的，顯示對(duì)于Raf激酶活性的IC50不超過(guò)約100μM，更通常不超過(guò)約50μM的化合物。本發(fā)明化合物所抑制的Raf激酶的優(yōu)選同種型包括A-Raf、B-Raf和C-Raf(Raf-1)。“IC50”是可以將酶(例如，Raf激酶)的活性降低至半數(shù)最大水平的抑制劑的濃度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物對(duì)Raf顯示出抑制活性。如在本文所述Raf激酶測(cè)定中所測(cè)量的，本發(fā)明化合物相對(duì)Raf的IC50較好不超過(guò)10μM，更好不超過(guò)約5μM，甚至更好不超過(guò)約1μM，最好不超過(guò)200nM。
短語(yǔ)“烷基”是指不含雜原子的烷基。因此，該短語(yǔ)包括直鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。該短語(yǔ)還包括直鏈烷基的支鏈異構(gòu)體，包括但不限于-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。該短語(yǔ)還包括環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，且這些環(huán)被上述直鏈和支鏈烷基取代。因此，短語(yǔ)“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。優(yōu)選的烷基包括具有1-12個(gè)碳原子的直鏈烷基和支鏈烷基以及環(huán)烷基。
在本文中，“低級(jí)烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基。代表性的低級(jí)烷基包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、三氟甲基、五氟乙基等。低級(jí)烷基可以被例如鹵素、羥基、氨基、硝基和/或氰基等取代。代表性的鹵素取代和羥基-取代的低級(jí)烷基包括氯代甲基、三氯甲基、氯乙基、羥乙基等。其它合適取代的低級(jí)烷基部分包括例如芳烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基。
在本文中，“低級(jí)烷氧基”是指RO-，式中R是低級(jí)烷基。代表性的低級(jí)烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、溴、氟和碘基團(tuán)。“鹵代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“鹵代低級(jí)烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷氧基。術(shù)語(yǔ)“鹵代低級(jí)烷氧基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的低級(jí)烷氧基。
在本文中，“氨基”是指-NH2。在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”是指-NRR′，式中R和R′各獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”是指-NRR′，式中R是芳基和R′是氫、低級(jí)烷基或芳基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳烷基氨基”是指-NRR′，式中，R是低級(jí)芳烷基，R′是氫、低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基。
術(shù)語(yǔ)氨基酸式子具有D-或L-立體化學(xué)的α和β氨基酸，它包括但不限于具有已發(fā)現(xiàn)的20種常見(jiàn)氨基酸的側(cè)鏈以外的側(cè)鏈的合成的非天然氨基酸。非天然氨基酸可通過(guò)購(gòu)得或用US 5,488,131及其中的參考資料的方法來(lái)制備。氨基酸還可被取代以在其氨基、羧基或側(cè)鏈基團(tuán)上具有修飾。這些修飾包括肽合成領(lǐng)域常用的眾多保護(hù)基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”是指-alk1-O-alk2，式中，alk1是烷基或鏈烯基，alk2是烷基或鏈烯基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基烷基”是指烷氧基烷基，其中，alk1是低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，alk2是低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基。術(shù)語(yǔ)“芳氧基烷基”是指-烷基-O-芳基。術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基烷基”是指-亞烷基-O-芳烷基，其中芳烷基是低級(jí)芳烷基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基氨基”是指-NR-(烷氧基烷基)，式中，R通常是氫、低級(jí)芳烷基或低級(jí)烷基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“氨基低級(jí)烷氧基烷基”是指氨基烷氧基烷基，其中所述烷氧基烷基是低級(jí)烷氧基烷基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”是指-C(O)-NH2。在本文中，“取代的氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中R是低級(jí)烷基，R′是氫或低級(jí)烷基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳基氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中，R是芳基，R′是氫、低級(jí)烷基或芳基。在本文中，“芳烷基氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中，R是低級(jí)芳烷基，R′是氫、低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基。
在本文中″氨基磺?；笔侵?S(O)2-NH2。在本文中，“取代的氨基磺?；笔侵?S(O)2-NRR′，式中R是低級(jí)烷基，R′是氫或低級(jí)烷基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳烷基氨基磺?；蓟笔侵?芳基-S(O)2-NH-芳烷基，其中所述芳烷基是低級(jí)芳烷基。
″羰基”是指二價(jià)基團(tuán)-C(O)-。
″羰基氧”通常是指-C(O)-O。這些基團(tuán)包括酯、-C(O)-O-R，其中R是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基。術(shù)語(yǔ)“羰基氧環(huán)烷基”通常是指“羰基氧碳環(huán)烷基″和“羰基氧雜環(huán)烷基″，即R分別是碳環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳基羰基氧”是指-C(O)-O-芳基，式中，芳基是單環(huán)或多環(huán)、碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳烷基羰基氧”是指-C(O)-O-芳烷基，其中，芳烷基是低級(jí)芳烷基。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“磺酰基”是指-SO2-。“烷基磺?；笔侵附Y(jié)構(gòu)為-SO2R-的取代的磺?；?，式中，R是烷基。本發(fā)明化合物所用的烷基磺?；ǔＪ窃谄渲麈溄Y(jié)構(gòu)中具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基磺?；?。因此，本發(fā)明化合物所用的典型烷基磺酰基包括例如甲基磺?；?即R是甲基)、乙基磺?；?即R是乙基)、丙基磺酰基(即R是丙基)等。在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳基磺酰基”是指-SO2-芳基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳烷基磺酰基”是指-SO2-芳烷基，其中所述芳烷基是低級(jí)芳烷基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“亞磺酰氨基”是指-SO2NH2。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“羰基氨基”是指二價(jià)基團(tuán)-NH-C(O)-，其中，羰基氨基的酰胺氮的氫原子可被低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基取代。這種基團(tuán)包括如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-O-R的部分，其中，R是直鏈或支鏈低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基或低級(jí)芳烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基羰基氨基”是指烷基羰基氨基，其中，R是其主鏈結(jié)構(gòu)中具有約1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)“芳基羰基氨基”是指-NH-C(O)-R，其中，R是芳基。類似地，術(shù)語(yǔ)“芳烷基羰基氨基“是指羰基氨基，式中，R是低級(jí)芳烷基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”是指二價(jià)基團(tuán)-C(O)-NH-，其中，羰基氨基的酰胺氮的氫原子可以被上述低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基取代。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“胍基″是指來(lái)自胍、H2N-C(＝NH)-NH2的部分。所述部分包括結(jié)合在攜帶形式雙鍵的氮原子上的那些(胍的“2″-位，例如，二氨基亞甲基氨基，(H2N)2C＝NH-)以及結(jié)合在攜帶形式單鍵的任一氮原子上的那些(胍的“1-″和/或″3″-位，例如H2N-C(＝NH)-NH-)。任何氮上的氫原子可以用合適的取代基，如低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基取代。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“脒基”是指R-C(＝N)-NR′-(在“N1”氮上的基團(tuán))以及R(NR′)C＝N-(在“N2”氮上的基團(tuán))，其中，R和R′可以是氫、低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基。
″環(huán)烷基”是指單環(huán)或多環(huán)、雜環(huán)或碳環(huán)烷基取代基。典型的環(huán)烷基取代基具有3-8個(gè)骨架(即環(huán))原子，其中，各骨架原子可以是碳或雜原子。在本文中，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指環(huán)結(jié)構(gòu)中具有1-5個(gè)，通常是1-4個(gè)雜原子的環(huán)烷基取代基。本發(fā)明所用的合適的雜原子是氮、氧和硫。代表性的雜環(huán)烷基部分包括例如嗎啉代、哌嗪基、哌啶烷基(piperadinyl)等。碳環(huán)烷基是其中所有環(huán)原子均為碳的環(huán)烷基。在本文中，當(dāng)和環(huán)烷基取代基一起使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“多環(huán)”在本文中是指稠合和非稠合的烷基環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這種多環(huán)結(jié)構(gòu)的例子包括含有兩個(gè)被三個(gè)或多個(gè)臂連接的橋頭原子的二環(huán)化合物。二環(huán)結(jié)構(gòu)的一個(gè)例子是二環(huán)[2.2.1]庚烷，其中的橋頭原子被分別含有2、2和1個(gè)碳原子的三個(gè)臂連接。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“取代的雜環(huán)”或“雜環(huán)基″或雜環(huán)是指包含選自氮、氧和硫的雜原子的任何3-或4-元環(huán)，或包含1-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元環(huán)；其中，所述5-元環(huán)具有0-2個(gè)雙鍵，所述6-元環(huán)具有0-3個(gè)雙鍵；其中，所述氮和硫原子可以被任選地氧化；其中，所述氮和硫雜原子可以任選地季化(quarternized)，并且包括任何上述雜環(huán)獨(dú)立地稠合到苯環(huán)或者其它上述5-或6-元雜環(huán)的任何的二環(huán)基。
