專利名稱：：水分散膜劑的制作方法相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2003年9月29日提交的美國臨時申請順序號為60/507,072的35USC102(e)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。政府權(quán)益本發(fā)明是在國家健康協(xié)會(″NIH″)的GrantPO1HD41761下美國政府資助完成。美國政府可擁有本發(fā)明的某些權(quán)益。
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種水分散膜劑，該膜劑可用作預(yù)防人類免疫缺陷病毒、皰疹病毒和非病毒性性傳播疾病病原體的性傳播的殺微生物劑，以及用作藥物釋放系統(tǒng)。本發(fā)明也涉及制備該膜劑的方法。更特別是，本發(fā)明涉及含羥丙基纖維素(″HPC″)和鄰苯二甲酸醋酸纖維素(″CAP″)膜的水分散殺微生物劑。
背景技術(shù)：
：過去用作藥用賦形劑和用于藥物釋放的聚合物正被日益考慮用于具體治療和預(yù)防應(yīng)用(LiaoJ.，OttenbriteR.M.，″Biologicaleffectsofpolymericdrugs(聚合物藥物的生物效應(yīng))″，ControlledDrugDelivery.ParkK.編輯，Washington，DCAmericanChemicalSociety；1997，455-467；UgleaC.V.，PanaitescuL.，″Syntheticpolyanionicmacromoleculeswithantiviralandantitumoralactivity(具有抗病毒和抗腫瘤活性的合成聚陰離子大分子)″，CurrentTrendsinPolymerScience，1997，2241-251；ChielliniE.，SunamotoJ.，MigliaresiC.，OttenbriteR.M.，CohnD.，(編輯)，ProceedingsoftheThirdInternationalSymposiumonFrontiersinBiomedicalPolymersincludingPolymerTherapeuticsFromLaboratorytoClinicalPractice(第三屆關(guān)于包括聚合物治療在內(nèi)的生物醫(yī)學(xué)聚合物前沿的國際專題報告會匯編從實驗室到臨床實踐)23-27，1999年5月；Shiga.DordrechtKluwerAcademic/PlenumPublishers2001；DuncanR.，″Thedawningeraofpolymertherapeutics(聚合物治療的新時代)″，NatRevDrugDiscov.，2003，2347-360；KabanovA.V.，OkanoT.，″ChallengesinpolymertherapeuticsStateoftheartandprospectsofpolymerdrugs(聚合物治療的挑戰(zhàn)聚合物藥物的技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀和前景)″，Polymerdrugsintheclinicalstage，MaedaH.編輯，KabanovA.，KataokaK.，OkanoT.，NewYorkKluwerAcademic/PlenumPublishers；2003，1-27)。看來這類聚合物在局部應(yīng)用中大有前景，如用作殺微生物劑以防止性傳播疾病(STD)病原體的感染，包括人類免疫缺陷病毒(HIV-1)(StoneA.，″MicrobicidesAnewapproachtopreventingHIVandothersexuallytransmittedinfections(殺微生物劑一種預(yù)防HIV和其他性傳播傳染病的新方法)″，Nat.Rev.DrugDiscov，2002，1977-985)。這些有前景的聚合物殺微生物劑中之一為鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)。(NeurathA.R.，StrickN.，LiY-Y.，LinK.，JiangS.，″Designofa′microbicide′forpreventionofsexuallytransmitteddiseasesusing′inactive′pharmaceuticalexcipients(使用‘無活性’藥用賦形劑設(shè)計用于預(yù)防性傳播疾病的‘殺微生物劑’)″，1999，2711-21；GyotokuT.，AurelianL.，NeurathA.R.，″Celluloseacetatephthalate(CAP)an′inactive′pharmaceuticalexcipientwithantiviralactivityinthemousemodelofgenitalherpesvirusinfection(鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)在生殖器皰疹病毒感染的小鼠模型中有抗病毒活性的‘無活性’藥用賦形劑)″，AntiviralChem.Chemother.，1999，10327-332；MansonK.H.，WyandM.S.，MillerC.，NeurathA.R.，″Theefffctofacelluloseacetatephthalatetopicalcreamonvaginaltransmissionofsimianimmunodeficiencyvirusinrhesusmonkeys(鄰苯二甲酸醋酸纖維素局部用軟膏對猿免疫缺陷病毒在恒河猴陰道傳播中的作用)″，Antimicrob.AgentsChemother.