因此，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括其中氮是雜原子的環(huán)以及部分和完全飽和的環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括例如二氮雜?；?diazapinyl)、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、N-甲基氮雜環(huán)丁基、嘧啶基、噠嗪基、唑基、唑烷基、異唑基、異唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯并噻吩基。
雜環(huán)部分可以是未取代的，或者被獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氧代(C＝O)、烷基亞氨基(RN＝，式中，R是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被榛?、烷氧基、硫代烷氧基、多烷氧基、低級(jí)烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基的各種取代基單取代或二取代。
所述雜環(huán)基可以連接在各種位置上，這對(duì)于有機(jī)和藥物化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員結(jié)合本文內(nèi)容是顯而易見(jiàn)的。
式中，R是H或雜環(huán)取代基，如本文所述。
代表性的雜環(huán)包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、噻唑基、呋喃基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、吲哚基、萘基吡啶基、吲唑基和喹嗪基(quinolizinyl)。
″芳基”是指具有3-14個(gè)主鏈碳原子或雜原子的任選取代的單環(huán)和多環(huán)芳族基團(tuán)，且包括碳環(huán)芳基和雜環(huán)芳基。碳環(huán)芳基是芳族環(huán)中所有環(huán)原子均是碳的芳基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有1-4個(gè)作為芳族環(huán)中環(huán)原子的雜原子且其余環(huán)原子為碳原子的芳基。在本文中，當(dāng)和芳基取代基一起使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“多環(huán)芳基”是指稠合與未稠合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中，至少一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)是芳族的，例如苯并二氧唑咯(benzodioxozolo)(它具有稠合到苯基上的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，即 萘基等。用作本發(fā)明化合物中取代基的示例性芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
″芳烷基”是指用芳基取代的烷基。本發(fā)明化合物中所用芳烷基通常具有1-6個(gè)摻入在芳烷基的烷基部分中的碳原子。本發(fā)明化合物中所用的合適芳烷基包括例如芐基、吡啶甲基等。
代表性的雜芳基包括例如以下所示的那些。如有機(jī)和藥物化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員結(jié)合本文所知的，這些雜芳基可以進(jìn)一步取代，并連接在各種位置上。
代表性的雜芳基包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、噻唑基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并唑基、吡唑基和吡嗪基。
術(shù)語(yǔ)“聯(lián)芳基”是指兩個(gè)芳基連接的基團(tuán)或取代基，所述兩個(gè)芳基不能相互稠合(condensed)。示例性的聯(lián)芳基化合物包括例如聯(lián)苯、二苯基二氮烯、4-甲硫基-1-聯(lián)苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯、苯基芐基胺、(苯基甲氧基)苯等。優(yōu)選的任選取代的聯(lián)芳基包括2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、1，4-二聯(lián)苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[芐基氨基]乙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(環(huán)丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、5-苯基-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯、2-氯-1-甲氧基-4-聯(lián)苯、2-[(咪唑基甲基)氨基]N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-氨基乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]羧酰胺(carboxamide)、2-{[(4-氟苯基)甲基]-氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-(三氟甲基)苯、1-丁基-4-聯(lián)苯、2-(環(huán)己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎寧環(huán)-3-基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基羧酰胺、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁酰胺、4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基胺、2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]乙酰胺、4-乙基-1-聯(lián)苯、1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙-1-酮、N-(1-氨基甲?；?2-羥基丙基)[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]羧酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、4-甲氧基苯基苯基酮、苯基-N-苯酰胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)甲基]羧酰胺、2-(3-苯基苯氧基)乙烷異羥肟酸、丙酸3-苯基苯酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基芳基”是指其中一個(gè)芳基是雜芳基的聯(lián)芳基。示例性的雜芳基芳基包括例如2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮、4-苯基-1，2，3-噻二唑、2-(2-苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基苯基)呋喃、3-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡咯等。優(yōu)選的任選取代的雜芳基芳基包括5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基吡啶、5-甲基-3-苯基異唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-烯基苯、(羥基亞氨基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷、5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-甲硫基-1-(2-噻吩基)苯、2-(3-硝基苯基)噻吩、(叔丁氧基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]羧酰胺、羥基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺、2-(苯基甲硫基)吡啶和芐基咪唑。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基雜芳基”是指其中兩個(gè)芳基均為雜芳基的聯(lián)芳基。示例性的雜芳基雜芳基包括例如3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。優(yōu)選的任選取代的雜芳基雜芳基包括2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃、二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
“任選取代的”或“取代的”是指用單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)取代氫。合適的取代基包括例如羥基、硝基、氨基、亞氨基、氰基、鹵素、硫代、磺?；⒘虼０被?、脒基、亞脒基(imidino)、氧代、氧雜脒基(oxamidino)、甲脒基(methoxamidino)、亞脒基、胍基、亞磺酰氨基、羧基、甲酰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基、鹵代低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷硫基(alkylthio)、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
所述取代基自身可以被取代。所述取代到取代基上的基團(tuán)可以是羧基、鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或環(huán)烷基，其中，R通常是氫、羥基或低級(jí)烷基。
當(dāng)所述取代的取代基包括直鏈基團(tuán)時(shí)，所述取代可發(fā)生在鏈內(nèi)(例如，2-羥基丙基、2-氨基丁基等)，或者在鏈末端(例如，2-羥基乙基和3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀排列的共價(jià)結(jié)合的碳原子或雜原子。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“羧基保護(hù)基”是指已經(jīng)用常用的羧酸保護(hù)酯基酯化的羰基，在涉及進(jìn)行化合物的其它功能位點(diǎn)的反應(yīng)時(shí)阻斷或保護(hù)羧酸功能。此外，羧基保護(hù)基可以附著在固體載體上，由此所述化合物作為羧酸酯連接到固體載體上，直到使用水解方法切開(kāi)，釋放相應(yīng)的游離酸。代表性的羧酸保護(hù)基包括例如低級(jí)烷基酯、仲酰胺等。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指通式I所述化合物的無(wú)毒酸或堿土金屬鹽。這些鹽可以在最終分離和純化通式I的化合物的過(guò)程中原位制備或者分別使堿或酸與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿反應(yīng)來(lái)單獨(dú)制備。代表性的鹽包括但不限于以下乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘基磺酸鹽、草酸鹽、帕莫酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。還可以用如低級(jí)烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽)、長(zhǎng)鏈鹵化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基的溴化物)等將所述含氮堿性基團(tuán)季化。由此得到可溶于水或油的產(chǎn)物，或者可分散的產(chǎn)物。
可用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的例子包括無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸，如草酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可以在最終分離和純化式(I)的化合物的過(guò)程中原位制備，或者通過(guò)使羧酸部分與合適的堿(如藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)反應(yīng)，或者與氨水或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)單獨(dú)制備。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子，如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等，以及無(wú)毒性的銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它可用于形成堿加成鹽的代表性的有機(jī)胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯”是指在體內(nèi)水解的酯，包括那些在人體內(nèi)容易分解而離開(kāi)母體化合物的酯或其鹽。合適的酯基包括例如來(lái)源于藥學(xué)上可接受的脂族羧酸(尤其是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷二酸)的那些酯基，其中，各烷基或鏈烯基部分有利地具有不超過(guò)6個(gè)碳原子。具體酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的前藥”是指在合適醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)，適于和人及低等動(dòng)物的組織接觸，沒(méi)有不當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等且有相稱的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比和有效預(yù)期用途的本發(fā)明所述化合物的前藥，以及本發(fā)明所述化合物的兩性離子形式(若可能的話)。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變(例如在血液中水解)產(chǎn)生上式的母體化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella的《作為新傳遞系統(tǒng)的前體藥物》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.學(xué)術(shù)討論會(huì)叢刊第14卷，以及Edward B.Roche編的《藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體》(Bioreversible Carrierss in Drug Design)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了完整的討論，均被引入本文作為參考。
術(shù)語(yǔ)“癌”是指可以通過(guò)抑制Raf激酶來(lái)治療的癌癥，包括例如實(shí)體癌，如癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)、骨髓疾病(例如，髓細(xì)胞性白血病)和腺瘤(例如，絨毛狀結(jié)腸腺瘤)。
在本發(fā)明的說(shuō)明性實(shí)施方案中，A1可以是例如苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙?；?2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基(pthalamido)、萘基(napthyl)、萘烷基(napththalenyl)、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基(quinolinonyl)、苯基磺?；?、苯基烷基磺?；?H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜-1-基(4-diazepan-1-yl)、羥基吡咯烷(pyrrolidn)-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基，它們可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代羥基、硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的氨基、亞氨基、硫代、磺?；?、硫代酰氨基、脒基、亞脒基、氧代、氧雜咪基、甲脒基、亞脒基、胍基、亞磺酰氨基、羧基、甲酰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基、鹵代低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低級(jí)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基低級(jí)烷基氨基羰基、羧基低級(jí)烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。在其它實(shí)施方案中，A1可以是取代的苯基，諸如，例如取代或未取代的羥基苯基、羥基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、鹵烷基苯基、鹵烷氧基苯基、烷基鹵苯基、烷氧基鹵苯基、烷硫基苯基(alkylthiophenyl)、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、聯(lián)苯基、烷氧基聯(lián)苯基、環(huán)己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、嗎啉基苯基、雜環(huán)羰基苯基、雜環(huán)苯基、雜環(huán)烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基(quinolidinyl)苯基。再在另一實(shí)施方案中，A1是選自以下的取代的苯基氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
在本發(fā)明的其它說(shuō)明性實(shí)施方案中，A2是取代或未取代的芳基或雜芳基，例如取代或未取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，吲哚基，咪唑基，二唑基，四唑基，吡嗪基，三唑基，苯硫基，呋喃基，喹啉基，嘌呤基，萘基，苯并噻唑基，苯并吡啶基和苯并咪唑基等，它們可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代羥基、硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的氨基、亞氨基、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、亞脒基、氧代、氧雜咪基、甲脒基、亞脒基、胍基、亞磺酰氨基、羧基、甲?；?、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基、鹵代低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低級(jí)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基低級(jí)烷基氨基羰基、羧基低級(jí)烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。在本發(fā)明的其它說(shuō)明性實(shí)施方案中，A2是取代或未取代的吡啶基。
在本發(fā)明的其它說(shuō)明性實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括，例如，4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(4-嗎啉-4-基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3，5-二氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[6-(甲氧基)吡啶-3-基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(苯基氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(環(huán)己基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(苯基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(2-苯基乙基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基[4-(2-甲基磺?；蜻?6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(4-嗎啉-4-基-苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3，5-二氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[6-(甲氧基)吡啶-3-基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(苯基氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(環(huán)己基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(苯基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(2-苯基乙基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2，4-二氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(異喹啉-1-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2-乙基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[2-(苯氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(喹啉-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2，5-二甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[5-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(吡啶-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(2-嗎啉-4-基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[2-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二烯-6-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(吡啶-3-基-氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(1，1′-聯(lián)苯-3-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({3-[(三氟甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-乙炔基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3，4-二甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(4-哌啶-1-基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-乙基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-(丁氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[5-氯-2-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[5-環(huán)己基-2-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(4-甲基-1，1′-聯(lián)苯-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(1，1′-聯(lián)苯-4-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2，3-二氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(9H-芴基-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-環(huán)己基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-(2-羥基乙基)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-[3-(甲氧基)丙基]-吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-(2-哌啶-1-基乙基)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-丙基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({3-[(三氟甲基)硫代]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-氯-3-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-丁基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基](6-喹啉基氧)}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺和N-甲基-4-[(2-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺和其它實(shí)施例中所列的代表性化合物。