，2000，443199-3202；NeurathA.R.，LiY-Y.，MandevilleR，RichardL，″Invitroactivityofacelluloseacetatephthalatetopicalcreamagainstorganismsassociatedwithbacterialvaginosis(鄰苯二甲酸醋酸纖維素局部用軟膏對患有細菌性陰道病生物體的體外活性)″，JAntimicrobChemother.，2000，45713-714；KawamuraT.，CohenS.S.，BorrisD.L.，AquilinoE.A.，GlushakovaS.，MargolisL.B.，OrensteinJ.M.，OffordR.，NeurathA.，BlauveltA.，″CandidatemicrobicidesblockHIV-1infectionofhumanimmatureLangerhanscellswithinepithelialtissueexplants(候選殺微生物劑阻斷上皮組織外植體中人類不成熟朗格罕氏細胞的HIV-1感染)″，JExpMed.，2000，1921491-1500；NeurathA.R.，StrickN.，LiY-Y.，DebnathA.K.，″Celluloseacetatephthalate，acommonpharmaceuticalexcipient，inactivatesHIV-1andblocksthecoreceptorbindingsiteonthevirusenvelopeglycoproteingp120(鄰苯二甲酸醋酸纖維素-一種普通藥用賦形劑，可滅活HIV-1并阻斷病毒包膜糖蛋白gp120上的共同受體結(jié)合位點)″，BMCInfect.Dis.，2001，117；NeurathA.R.，StrickN.，JiangS.，LiY-Y.，DebnathA.K.，″Anti-HIV-1activityofcelluloseacetatephthalateSynergywithsolubleCD4andinductionof′dead-end′gp41six-helixbundles(鄰苯二甲酸醋酸纖維素的抗HIV-1活性與可溶性CD4協(xié)同誘導(dǎo)′死端式′gp41六螺旋束)″，BMCInfect.Dis.，2002，26；和NeurathA.R.，StrickN.，LiY-Y.，″Anti-HIV-1activityofanionicpolymersAcomparativestudyofcandidatemicrobicides(陰離子聚合物的抗HIV-1活性候選殺微生物劑的比較研究)″，BMCInfect.Dis.，2002，227)。CAP已用于片劑和膠囊劑的腸溶薄膜衣料(GoskondaS.R.，LeeJ.C.，″CelluloseAcetatePhthalate(鄰苯二甲酸醋酸纖維素)″，HandbookofPharmaceuticalExcipients，KibbeA.H.編輯，Washington，D.C./London，U.K.AmericanPharmaceuticalAssociation/PharmaceuticalPress；200099-101)，因此具有充分確定的人類使用安全紀錄。CAP在pH＜≈5.8的水中不溶。因此，CAP用作片劑衣料防止水分散和用作局部殺微生物劑時必須使用微粉化形式。通過偽乳膠(pseudolatex)乳化方法完成微粉化(BankerG.S.，″Pharmaceuticalcoatingcomposition，andpreparationanddosagessocoated(藥用衣料組合物以及制備和包衣劑量)″，美國專利4,330,338，1982；McGinleyE.J.，TuasonD.C.，″Entericcoatingforpharmaceuticaldosageforms(用于藥物劑型的腸溶衣料)″，美國專利4,518,433，1985；McGinleyE.J.，″Entericcoatingforpharmaceuticaldosageforms(用于藥物劑型的腸溶衣料)″，歐洲專利EP0111103，1989；WuS.H.W.，GreeneC.J.，SharmaM.K.，″Water-dispersiblepolymericcompositions(水分散聚合物組合物)″，美國專利4,960,814；1990；WuS.H.W.，GreeneC.J.，SharmaM.K.，″Water-dispersiblepolymericcompositions(水分散聚合物組合物)″，美國專利5,025,004；1991；SakellariouP.，RoweR.C.，″Phaseseparationandmorphologyinethylcellulose/celluloseacetatephthalateblends(乙基纖維素/鄰苯二甲酸醋酸纖維素共混物的相分離和形態(tài))″，J.AppliedPolymerScience，1991，43，845-855；IbrahimH.，BindschaedlerC.，DoelkerE.，BuriP.，GurnyR.，″Aqueousnanodispersionspreparedbyasalting-outprocess(由鹽析方法制備的水性納米分散體)″，Int.J.Pharm.，1992，87，239-246；Quintanar-GuerreroD.，AllemannE.，F(xiàn)essiH.，DoelkerE.，″Pseudolatexpreparationusinganovelemulsion-diffusionprocessinvolvingdirectdisplacementofpartiallywater-misciblesolventsbydistillation(使用新的乳化分散方法制備偽乳膠，該方法涉及通過蒸餾直接置換與水混溶的部分溶劑)″，Int.J.Pharm.