在其它方面中，本發(fā)明涉及制備式I-VIII的化合物的方法以及用于該方法中的合成中間體。
本發(fā)明所述化合物包含非對(duì)稱取代的碳原子。這種非對(duì)稱取代的碳原子可以來(lái)自本發(fā)明的化合物，所述化合物包含具體非對(duì)稱取代碳原子處的立體異構(gòu)體的混合物或單一立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的外消旋混合物、非對(duì)映體的混合物以及單一非對(duì)映體。在本文中，術(shù)語(yǔ)“S”和“R”構(gòu)型按照IUPAC 1974RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，F(xiàn)UNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY，Pure Appl.Chem.4513-30(1976)進(jìn)行定義。術(shù)語(yǔ)α和β用于表示環(huán)狀化合物的環(huán)位置。參考平面的α-側(cè)是指優(yōu)選取代基位于較低編號(hào)位置上的一側(cè)。那些位于參考平面對(duì)側(cè)的取代基是指定的β描述符。應(yīng)注意，這種用途和環(huán)狀立體母核的用途不同，其中，α是指“平面以下”，并且表示絕對(duì)的構(gòu)型。在本文中，術(shù)語(yǔ)α和β構(gòu)型按照CHEMICALABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987)第203段定義。
如以下所述，本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法以及該方法所用的合成中間體。
合成方法使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的許多方法，可以制備本發(fā)明包含喹唑啉或喹啉核心的化合物。在一個(gè)方法中，本發(fā)明的化合物可從中間體2-氯-6-甲氧基喹唑啉8獲得，該中間體可按以下方案和下面的實(shí)施例1中所述的方法獲得。
在該方案中，使5-羥基-2-硝基苯甲醛1在DMF中與碘代甲烷和碳酸鉀反應(yīng)得到5-甲氧基-2-硝基苯甲醛2。將甲氧基苯甲醛與對(duì)甲苯磺酸一水合物(催化量)一起在甲苯中加熱得到二烷衍生物3，該物質(zhì)被氫化得到2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯胺4。然后轉(zhuǎn)化成乙氧基羧酰胺5再然后轉(zhuǎn)化成甲?；弱０?，用氨閉環(huán)獲得6-甲氧基喹唑啉-2-醇7。然后與三氯氧化磷反應(yīng)得到所需的2-氯-6-甲氧基喹唑啉中間體8。
方案A
參考上述方案A，為獲得本發(fā)明的代表性化合物，可使6-甲氧基喹唑啉-2-醇8與芳胺，如4-溴代苯胺反應(yīng)以得到相應(yīng)的芳基甲氧基喹唑啉9，然后可加熱該物質(zhì)以得到相應(yīng)的醇10。然后將所需取代基，如4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺，加到醇基上以得到所需的本發(fā)明的化合物，此處是4-{2-[(4-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺11。
方案B 在上述另一種反應(yīng)方案B中，使2-氯-6-甲氧基喹唑啉8與硫代甲醇鈉在乙醇、無(wú)水二氯甲烷、乙硫醇和氯化鋁中反應(yīng)得到2-甲硫基喹唑啉-6-醇13。在醇基上加入所需取代基，此處為4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺，以得到相應(yīng)的取代的甲硫基喹唑啉14。在乙酸中用3-氯過(guò)氧苯甲酸處理得到相應(yīng)的磺?；?5，該基團(tuán)用所需取代基取代，此處為2-萘基苯胺，得到所需的本發(fā)明的化合物，此處為N-甲基-4-{[2-(萘基-2-基氨基)-喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺。
本發(fā)明的喹啉化合物可用類似方法合成，如以下反應(yīng)方案C 如反應(yīng)方案C所示，用POCl3氯化喹啉2，6-二醇得到2-氯喹啉-6-醇，使其與所需的胺取代基(此處為4-溴-3-甲基苯胺)反應(yīng)，以得到胺取代的喹啉醇(quinolinol)。使該醇與雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀的混合物在二甲基甲酰胺中與醇基上所需的取代基(此處為二甲基甲酰胺)反應(yīng)，以得到所需產(chǎn)物，此處為(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基](6-喹啉基氧)}(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。
如下面的實(shí)施例1-92所示通常可制得其中Y＝O或S的本發(fā)明的化合物。如WO03/031458所述通?？芍频闷渲衁＝C的化合物。在Pd催化條件下用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)然后用合適的芳基或雜芳基胺處理羥基取代的喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基化合物通常也可制得Y＝N的化合物(Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722-9723)。
本發(fā)明的各種其它化合物可在Schmidt/Curtius重排條件下用疊氮化鈉或二苯基磷酰疊氮化鈉處理適當(dāng)官能化的雜芳基或芳基酸(-A2-COOH)以形成相應(yīng)的雜芳基異氰酸酯(-A2-N＝C＝O)中間體來(lái)制造。這些異氰酸酯不需要分離并可通過(guò)已知步驟方便地轉(zhuǎn)化成胺、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲和硫脲。
本發(fā)明所述化合物可以在體外或體內(nèi)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。所述化合物可以單獨(dú)使用，或者和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起使用。合適的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括例如加工劑(processing agent)和藥物傳遞改良劑和增強(qiáng)劑，如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、單糖、二糖、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、羥丙基-β-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)石蠟、離子交換樹(shù)脂等，以及它們?nèi)魏蝺煞N或多種的組合。在《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中描述了其它合適的藥學(xué)上可接受賦形劑，本文納入供參考。
本發(fā)明化合物的有效量通常包括足以通過(guò)本文所述任何測(cè)定、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它Raf激酶活性測(cè)定或者通過(guò)檢測(cè)癌癥癥狀的抑制或緩解來(lái)可檢測(cè)地抑制Raf活性的任何量。
和載體物質(zhì)聯(lián)合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量隨治療對(duì)象和施用的具體模式而變化。但是應(yīng)理解，任何特定患者的具體劑量水平取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速度、藥物組合以及治療中具體疾病的嚴(yán)重程度。所述指定情況下的治療有效量容易通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定，且在普通臨床醫(yī)生的技術(shù)和判斷范圍內(nèi)。
在本發(fā)明中，治療有效劑量通常是治療對(duì)象以單劑量或均分劑量施用的每天總劑量，可以是例如每天0.001-1000mg/kg體重，更優(yōu)選是每天1.0-30mg/kg體重。劑量單位組合物可以包含其約數(shù)的量，以補(bǔ)償每日劑量。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)口、腸胃外、舌下，或者通過(guò)霧化或吸入噴霧、直腸或者局部施用包含常規(guī)無(wú)毒的藥學(xué)上可接受載體、佐劑和賦形劑(若需要的話)的劑量單位制劑。典型的施用方式也包括經(jīng)皮施用，如透皮貼片或離子電泳裝置。在本文中，術(shù)語(yǔ)“胃腸外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或者輸注技術(shù)。
可以使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑按照已知的技術(shù)配制可注射的制劑，例如無(wú)菌可注射的水性或油脂性的懸浮液。所述無(wú)菌可注射制劑也可以是在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如，在1，3-丙二醇中的溶液?？梢允褂玫暮线m賦形劑和溶劑是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無(wú)菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，在注射制劑中可以使用脂肪酸如油酸。
通過(guò)將藥物和合適的無(wú)刺激性賦形劑如可可奶油和聚乙二醇混合，制備用于直腸施用的栓劑，它們?cè)诔叵率枪腆w，但是在直腸溫度下為液體，因此可以在直腸中熔化并釋放藥物。
用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在這種固體劑型中，所述活性化合物可以和至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常實(shí)踐中，這種劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。藥劑和丸劑還可以用腸溶衣制備。
口服的液體劑型可以包含藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和包含本領(lǐng)域常用惰性稀釋劑的酏劑，如水。這種組合物也可以包含佐劑、如潤(rùn)濕劑，乳化劑和懸浮劑、環(huán)糊精和甜味劑、矯味劑和增香劑。
本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體的形式施用。如本領(lǐng)域所已知的，脂質(zhì)體通常來(lái)自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水性介質(zhì)中的單層或多層水合液晶形成?？梢允褂媚苄纬芍|(zhì)體的任何無(wú)毒、生理可接受和可代謝的脂質(zhì)。除了本發(fā)明的化合物以外，脂質(zhì)體形式的組合物可以包含穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。所述優(yōu)選的脂質(zhì)是天然和合成的磷脂和磷酯酰膽堿(卵磷脂)。在本領(lǐng)域中已知形成脂質(zhì)體的方法。可見(jiàn)例如Prescott編的《細(xì)胞生物學(xué)方法》(Methods in Cell Biology)第十四卷，AcademicPress，New York，N.W.，第33頁(yè)以及下列等等(1976)。
雖然本發(fā)明化合物可以作為單獨(dú)的活性藥劑施用，但是它們也可以和一種或多種其它治療癌癥的藥劑聯(lián)合使用。和本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的用于治療癌癥的代表性藥劑包括例如伊立替康、托泊替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸卡鉑、順鉑、紫杉烷、特雜塞他濱(tezacitabine)、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花堿、伊馬替尼(格列衛(wèi))、蒽環(huán)類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他濱和易瑞沙(吉非替尼)以及其它癌癥化療藥劑。
如《醫(yī)生案頭參考》(Physicians′Desk Reference)(PDR)第47版(1993)所示(其內(nèi)容納入本文作參考)，以治療量使用和本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的上述化合物，或者該治療有用量如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
本發(fā)明化合物和其它抗癌劑可以按照推薦的最大臨床劑量或較低的劑量施用。本發(fā)明組合物中活性化合物的劑量水平可以不同，以獲得根據(jù)施用途徑、疾病嚴(yán)重性和患者反應(yīng)所需的治療效果。該組合可以作為單獨(dú)組合物或作為包含兩種藥劑的單劑量形式施用。當(dāng)聯(lián)合施用時(shí)，所述治療劑可以配制成同時(shí)或不同時(shí)間給予的單獨(dú)的組合物，或者配制成作為單一的組合物給予的治療劑。
抗雌激素，如他莫西芬通過(guò)停滯細(xì)胞周期的誘導(dǎo)來(lái)抑制乳房癌生長(zhǎng)，這需要細(xì)胞周期抑制劑p27Kip的作用。最近，已經(jīng)顯示Ras-Raf-MAP激酶途徑的激活改變了p27Kip的磷酸化狀態(tài)，削弱了停滯細(xì)胞周期的抑制活性，由此有助于抗雌激素抗性(Donovan等，J.Biol.Chem.27640888，2001)。如Donovan等人報(bào)道，在MEK抑制劑治療過(guò)程中，MAPK信號(hào)的抑制改變了激素再造乳房癌細(xì)胞系中p27的磷酸化狀態(tài)，在恢復(fù)的激素靈敏性中也是如此。因此，一方面，式(I)-(V)的化合物可以用于治療激素依賴性癌癥，如乳房癌和前列腺癌，用常規(guī)的抗癌劑逆轉(zhuǎn)這些癌癥中常見(jiàn)的激素抗性。
在血癌如慢性髓細(xì)胞源性白血病(CML)中，染色體易位是構(gòu)成性激活BCR-AB1酪氨酸激酶的原因。這些受折磨的患者對(duì)伊馬替尼(一種小分子酪氨酸激酶抑制劑)有反應(yīng)，是由于抑制Ab1激酶活性的結(jié)果。但是，許多晚期疾病的患者最初對(duì)伊馬替尼有反應(yīng)，但是之后由于Ab1激酶域中的抗性賦予的突變而復(fù)發(fā)。體內(nèi)研究證明BCR-Av1使用Raf激酶途徑來(lái)發(fā)揮其效果。此外，在相同途徑中抑制一種以上的激酶可以提供對(duì)抗性賦與的突變的額外保護(hù)。因此，本發(fā)明另一方面是在治療血癌如慢性髓細(xì)胞源性白血病(CML)中聯(lián)合使用式(I)-(VIII)的化合物和至少一種額外的藥劑如伊馬替尼，逆轉(zhuǎn)或阻止至少一種額外藥劑的抗性。
通過(guò)以下實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明，上述實(shí)施例用于說(shuō)明的目的，不是用于限制本發(fā)明。
以下實(shí)施例中化合物所用的代表性側(cè)鏈通常按以下步驟制備實(shí)施例1合成(4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺 如下所述合成化合物(4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺步驟1.5-甲氧基-2-硝基苯甲醛2的合成室溫下，在DMF中攪拌含5-羥基-2-硝基苯甲醛(1當(dāng)量)與碘代甲烷(1.1當(dāng)量)和碳酸鉀(1當(dāng)量)的混合物16小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，從而以定量產(chǎn)率得到5-甲氧基-2-硝基苯甲醛。
MSMH+＝182。
步驟2.2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基-1-硝基苯3的合成用Dean-Stark裝置加熱回流甲苯中的5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(1當(dāng)量)、乙二醇(1.4當(dāng)量)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(催化量)的混合物16小時(shí)。然后濃縮該混合物并使其通過(guò)二氧化硅塞(a plug of silica)以得到2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基-1-硝基苯，產(chǎn)率為85-90％。
MSMH+＝226。
步驟3.2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯胺4的合成用乙酸鈉(0.08當(dāng)量)和氧化鉑(0.06當(dāng)量)處理2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基-1-硝基苯(1當(dāng)量)的乙酸乙酯溶液，并在帕爾(Parr)裝置中于50psi下氫化16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液從而以定量產(chǎn)率得到2-(1，3-二氧戊環(huán)-2基)-4-甲氧基苯胺。
MSMH+＝196。
步驟4.N-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯基)乙氧基羧酰胺5的合成0℃下向THF中的2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯胺(1當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)中加入氯甲酸乙酯(1.2當(dāng)量)。反應(yīng)自發(fā)完成。將混合物濃縮并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，從而以定量產(chǎn)率得到黃色固體狀的N-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯基)乙氧基羧酰胺。
MSMH+＝268。
步驟5.乙氧基-N-(2-甲?；?4-甲氧基苯基)羧酰胺6的合成將N-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯基)乙氧基羧酰胺溶于丙酮并在其中加入鹽酸。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在真空下除去溶劑從而定量得到乙氧基-N-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)羧酰胺。
MSMH+＝224步驟6.6-甲氧基喹唑啉-2-醇7的合成在冷卻至干冰浴溫度的乙醇中鼓入氨氣1小時(shí)。加入乙氧基-N-(2-甲?；?4-甲氧基苯基)羧酰胺并將所得溶液在高壓釜中于130℃加熱16小時(shí)。棕色溶液用木炭處理，過(guò)濾并濃縮濾液。對(duì)黃色產(chǎn)物進(jìn)行層析得到6-甲氧基喹唑啉-2-醇。
MSMH+＝177步驟7.2-氯-6-甲氧基喹唑啉8的合成將6-甲氧基喹唑啉-2-醇(1當(dāng)量)和三氯氧化磷(2-10當(dāng)量)回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并用碳酸鈉中和，濾去碳酸鈉。將濃縮物在乙酸乙酯和水之間分配。然后有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。對(duì)粗物質(zhì)進(jìn)行柱層析(10％丙酮的己烷溶液)以得到米色固體狀的2-氯-6-甲氧基喹唑啉，產(chǎn)率為90％。
MSMH+＝195。
步驟8.(4-溴苯基)(6-甲氧基喹唑啉-2-基)胺9的合成將乙醇中的2-氯-6-甲氧基喹唑啉(1當(dāng)量)和4-溴代苯胺(2當(dāng)量)在80℃加熱16小時(shí)。將混合物濃縮并通過(guò)二氧化硅塞以得到(4-溴苯基)(6-甲氧基喹唑啉-2-基)胺。
MSMH+＝330。
步驟9.2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-醇10的合成將HBr中的(4-溴苯基)(6-甲氧基喹唑啉-2-基)胺在100℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并在制備型色譜上純化。凍干得到2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-醇。
MSMH+＝316。
步驟10.(4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺的合成室溫下，在二甲基甲酰胺中攪拌含有2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-醇(1當(dāng)量)、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(4當(dāng)量)的混合物10分鐘。在此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.2當(dāng)量)并在170℃微波處理6分鐘。然后濃縮反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層分離并用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。在制備型色譜上純化得到4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺，產(chǎn)率為70-75％。
MSMH+＝450。
實(shí)施例2-108下表1中的化合物(實(shí)施例2-16)是用實(shí)施例1所述的步驟制備的。
表1
實(shí)施例16合成N-甲基-4-{[2-(萘基-2-基氨基)-喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺 步驟1合成N-甲基[4-(2-甲硫基喹唑啉-6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺14在乙醇中的2-氯-6-甲氧基喹唑啉(1當(dāng)量)和硫代甲醇鈉(2當(dāng)量)的混合物(0.5M)回流3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將混合物溶解在乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗物質(zhì)用無(wú)水二氯甲烷洗滌并在室溫下在其中加入乙硫醇(5當(dāng)量)。在0℃小心加入氯化鋁(5當(dāng)量)。使反應(yīng)物升至室溫并劇烈攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，加入飽和的羅謝爾斯(Rochelles)鹽溶液并攪拌3小時(shí)直到2層分離。分離有機(jī)層，用羅謝爾斯鹽溶液洗滌2次(2X)然后用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。室溫下將粗制的2-甲硫基喹唑啉-6-醇(1當(dāng)量)溶解在DMF(0.5M)中，加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(2當(dāng)量)并攪拌10分鐘。加入4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺(1.1當(dāng)量)然后加入碳酸鉀(1當(dāng)量)并在85-90℃攪拌16小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。對(duì)粗物質(zhì)進(jìn)行柱層析(4∶1己烷和乙酸乙酯，然后用2∶1和1∶1的己烷和乙酸乙酯)以得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為75-85％。
步驟2.合成N-甲基[4-(2-甲基磺?；蜻?6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺15用乙酸(8-10％)處理N-甲基[4-(2-甲硫基喹唑啉-6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺的二氯甲烷溶液(0.5M)并在室溫?cái)嚢?分鐘。加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(2當(dāng)量)并在2小時(shí)后再加入(1當(dāng)量)并在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉小心中和至pH 8-9。將有機(jī)層分離，用水和鹽水洗滌以得到產(chǎn)物。對(duì)粗物質(zhì)進(jìn)行柱層析(1∶1己烷和乙酸乙酯)以定量得到產(chǎn)物。
步驟3.合成N-甲基-4-{[2-(萘基-2-基氨基)-喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺用在乙腈中的2-萘基苯胺(2當(dāng)量)(1M)處理N-甲基[4-(2-甲基磺?；蜻?6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺15(1當(dāng)量)并在80-85℃加熱。蒸發(fā)混合物并用制備型色譜純化以得到產(chǎn)物。
分別示于下面的表2的實(shí)施例17-119是用實(shí)施例109所述的步驟合成的表2