，1999，188，155-164；YuanJ.，WuS.H.W.，″Processforproductionofpolymericpowders(制備聚合物散劑的方法)″美國專利6,541,542；2003)。各上述的以下美國專利的所有內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中USP4,330,338、USP4,518,433、USP4,960,814、USP5,025,004和USP6,541,542。微粉化形式的CAP可買到，商品名為“Aquateric”(FMCCorporation，Philadelphia，Pennsylvania，USA)(包含約63-70％重量CAP、泊洛沙姆和乙?；母视蛦熙?，為合適的凝膠制劑，在體外和動物模型中顯示出滅活HIV-1和一些其他STD病原體作用(Neurath等，Biologicals，(1999)，27，11-21；Gyoku等，AntiviralChem.Chemother.，(1999)，10，327-33；Manson等，Antimicrob.AgentsChemother.2000，44，3199-3202；Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2002)，2，7)。表明微粉化的CAP為能夠通過生理液吸附迅速除去HIV-I并使病毒無傳染性的唯一候選殺微生物劑。已采用CAP或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMEP)減低人類免疫缺陷病毒或皰疹病毒感染的傳播頻率(Neurath等，USP5,985,313和USP6,165,493)，治療或預(yù)防細菌性陰道病(Neurath等，USP6,462,030)。具有或不具有避孕活性的殺微生物凝膠劑有缺點。它們需要局部釋放的涂藥器，從而增加成本并產(chǎn)生處理問題(與環(huán)境相關(guān))。這些缺點可通過在水中可分散的單位劑量生物降解裝置克服，這些生物降解裝置有如下特性(1)殺微生物活性為生物降解裝置的內(nèi)在特性，即活性成分為生物降解裝置的整體結(jié)構(gòu)組件；(2)這些生物降解裝置吸附生理液，然后崩解；(3)將感染物結(jié)合到所得結(jié)構(gòu)上，開始迅速滅活；和(4)最后，生物降解裝置轉(zhuǎn)變成不必除去的軟凝膠。一種該類生物降解殺微生物的陰道屏障裝置為海綿，制備方法為將Aquateric溶于生物粘性的部分取代纖維素醚(如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素(HPC)(Neurath和Strick，USP6,572,875))溶液中，所得Aquateric水混懸液產(chǎn)生的泡沫冷凍干燥制得。另一種包含CAP或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)和果膠的生物降解殺微生物的陰道屏障裝置見Neurath和Strick的USP6,596,297中所描述?；蛘?，海綿可這樣制備將CAP溶于乙酸乙酯與一種纖維素醚(USP6,572,875)水溶液混合的溶液中，冷凍干燥所得CAP的微乳制得(KietzkeT.，NeherD.，LandfesterK.，MontenegroR.，GuntnerR.，ScherfU.，″Novelapproachestopolymerblendsbasedonpolymernanoparticles(基于聚合物納米顆粒的聚合物共混物的新方法)″，Nat.Mater，2003，2408-412)。這些海綿包含34-40％重量的活性成分CAP。冷凍干燥的相對高成本削弱了單位劑量海綿的優(yōu)勢。這限制海綿在發(fā)展中國家作為殺微生物劑的用途。因此，必須研究其他方法。水溶性膜劑或水分散膜劑已用于釋放藥物到粘膜表面(HeusserJ，MartinM.，″Pharmaceutical，vaginalapplicablepreparationandaprocessforitspreparation(陰道應(yīng)用的藥物制劑及其制備方法)″，美國專利5,380,529；1995；MeyersM，″Useofediblefilmtoprolongchewinggumshelflife(可食用膜劑用于延長口香糖存放期的用途)″，美國專利5,409,715；1995；StaabR.，″Dissolvabledeviceforcontraceptionordeliveryofmedication(用于避孕或藥物釋放的可溶裝置)″，美國專利5,529,782；1996；ThombreA.G.，WigmanL.S.，″Rapidlydisintegratingandfast-dissolvingsoliddosageform(迅速崩解且迅速溶出的固體劑型)″，美國專利6,497,899；2002)。發(fā)明概述本發(fā)明目的為提供殺微生物的水分散鄰苯二甲酸纖維素膜劑。本發(fā)明的另一個目的為提供可用作藥物釋放系統(tǒng)的水分散膜劑。本發(fā)明的再一個目的為提供一種用于制備該類水分散膜劑的方法。此外，本發(fā)明的另一個目的為治療細菌性陰道病或預(yù)防人類免疫缺陷病毒、皰疹病毒感染和其他性傳播疾病。本發(fā)明通過用單位劑量生物降解裝置替代這些凝膠/軟膏可避免上述殺微生物凝膠的問題，該類生物降解裝置分散于生理液如精液或陰道分泌液中。本發(fā)明提供一種粘膜粘附膜劑，該膜劑在水的存在下轉(zhuǎn)化成包含微粉化CAP的光滑軟膏。因此本發(fā)明涉及包含鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素和甘油的水分散膜劑，干燥后該膜劑包含35-45％重量的鄰苯二甲酸醋酸纖維素、35-45％重量的羥丙基纖維素和10-30％重量的甘油，所述膜劑充分與水或生理液接觸后轉(zhuǎn)化成包含微粉化鄰苯二甲酸醋酸纖維素的凝膠或軟膏。