實(shí)施例38-90其它化合物按照上述常規(guī)方法制備了以下其它的化合物表3




實(shí)施例91合成(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基](6-喹啉基氧)}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺 步驟1.合成2-氯喹啉-6-醇喹啉2，6-二醇(1當(dāng)量)的THF溶液(0.25M)用POCl3(1.1當(dāng)量)和1滴DMF處理。在反應(yīng)混合物中加入碎冰并加入EtOAc并用碳酸氫鈉溶液中和。用1N HCl使混合物的pH變?yōu)?-7，將乙酸乙酯層分離，用水和鹽水洗滌以得到標(biāo)題化合物。
MSMH+＝180.6步驟2.合成2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]喹啉-6-醇將乙醇中的含有2-氯喹啉-6-醇(1當(dāng)量)、4-溴-3-甲基苯胺(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺的混合物(1M)回流過(guò)夜。濃縮所得混合物并用硅膠純化以得到所需產(chǎn)物。將乙醇中的含有2-氯喹啉-6-醇(1當(dāng)量)、4-溴-3-甲基苯胺(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺的混合物(1M)回流過(guò)夜。濃縮所得混合物并用硅膠純化以得到所需產(chǎn)物。
MSMH+＝329.1步驟3.合成(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基](6-喹啉基氧)}(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺室溫下，在二甲基甲酰胺中攪拌2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]喹啉-6-醇和雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(2當(dāng)量)的混合物30分鐘。在此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.2當(dāng)量)并在170℃微波處理6分鐘。然后濃縮反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層分離并用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。在制備型LC上純化得到所需產(chǎn)物。
MSMH+＝463.3實(shí)施例92合成N-甲基-4-[(2-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺 按照實(shí)施例91的方法合成了N-甲基-4-[(2-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺。
MSMH+＝413.5實(shí)施例93合成4-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹喔啉-6-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺 1.合成(3-叔丁基-苯基)-(6-甲氧基-喹喔啉-2-基)-胺將含有2-氯-6-甲氧基喹喔啉(按J.Chem.Soc.Perkin Trans 2001，978-984中所述的方法合成)(1當(dāng)量)、3-叔丁基苯胺(2當(dāng)量)的乙醇溶液在80℃加熱過(guò)夜。將所得混合物濃縮并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥。在硅膠上層析得到所需產(chǎn)物。
MSMH+＝308.32.合成2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹喔啉-6-醇將(3-叔丁基-苯基)-(6-甲氧基-喹喔啉-2-基)-胺和氫溴酸(48％)的混合物在140℃微波處理6分鐘以得到所需產(chǎn)物?；旌衔镉锰妓釟溻c溶液中和并溶解在乙酸乙酯中。有機(jī)層用水和鹽水洗滌、濃縮并在硅膠上純化。
MSMH+＝294.3
3.合成4-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹喔啉-6-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺室溫下，在二甲基甲酰胺中攪拌含有2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹喔啉-6-醇(1當(dāng)量)、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(4當(dāng)量)的混合物30分鐘。在此混合物中加入4-氯-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.2當(dāng)量)并在170℃微波處理6分鐘。然后濃縮反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層分離并用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。在制備型LC上純化得到所需產(chǎn)物。
MSMH+＝428.5實(shí)施例94Raf/Mek過(guò)濾測(cè)定緩沖液測(cè)定緩沖液50mM三羥甲基氨基甲烷(Tris)，pH 7.5，15mM MgCl2，0.1mMEDTA，1mM DTT洗滌緩沖液25mM Hepes，pH 7.4，50mM焦磷酸鈉，500mM NaCl停止試劑30mM EDTA材料Raf，活性的 Upstate Biotech#14-352Mek，失活的 Upstate Biotech#14-20533P-ATPNEN Perkin Elmer#NEG 602h96孔測(cè)定板 Falcon U-底聚丙烯板#35-1190過(guò)濾裝置Millipore#MAVM 096或96孔過(guò)濾板 Millipore Immobilon 1#MAIP NOB閃爍流體Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439測(cè)定條件Raf約120pMMek約60nM33P-ATP 100nM反應(yīng)時(shí)間在室溫下45-60分鐘測(cè)定方案在測(cè)定緩沖液(50mM Tris pH 7.5、15mM MgCl2、0.1mM EDTA和1mM DTT)中，以2倍最終濃度混合Raf和Mek，并在聚丙烯測(cè)定板(Falcon U-底丙烯96孔測(cè)定板#35-1190)的每孔中分散15μl。在含Mek和DMSO但不含Raf的孔中確定背景含量。
向含Raf/Mek的孔中加入3μl 10X的Raf激酶抑制劑試驗(yàn)化合物(用100％DMSO稀釋)。通過(guò)加入每孔12μl的2.5X33P-ATP(在測(cè)定緩沖液中稀釋)來(lái)開(kāi)始所述Raf激酶活性反應(yīng)。45-60分鐘之后，加入70μl停止試劑(30mM EDTA)來(lái)停止所述反應(yīng)。用70％乙醇預(yù)先潤(rùn)濕所述過(guò)濾板5分鐘，然后通過(guò)用洗滌緩沖液過(guò)濾來(lái)清洗。然后，將來(lái)自反應(yīng)孔的樣品(90μl)轉(zhuǎn)移到過(guò)濾板上。使用Millipore過(guò)濾裝置用洗滌緩沖液洗滌所述過(guò)濾板6次。干燥所述板，并且每孔加入100μl閃爍流體(Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439)。然后使用Wallac Microbeta 1450讀數(shù)計(jì)確定所述CPM。
實(shí)施例95測(cè)定2生物素化的Raf篩選體外Raf篩選通過(guò)提供ATP、MEK底物，并測(cè)定磷酸部分向MEK殘基的轉(zhuǎn)移可測(cè)定Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶的各種同種型的活性。通過(guò)從被人Raf重組桿狀病毒表達(dá)載體感染的sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞進(jìn)行純化，得到Raf重組同種型體。重組的激酶失活MEK在大腸桿菌(E.coli)中表達(dá)，純化后用生物素標(biāo)記。對(duì)于各測(cè)定，將試驗(yàn)化合物連續(xù)在DMSO中稀釋，然后在反應(yīng)緩沖液及ATP(1μM)中與Raf(0.50nM)和激酶失活生物素-MEK(50nM)混合。在室溫下，反應(yīng)物繼續(xù)培育2小時(shí)，并通過(guò)加入0.5M EDTA停止。將停止的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到neutradavin涂布(neutradavin-coated)的板(Pierce)，并培育1小時(shí)。使用兔抗-p-MEK(Cell Signaling)作為第一抗體以及銪標(biāo)記的抗-兔作為第二抗體，通過(guò)DELFIA時(shí)間-分辨熒光系統(tǒng)(Wallac)測(cè)量磷酸化產(chǎn)物。時(shí)間分辨熒光在Wallac 1232 DELFIA熒光計(jì)上讀出。使用XL擬合數(shù)據(jù)分析軟件通過(guò)非線性回歸計(jì)算各化合物50％抑制(IC50)的濃度。
使用實(shí)施例94或95的步驟，實(shí)施例1-93的化合物顯示具有Raf激酶抑制活性(IC50小于5μM)。
雖然已經(jīng)說(shuō)明了本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但是可以理解，在不背離本發(fā)明精神和范圍的條件下可以作出各種改變。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 式中，X1和X2獨(dú)立選自N或CH，前提是X1和X2中至少一個(gè)是N；Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；Z是 NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸，虛線代表單鍵或雙鍵；A1是取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基-雜芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的芳基或雜芳基；R1是O或H，R2是NR6R7或羥基；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中虛線代表單鍵或雙鍵；R3和R3′獨(dú)立選自氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫、羥基或者取代或未取代的烷基；R5是氫、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的雜環(huán)基或雜芳基；和R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基氨基、二環(huán)烷基氨基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、二環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(環(huán)烷基)氨基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氨基、二雜環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(雜環(huán)烷基)氨基烷基、二雜環(huán)烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、聯(lián)芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、(烷基)(雜芳基)氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基氨基烷基、二雜芳基氨基烷基、(芳基)(雜芳基)氨基烷基，或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中X1是N。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中X2是N。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中X1和X2都是N。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Y是O。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中A1選自取代或未取代的苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙?；?2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、萘基、萘烷基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺?；?、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中A1是取代或未取代的苯基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，其中A1是選自以下的取代的苯基取代或未取代的羥基苯基、羥基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、鹵烷基苯基、鹵烷氧基苯基、烷基鹵苯基、烷氧基鹵苯基、烷硫基苯基、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、聯(lián)苯基、烷氧基聯(lián)苯基、環(huán)己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、嗎啉基苯基、雜環(huán)羰基苯基、雜環(huán)苯基、雜環(huán)烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基苯基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，其中A1是選自以下的取代的苯基氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基-溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中A2是取代或未取代的吡啶基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R2是NR6R7，R6是氫，R7選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、?；h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R3是低級(jí)烷氧基。
15.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，其中R3是甲氧基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R4是氫。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R4是低級(jí)烷基。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
19.如權(quán)利要求1所述的具有式(V)的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O，R2是NR6R7，R6是H，R7是甲基。
21.式(II)的化合物 式中，X1是N或CH；Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；Z是 NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸，虛線代表單鍵或雙鍵；A1是取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的芳基或雜芳基；R1是O或H，R2是NR6R7或羥基；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線代表單鍵或雙鍵；R3和R3′獨(dú)立選自氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫、羥基或者取代或未取代的烷基；R5是氫、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的雜環(huán)基或雜芳基；和R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基氨基、二環(huán)烷基氨基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、二環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(環(huán)烷基)氨基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氨基、二雜環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(雜環(huán)烷基)氨基烷基、二雜環(huán)烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、聯(lián)芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、(烷基)(雜芳基)氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基氨基烷基、二雜芳基氨基烷基、(芳基)(雜芳基)氨基烷基，或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中X1是CH。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R4是氫。
24.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
25.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中A1選自取代或未取代的苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙?；?2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、萘基、萘烷基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺?；⒈交榛酋；?H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，其中A1是取代或未取代的苯基。
27.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，其中A1是選自以下的取代的苯基取代或未取代的羥基苯基、羥基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、鹵烷基苯基、鹵烷氧基苯基、烷基鹵苯基、烷氧基鹵苯基、烷硫基苯基、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、聯(lián)苯基、烷氧基聯(lián)苯基、環(huán)己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、嗎啉基苯基、雜環(huán)羰基苯基、雜環(huán)苯基、雜環(huán)烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基苯基。
28.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，其中A1是選自以下的取代的苯基氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
29.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中A2是取代或未取代的吡啶基。
30.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O，虛線代表單鍵或雙鍵。
31.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R2是NR6R7，R6是氫，R7選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基。
32.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基。
33.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R3是低級(jí)烷氧基。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，其中R3是甲氧基。
35.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R4是氫。
36.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R4是低級(jí)烷基。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
38.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O，R2是NR6R7，R6是H，R7是甲基。
39.如權(quán)利要求21所述的具有式(VI)的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
40.式(III)的化合物 式中，X2是N或CH；Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；Z是 NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸，虛線代表單鍵或雙鍵；A1是取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的芳基或雜芳基；R1是O或H，R2是NR6R7或羥基；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線代表單鍵或雙鍵；R3和R3′獨(dú)立選自氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫、羥基或者取代或未取代的烷基；R5是氫、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的雜環(huán)基或雜芳基；和R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基氨基、二環(huán)烷基氨基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、二環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(環(huán)烷基)氨基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氨基、二雜環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(雜環(huán)烷基)氨基烷基、二雜環(huán)烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、聯(lián)芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、(烷基)(雜芳基)氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基氨基烷基、二雜芳基氨基烷基、(芳基)(雜芳基)氨基烷基，或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中X2是CH。
42.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R4是氫。
43.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
44.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中A1選自取代或未取代的苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙?；?2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、萘基、萘烷基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺?；?H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，其中A1是取代或未取代的苯基。
46.如權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，其中A1是選自以下的取代的苯基取代或未取代的羥基苯基、羥基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、鹵烷基苯基、鹵烷氧基苯基、烷基鹵苯基、烷氧基鹵苯基、烷硫基苯基、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、聯(lián)苯基、烷氧基聯(lián)苯基、環(huán)己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、嗎啉基苯基、雜環(huán)羰基苯基、雜環(huán)苯基、雜環(huán)烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基苯基。
47.如權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，其中A1是選自以下的取代的苯基氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
48.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中A2是取代或未取代的吡啶基。
49.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O，虛線代表單鍵或雙鍵。