本發(fā)明還涉及藥物釋放系統(tǒng)。因此，本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物包含(i)包含鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素和甘油的組合物，該組合物在有機溶劑中干燥后包含35-45％重量的鄰苯二甲酸醋酸纖維素、35-45％重量的羥丙基纖維素和10-30％重量的甘油；和(ii)藥學(xué)有效量的藥物，該藥物能溶于所述有機溶劑中。本發(fā)明也涉及一種在有需要的人中預(yù)防人類免疫缺陷病毒、皰疹病毒和非病毒性性傳播疾病感染的方法，該方法通過將本發(fā)明膜劑施用于這樣人的粘膜上實現(xiàn)。本發(fā)明還涉及一種經(jīng)陰道給予女性本發(fā)明膜劑治療細菌性陰道病的方法。本發(fā)明也涉及一種制備該類膜劑的方法，該方法將CAP與羥丙基纖維素(HPC)混合，從含乙醇的有機溶劑混合物中鑄塑而成。因此，本發(fā)明提供一種制備水分散膜劑的方法，該方法包括將鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素和甘油溶于有機溶劑混合物中，該有機溶劑混合物包含乙醇和選自以下的另一種有機溶劑丙酮、乙酸乙酯和冰醋酸，其中鄰苯二甲酸醋酸纖維素的量為1.75％重量或更多，羥丙基纖維素的量為1.75％重量或更多，甘油的量為0.75％重量或更多，其余的為有機溶劑混合物，條件是干燥膜劑與上述干燥膜劑(35-45％重量的CAP、35-45％重量的HPC和10-30％重量的甘油)具有相同的組成。膜使用適當?shù)蔫T膜和干燥設(shè)備從該混合物中鑄塑而成。附圖簡述為了闡明本發(fā)明之目的，提供附圖。然而，應(yīng)理解本發(fā)明不限于圖中描述的明確排列和手段。圖1A至1F涉及下文稱為″H″的鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)和羥丙基纖維素(HPC)選擇組合物膜劑以及膜劑在水中分散后顆粒的形態(tài)。圖1A為膜劑H(面″A″在干燥期間暴露于空氣中)的掃描電子顯微照片(″SEM″)。圖1B為膜劑H面″A″的3-維(3-D)交互顯示圖。圖1C為膜劑H(面″B″在干燥期間與鑄塑表面接觸)的3-D交互顯示圖。在圖1B和1C中，底部的棒形圖與立面圖刻度相對應(yīng)。圖1D為顯示撕碎的膜劑H轉(zhuǎn)化成軟膏的動力學(xué)曲線，測量增加的粘度，其中圓表示H2O，正方形表示精液。圖1E為由膜劑形成軟膏中CAP顆粒的SEM圖。圖1A和圖1E中各圖右下角中的刻度條為1μ。圖1F為顯示粒度分布的棒狀圖。圖2A至2D為顯示數(shù)量分級的膜劑H滅活HIV-1IIIB、HIV-1BaL和皰疹病毒HSV-1和HSV-2的曲線圖。將對照和用病毒處理(37℃下5分鐘)膜劑的系列稀釋液分別加入至細胞中，通過測量β-半乳糖苷酶(β-gal)的活性監(jiān)測病毒復(fù)制。在圖2A至2D中，圓表示“未處理”；正方形表示56mg/ml膜劑；菱形表示28mg/ml膜劑；尖端朝上的三角形表示14mg/ml膜劑；尖端朝下的三角形表示7mg/ml膜劑。圖2A為HIV-1IIIB的曲線圖。圖2B為HIV-1BaL的曲線圖。圖2C為HSV-1的曲線圖。圖2D為HSV-2的曲線圖。圖3為顯示膜劑H滅活選擇的非病毒STD病原體和與細菌性陰道病(BV)有關(guān)的細菌的柱狀圖。STD病原體(淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)和沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis))和與細菌性陰道病(BV)有關(guān)的細菌(陰道加德納氏菌(Gardnerellavaginalis)、山羊支原體(Mycoplasmacapricolum)和人型支原體(Mycoplasmahominis))用分級數(shù)量的膜劑H于37℃處理5分鐘。圖3的橫坐標顯示用于沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)的膜劑量不同于用于其他細菌的膜劑量。圖3描述四組六柱的拄狀圖。這六個柱從左至右分別表示淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)、沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)、陰道加德納氏菌(Gardnerellavaginalis)、山羊支原體(Mycoplasmacapricolum)和人型支原體(Mycoplasmahominis)。圖4為顯示膜劑在水中轉(zhuǎn)化成凝膠的動力學(xué)曲線。該膜劑使用HPC的粘度級為75-150cps。發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個實施方案中，提供一種軟、柔韌的組合物膜劑，其中活性成分CAP為完整結(jié)構(gòu)組分。干燥后該膜劑包括羥丙基纖維素(HPC)和甘油。優(yōu)選羥丙基纖維素組分的粘度級為75-6,500cps。使用足量的甘油使膜柔軟。干燥膜劑包含35-45％重量CAP(優(yōu)選38-42％重量CAP)、35-45％重量HPC(優(yōu)選38-42％重量HPC)和10-30％重量甘油(優(yōu)選16-24％重量甘油)。本發(fā)明膜劑吸收水并崩解，導(dǎo)致微粉化CAP顆粒的形成，該類顆粒顯示出吸附HIV-1(Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2002)，2，27)并滅活STD病原體。因此，充分與水或生理液接觸后，本發(fā)明的CAP-HPC組合物膜劑逐漸轉(zhuǎn)化成凝膠/軟膏(圖1D)，因此不需要由涂藥器釋放。類似的凝膠如前所示(Neurath等，Biologicals，(1999)，27，11-21，Gyotoku等，AntiviralChem.Chemother.，(1999)，10，327-332；Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2001)，1，17；Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2002)，2，6；Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2002)，2，27)迅速滅活HIV-1、HSV和其他STD病原體。在本發(fā)明膜劑轉(zhuǎn)化成凝膠前很長一段時間，當該膜劑接觸含STD病原體的液體時可迅速滅活病毒和/或細菌。在生理過程中預(yù)計以高薄(sheer)比率暴露將導(dǎo)致比圖1D中所示更迅速地崩解和將膜劑轉(zhuǎn)化成凝膠。這表明膜劑在體內(nèi)條件下將有效。類似于基于CAP的凝膠(Neurath等，J.Antimicrob.Chemother.，(2000)，45，713-714)，本發(fā)明的CAP-HPC膜劑有抗與BV相關(guān)的一些細菌的活性，已知還能增加對HIV-1感染的敏感性(MartinH.L.，Jr.，RichardsonB.A.，NyangeP.，LavreysL.，HillierS.L.，ChohanB，MandaliyaK.，Ndinya-AcholaJ.O.，BwayoJ.，KreissJ..″Vaginallactobacilli，microbialflora，andriskofhumanimmunodeficiencyvirustype1andsexuallytransmiteddiseaseacquisition(陰道乳酸桿菌(Vaginallactobacilli)、微生物菌叢以及人類免疫缺陷病毒1型和性傳播疾病獲得的風(fēng)險)″，J.Infect.Dis.，1999，1801863-1868)。因此插入的CAP-HPC膜劑可用于BV的治療。本發(fā)明膜劑可施用于男性或女性的粘膜，預(yù)防人類免疫缺陷病毒(HIV-1)、皰疹病毒(HSV-1或HSV-2)和非病毒性性傳播疾病的感染(如淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)、沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)和蒼白密螺旋體(Treponemapallidum))或治療細菌性陰道病(BV)。因此膜劑可施用于體內(nèi)區(qū)域如陰道、直腸、口腔、鼻道等。膜劑可包含添加劑如防腐劑、調(diào)味劑、芳香劑和/或著色劑。這些添加劑可以任何需要的濃度存在。這些添加劑的濃度將取決于所需特性、釋放的藥物、效力、所需劑量、溶出時間等。在本發(fā)明的另一個實施方案中，可用CAP-HPC組合物膜劑將除CAP以外的藥物釋放至粘膜表面。該藥物應(yīng)為可溶于用于制備膜劑的有機溶劑如丙酮中的藥物。關(guān)于粘膜表面的這些應(yīng)用包括口應(yīng)用和眼應(yīng)用(GatesK.A.，GradH.，BirekP.，LeeP.I.，″Anewbioerodiblepolymerinsertforthecontrolledreleaseofmetronidazole(用于控制釋放甲硝唑的一種新的生物可降解聚合物插入劑)″，Pharm.Res.，1994，111605-1609；BaeyensV.，KaltsatosV.，BoisrameB.，F(xiàn)athiM.，GurnyR.，″EvaluationofSolubleBioadhesiveOphthalmicDrugInserts(BODI)forprolongedreleaseofgentamicinlachrymalpharmacokineticsandoculartolerance(對延長釋放慶大霉素的可溶性生物粘附眼藥插入劑(BODI)的評估淚藥代動力學(xué)和眼耐受性)″，J.Ocul.Pharmacol.Ther.，1998，14263-272)。可以這種方式釋放的非限定藥物類型包括抗生素、抗病毒藥、殺真菌藥、麻醉藥、抗炎藥、抗癢藥、殺精子劑、鎮(zhèn)痛藥和抗菌藥。與其他賦形劑混合，碎的本發(fā)明組合物膜劑可被壓制成即時崩解的片劑，提供可選擇的殺微生物劑和統(tǒng)用的藥物釋放系統(tǒng)。CAP-HPC組合物可從含乙醇(EtOH)的有機溶劑混合物中干燥(如本文所述)成為除膜劑外的物理形式如顆粒劑，也可與片劑崩解劑混合(Mannogem或Pharmaburst[SPIPharma，GrandHaven，MI，USA])，并壓制成片劑。該類片劑接觸水后即刻崩解，隨后轉(zhuǎn)化成類似于膜劑產(chǎn)生的光滑軟膏(圖1D)。這些片劑擴展了CAP-HPC組合物作為局部殺微生物劑和藥物釋放工具的潛在應(yīng)用。一般而言，所述組合物有助于擴寬CAP的功能，從腸溶衣料到成為有內(nèi)在殺微生物特性的新粘膜藥物釋放系統(tǒng)的組分。該類片劑可用任何藥物粉末形成。藥物粉末不必能溶于有機溶劑中。