50.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R2是NR6R7，R6是氫，R7選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、?；h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基。
51.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基。
52.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R3是低級(jí)烷氧基。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其特征在于，其中R3是甲氧基。
54.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R4是氫。
55.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R4是低級(jí)烷基。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
57.如權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O，R2是NR6R7，R6是H，R7是甲基。
58.如權(quán)利要求40所述的具有式(VII)的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
59.式(IV)的化合物 式中，Y是O、S、CH2、NHR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；Z是 NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸，虛線代表單鍵或雙鍵；A1是取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、多環(huán)芳基、多環(huán)芳基烷基、雜芳基、聯(lián)芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯(lián)芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的芳基或雜芳基；R1是O或H，R2是NR6R7或羥基；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基；其中，虛線代表單鍵或雙鍵；R3和R3′獨(dú)立選自氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫、羥基或者取代或未取代的烷基；R5是氫、-C(＝O)(R5a)-或取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的雜環(huán)基或雜芳基；和R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基氨基、二環(huán)烷基氨基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、二環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(環(huán)烷基)氨基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氨基、二雜環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷基氨基烷基、(烷基)(雜環(huán)烷基)氨基烷基、二雜環(huán)烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、聯(lián)芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、(烷基)(雜芳基)氨基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基氨基烷基、二雜芳基氨基烷基、(芳基)(雜芳基)氨基烷基，或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R4是氫。
61.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
62.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Y是O。
63.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中A1選自取代或未取代的苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氫茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環(huán)己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙?；?2，3-二氫吲哚基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異唑基、吲唑基、金剛烷基、二環(huán)己基、奎寧環(huán)基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、萘基、萘烷基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺?；?H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基。
64.如權(quán)利要求63所述的化合物，其特征在于，其中A1是取代或未取代的苯基。
65.如權(quán)利要求63所述的化合物，其特征在于，其中A1是選自以下的取代的苯基取代或未取代的羥基苯基、羥基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、鹵烷基苯基、鹵烷氧基苯基、烷基鹵苯基、烷氧基鹵苯基、烷硫基苯基、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、聯(lián)苯基、烷氧基聯(lián)苯基、環(huán)己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、嗎啉基苯基、雜環(huán)羰基苯基、雜環(huán)苯基、雜環(huán)烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基苯基。
66.如權(quán)利要求63所述的化合物，其特征在于，其中A1是選自以下的取代的苯基氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
67.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中A2是取代或未取代的吡啶基。
68.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O。
69.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R2是NR6R7，R6是氫，R7選自氫以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環(huán)基和雜芳基烷基。
70.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1與R2一起形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜芳基。
71.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O，R2是NR6R7，R6是H，R7是甲基。
72.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R3是低級(jí)烷氧基。
73.如權(quán)利要求72所述的化合物，其特征在于，其中R3是甲氧基。
74.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R4是氫。
75.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R4是低級(jí)烷基。
76.如權(quán)利要求75所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
77.如權(quán)利要求59所述的具有式(VIII)的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。
78.一種含有當(dāng)與藥學(xué)上可接受的載體一起給予時(shí)可有效抑制人或動(dòng)物對(duì)象Raf活性的量的如權(quán)利要求1、21、30或59所述化合物的組合物。
79.如權(quán)利要求78所述的組合物，還含有至少一種治療癌癥的其它藥物。
80.如權(quán)利要求79所述的組合物，其特征在于，其中所述至少一種治療癌癥的其它藥物選自伊立替康、托泊替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸卡鉑、順鉑、紫杉烷、特雜塞他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他濱和易瑞沙(吉非替尼)。
81.一種抑制人或動(dòng)物對(duì)象Raf激酶活性的方法，所述方法包括給予所述人或動(dòng)物對(duì)象含有效抑制人或動(dòng)物對(duì)象Raf激酶活性的量的如權(quán)利要求1、21、40或59所述化合物的組合物。
82.一種治療人或動(dòng)物對(duì)象癌癥的方法，所述方法包括給予所述人或動(dòng)物對(duì)象含有效抑制人或動(dòng)物對(duì)象Raf激酶活性的量的如權(quán)利要求1、21、40或59所述化合物的組合物。
83.如權(quán)利要求82所述的方法，還包括給予所述人或動(dòng)物對(duì)象至少一種治療癌癥的其它藥物。
84.如權(quán)利要求82所述的方法，其特征在于，其中所述至少一種治療癌癥的其它藥物選自伊立替康、托泊替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸 卡鉑、順鉑、紫杉烷、特雜塞他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他濱和易瑞沙(吉非替尼)。
85.一種治療人或動(dòng)物對(duì)象激素依賴性癌癥的方法，所述方法包括給予所述人或動(dòng)物對(duì)象含有效抑制人或動(dòng)物對(duì)象Raf激酶活性的量的如權(quán)利要求1、21、40或59所述化合物的組合物。
86.如權(quán)利要求85所述的方法，其特征在于，其中所述激素依賴性癌癥是乳腺癌或前列腺癌。
87.如權(quán)利要求85所述的方法，還包括給予所述人或動(dòng)物對(duì)象至少一種治療癌癥的其它藥物。
88.如權(quán)利要求87所述的方法，其特征在于，其中所述至少一種治療癌癥的其它藥物選自伊立替康、托泊替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸卡鉑、順鉑、紫杉烷、特雜塞他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他濱和易瑞沙(吉非替尼)。
89.一種治療人或動(dòng)物對(duì)象血癌的方法，所述方法包括給予所述人或動(dòng)物對(duì)象含有效抑制人或動(dòng)物對(duì)象Raf激酶活性的量的如權(quán)利要求1、21、40或59所述化合物的組合物。
90.如權(quán)利要求89所述的方法，還包括給予所述人或動(dòng)物對(duì)象至少一種治療癌癥的其它藥物。
91.如權(quán)利要求90所述的方法，其特征在于，其中所述至少一種治療癌癥的其它藥物選自伊立替康、托泊替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸卡鉑、順鉑、紫杉烷、特雜塞他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他濱和易瑞沙(吉非替尼)。
92.如權(quán)利要求1、21、40或59所述化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
93.如權(quán)利要求1、21、40或59所述化合物在制造用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
提供了在人或動(dòng)物對(duì)象中抑制Raf激酶活性的式(I)－(IV)的新取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和異喹啉化合物、組合物和方法。所述新化合物、組合物可單獨(dú)使用或與至少一種治療Raf激酶介導(dǎo)的疾病(如癌癥)的其它藥物聯(lián)用。
文檔編號(hào)A61K31/498GK1882345SQ200480030549
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
發(fā)明者S·拉姆西, P·A·任豪, S·薩布拉馬尼安 申請(qǐng)人:希龍公司