可以采用這種方式的合適藥物包括但不限于下列藥物(1)抗感染藥，如抗生素如阿奇霉素、曲伐沙星和磺胺，抗病毒藥，抗真菌藥如氟康唑(fuconazole)和伏立康唑，抗原生動物藥和抗菌藥；(2)抗炎藥，如氫化可的松、噁丙嗪、塞來考昔、伐地考昔、地塞米松、曲安西龍和各種潑尼松龍化合物；(3)雌激素甾族化合物如雌酮；(4)促孕藥如孕酮；(5)前列腺素類；(6)冠狀血管舒張藥和治療冠狀血管疾病的其他藥物；(7)鎮(zhèn)咳藥；(8)抗組胺藥如西替利嗪；(9)麻醉藥；(10)抗高血壓藥如吲哚拉明、氨氯地平和硝苯地平；(11)鎮(zhèn)痛藥如美普他酚和噴他左辛；(12)安定藥如勞拉西泮、奧沙西泮和tempazepan；(13)避孕藥如炔雌醇和炔諾孕酮；(14)促精神藥；(15)治療咳嗽/感冒的藥物，包括減充血藥；(16)治療阿爾茨海默病的藥物如多奈哌齊；(17)治療尿失禁的藥物如達非那新；(18)治療骨質(zhì)疏松的藥物如屈洛昔芬；(19)肌肉松弛藥如奧芬那君；(20)醛糖還原酶抑制劑如唑泊司他；(21)神經(jīng)肌肉藥物如吡斯的明；(22)性激素；(23)皮質(zhì)類固醇如潑尼松龍；(24)HGM-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他??；(25)作用于子宮的藥物如丁溴東莨菪堿；(26)抗過敏藥如曲普利啶；(27)減輕中毒的藥物；(28)用于代謝功能紊亂的藥物如美西麥角；(29)治療男性勃起功能障礙的藥物如西地那非；(30)治療糖尿病的藥物如格列吡嗪；(31)治療偏頭痛的藥物如依來曲普坦、舒馬曲坦；和(32)腎上腺素能拮抗劑如多沙唑嗪。可使用的其他具體藥物包括克霉唑、咪康唑、替康唑、苯扎氯銨、制霉菌素、苯佐卡因和硝化甘油。如需要可使用各種藥物的組合。一般藥物用量范圍可以為0.0001％至約5％重量。藥物可以為多種化學(xué)形式，如不帶電分子、分子復(fù)合物或無刺激性藥學(xué)上可接受的鹽。對于理想性質(zhì)如保留、釋放和身體pH、酶等容易水解而言，也可使用這些藥物的簡單衍生物如醚、酯、酰胺等。藥物使用的量根據(jù)具體藥物、所需治療或預(yù)防效果和必需的釋放時間而變化。在本發(fā)明的再一個實施方案中，提供一種制備本發(fā)明水分散膜劑的方法。該方法包括在乙醇和另一種有機溶劑如丙酮中溶解CAP、羥丙基纖維素(HPC)和甘油，將所得混合物轉(zhuǎn)移(如傾出)至容器如碟或板中，如Teflon涂覆或鋁板或固體聚合物材料，干燥的膜劑可容易地從其中取出。優(yōu)選采用的溶劑混合物包含幾乎等于50％至幾乎等于65％重量乙醇。然后干燥蒸發(fā)溶劑或溶劑混合物。為了制備本發(fā)明膜劑，優(yōu)選采用0.2-3％重量CAP；2-5％重量HPC；0.8-1.2％重量甘油，余下的為有機溶劑，該有機溶劑包括乙醇和另一種有機溶劑如乙酸乙酯、冰醋酸和丙酮。優(yōu)選所述另一種有機溶劑為丙酮。不同于多孔冷凍泡沫的真空干燥(形成海綿)，鑄膜的干燥不會導(dǎo)致充分除去水。由于CAP的緩慢水解殘留水分將使膜劑在高于室溫貯藏期間不穩(wěn)定(Goskonda等，HandbookofPharmaceuticalExcipients，(2000)，99-101；Gates等，Pharm.Res.，(1994)，11，1605-1609；KarlssonA.，SinghS.K.，″ThermalandmechanicalcharacterizationofcelluloseacetatephthalatefilmsforpharmaceuticaltabletcoatingEfiectofhumidityduringmeasurements(用于藥物片劑包衣的鄰苯二甲酸醋酸纖維素膜劑的熱和機械特征測量期間濕度的影響)″，DrugDev.Ind.Pharm.，1998，24827-834)。由水混懸液鑄塑的CAP膜劑中殘留水分產(chǎn)生的問題在理論上可通過從有機溶劑制備膜劑克服。然而，這顯然是違反直覺的，因為從有機溶劑鑄塑的CAP膜劑是抗水的(Goskonda等，HandbookofPharmaceuticalExcipients，(2000)，99-101)，且僅于pH＞≈5.8時開始溶解。而且，尚無報導(dǎo)與CAP/Aquateric一起使用制備海綿(USP6,572,875)的粘膜粘附纖維素醚在溶解CAP的有機溶劑(Goskonda等，HandbookofPharmaceuticalExcipients，(2000)，99-101)中溶解，溶于二氯甲烷的HPC除外(R.J.Hawood，″HydropropylCellulose(羥丙基纖維素)″，HandbookofPharmaceuticalExcipients，A.H.Kibbe編輯，Washington，D.C.，London，U.K.，AmericanPharmaceuticalAssociation，PharmaceuticalPress，(2000)，244-248)。HPC也是纖維素醚中最好的生物粘附聚合物之一(K.R.Tambweker，V.K.Gujan，R.Kandarapu，L.J.D.Zaneveld，S.Garg，″EffectofDifferentBioadhesivePolymersonPerformanceCharacteristicsofVaginalTablets(不同生物粘附聚合物對陰道用片劑性能特征的影響)″，Microbicides2002ConferenceAbstract，15(2002)。組合物CAP(如40％重量)-HPC(如40％重量)-甘油(如20％重量)膜劑可從以下無水有機溶劑之一中鑄塑而成乙酸乙酯；冰醋酸；二氯甲烷；和丙酮/EtOH9∶1(v/v)。發(fā)現(xiàn)所得膜劑硬、易碎且在水中不分散。意外地是，分別向鑄塑溶劑乙酸乙酯、CH3COOH和丙酮中加入EtOH(最終濃度為50-65％重量)導(dǎo)致膜劑突然改變性質(zhì)。該類膜劑軟、柔韌且在水中分散，最終形成光滑的軟膏。所選膜劑(稱為″H″)從丙酮/EtOH4∶6中鑄塑而成，包含40％重量CAP、40％重量HPC和20％重量甘油，其性質(zhì)在本文中進行了描述。實施例現(xiàn)結(jié)合下列非限定性實施例描述本發(fā)明。實施例1CAP-HPC膜劑的制備和物理性質(zhì)將CAP、HPC(150-400cps，NF，Spectrum，NewBrunswick，NewJersey，USA)、HPC(4,000-6,500cps，NF，Spectrum)和甘油分別溶于最終濃度為2，1，1，和1％(w/w)的丙酮-乙醇(EtOH)4∶6中。將粘性液體傾入至Teflon涂覆鋼或鋁箔碟(0.425g/cm2)中，隨后使其于40℃保持16小時，接著于50℃真空干燥箱中干燥膜劑1小時。為了測量膜劑轉(zhuǎn)化成軟膏的動力學(xué)，在Guardian橫切碎紙機(QuartetGBC，Skokie，Illinois，USA)中將膜劑撕碎成≈1mm2的碎片，按75mg/ml將其加入至水或人的精液中(NewEnglandImmunologyAssociates，Cambridge，Massachusetts，USA)。在DV-3PR數(shù)字粘度計(AntonPaarGmbH，Graz，Austria)中使用TR-8轉(zhuǎn)軸測量粘度，速度從200降到2r.p.m。將鑄膜用JEOL6500場發(fā)射掃描電子顯微鏡(SEM)(JEOLUSA，Inc.，Peabody，Massachusetts，USA)以5,000×的放大比例成像。以25×的放大比例，用掃描白光干涉顯微鏡檢查(″SWLIM″)掃描膜劑兩面。膜劑H(厚度≥100μ)的掃描電子顯微照片顯示膜劑(圖1A)的一面為顆粒積聚層(面A干燥期間暴露于空氣中)，而另一面光滑(結(jié)果未顯示)。也顯示膜劑兩面的3-D交互顯示圖(圖1B、圖1C)。膜劑完全分散后得到的CAP顆粒通過以10,000×g離心5分鐘沉淀，用水洗滌除去過量HPC，冷凍干燥。使顆粒分散于水中，通過自動掃描電子顯微鏡檢查使用連接NORANVoyager系統(tǒng)的JEOL6400掃描電子顯微鏡(NORANInstruments，Inc.，Middleton，Wisconsin，USA)測量。使用JEOL6500電子顯微鏡使碳基體上的顆粒成像。將膜劑暴露于水中導(dǎo)致崩解并形成更小的顆粒，最終轉(zhuǎn)化成軟膏。將膜劑碎片于低速在水中混合導(dǎo)致光滑軟膏生成，由粘度逐漸增加表明(圖1D)，當膜劑懸浮于精液中時生成軟膏更迅速。SEM顯示所得軟膏中微粉化CAP的顆粒(圖1E)。該類顆粒的粒度為0.5-3μ(圖1F)。實施例2HIV-1和皰疹病毒(HSV)傳染性的測量為了測量HIV-1的傳染性，使病毒從組織培養(yǎng)基中沉淀，該培養(yǎng)基包含10％胎牛血清和聚乙二醇8000(最終濃度為10mg/ml)。將含病毒的沉淀顆粒溶于225μl0.14MNaCl、0.0lM三羥甲基甲胺的等分試樣中，pH7.2(TS)。將等分試樣預(yù)熱至37℃，加入預(yù)先切碎的膜劑H碎片。37℃5分鐘后，加入1.225ml組織培養(yǎng)基，將混合物在Eppendorf54156微型離心機(microfuge)(BrinkmannInstruments，Inc.，Westbury，NewYork，USA)中以14,000r.p.m.離心1小時使病毒沉淀。將病毒再次溶解，連續(xù)兩倍稀釋(2×至2,048×)，使用HeLa-CD4-LTR-β-gal和MAGI-CCR5細胞測試HIV-1IIIB和HIV-1BaL稀釋液的傳染性，它們分別來自AIDS試劑和參照試劑計劃(Rockville，Malryland，USA)。通過測量細胞溶解產(chǎn)物中β-半乳糖苷酶(β-gal)的活性來定量病毒復(fù)制，如Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2002)2，27中所描述。在一系列平行實驗中，以2,000r.p.m.離心5分鐘，從膜劑病毒混合物中除去殘留膜劑H，然后以14,000r.p.m離心使病毒沉淀。于描述用于HIV-1的相似條件下測量對照和分別用HSV-1和HSV-2處理的膜劑H的傳染性(Neurath等，Biologicals，(1999)，27，11-21)。HSV-1為重組病毒vgCL5的形式，其中β-半乳糖苷酶(β-gal)的表達受晚期基因C調(diào)控區(qū)的控制。使用Vero細胞感染，通過測量β-gal活性監(jiān)控。將含置于可誘導(dǎo)HSV啟動子后的LacZ基因的ELVISHSV細胞(DiagnosticHybrids，Inc.，Athens，Ohio，USA)用于HSV-2的感染。通過測量β-gal確定感染。顯示出微粉化CAP(Aquateric)在幾分鐘內(nèi)滅活HIV-1、HSV和一些非病毒STD病原體的傳染性(Neurath等，Biologicals，(1999)，27，11-21；Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2002))。目標是確定膜劑H在水的存在下完全崩解前和轉(zhuǎn)化成軟膏后是否有相似的效果。在膜劑最高劑量(56mg/ml)時，于37℃5分鐘內(nèi)觀察到HIV-1、HSV-l和HSV-2滅活≥99％(圖2A-圖2D)。HIV-1IIIB和BaL兩者，即分別利用獨特的細胞共同受體CXCR4和CCR5的病毒(Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2001)，1，17)也被滅活。當膜劑劑量減少時，病毒被滅活的程度減弱了，當劑量為7mg/ml時，HIV-1IIIB、HIV-1BaL、HSV-1和HSV-2被滅活的程度分別為89±4％、82±9％、99.7±0.1％和95±2％。在所有情況中，殘留的傳染性在通過離心除去膜劑和從中釋放顆粒后的上清夜中恢復(fù)，這提示只有沒被膜材料吸附的病毒沒有被滅活。這在獨立實驗中得到證實(數(shù)據(jù)沒有出示)。為了對照，建議殺微生物的膜劑單位劑量為≈1,000mg。實施例3非病毒STD病原體和與細菌性陰道病(BV)相關(guān)的細菌的滅活菌株和相應(yīng)的生長培養(yǎng)基得自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC，Manassas，Virginia，USA)且與Neurath等，Biologicals，(1999)，27，1，11-21和Neurath等，J.Antimicrob.Chemother.，(2000)，45，713-714)中所述相同。使用的山羊支原體(Mycoplasmacapricolum)為ATCC#23205。向預(yù)熱至37℃的各細菌懸浮液(8×108至1×109/mlTS溶液)中加入分級數(shù)量的膜劑H(0-150mg/ml)。于37℃5分鐘后，使懸浮液用適當?shù)纳L培養(yǎng)基稀釋10倍，離心使細菌沉淀，然后使其懸浮在初始體積的生長培養(yǎng)基中。用適當?shù)纳L培養(yǎng)基制備系列10倍稀釋液，于37℃(杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)30℃)溫育20小時至5天后，這取決于菌株，于600nm測量濁度。向接種至96孔微量滴定板各孔中的9×104McCoy細胞中加入對照和用沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)處理的膜劑H的連續(xù)兩倍稀釋液(100μl)。48小時后，將細胞固定并用異硫氰酸熒光素標記的衣原體(Chlamydia)單克隆抗體(DiagnosticHybrids)染色，按照廠商提供的方法計數(shù)熒光內(nèi)含體。膜劑H也滅活一些非病毒STD病原體(圖3)。該效果可歸因于CAP提供的低pH(Neurath等，Biologicals，(1999)，27，11-21；Neurath等，J.Antimicrob.Chemother.，(2000)，45，713-714)，不同于在酸性和中性pH中產(chǎn)生的抗HIV-1和抗HSV-1/-2效果(Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2002)，2，6；Neurath等，BMCInfect.Dis.，(2002)，2，27)。因此，在膜劑完全轉(zhuǎn)化成軟膏前，劑量≥75mg/ml(用于沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)時≥27.7mg/ml)時，非病毒STD病原體的傳染性減弱＞1,000倍。可認識到本說明書通過例證進行闡述，但不受其限定，可進行各種修改和變化而沒有背離本發(fā)明宗旨和范圍。權(quán)利要求1.一種水分散膜劑，所述分散膜劑包含鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素和甘油，干燥后該膜劑含有35-45％重量鄰苯二甲酸醋酸纖維素、35-45％重量羥丙基纖維素和10-30％重量甘油，所述膜劑與水或生理液充分接觸后轉(zhuǎn)化成含微粉化鄰苯二甲酸醋酸纖維素的凝膠或軟膏。2.權(quán)利要求1的膜劑，其中鄰苯二甲酸醋酸纖維素的量為38-42％重量。3.權(quán)利要求1的膜劑，其中羥丙基纖維素的量為38-42％重量。4.權(quán)利要求1的膜劑，其中甘油的量為16-24％重量。5.權(quán)利要求1的膜劑，其中羥丙基纖維素的粘度級為75-6,500cps。6.一種預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包括給予人的粘膜藥學(xué)上有效抗HIV-1量的權(quán)利要求1的膜劑。7.一種預(yù)防皰疹病毒-1感染的方法，所述方法包括給予人粘膜藥學(xué)上有效抗皰疹病毒-1量的權(quán)利要求1的膜劑。8.一種預(yù)防皰疹病毒-2感染的方法，所述方法包括給予人粘膜藥學(xué)上有效抗皰疹病毒-2量的權(quán)利要求1的膜劑。9.一種治療細菌性陰道病的方法，所述方法包括經(jīng)陰道給予女性藥學(xué)上有效抗細菌性陰道病量的權(quán)利要求1的膜劑。10.一種預(yù)防非病毒性性傳播疾病感染的方法，所述方法包括給予有需要的人粘膜藥學(xué)上有效抗非病毒性性傳播疾病量的權(quán)利要求1的膜劑。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述非病毒性性傳播疾病感染為沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)感染。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述非病毒性性傳播疾病感染為淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)感染。13.權(quán)利要求10的方法，其中所述非病毒性性傳播疾病感染為杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)感染。14.權(quán)利要求10的方法，其中所述非病毒性性傳播疾病感染為蒼白密螺旋體(Treponemapallidum)感染。15.一種組合物，所述組合物包含(i)包含鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素和甘油的組合物，在有機溶劑中干燥后該組合物含有35-45％重量鄰苯二甲酸醋酸纖維素、35-45％重量羥丙基纖維素和10-30％重量甘油，和(ii)能溶于所述有機溶劑的藥學(xué)有效量的藥物。16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述藥物選自抗生素、抗病毒藥、殺真菌藥、麻醉藥、抗炎藥、殺精子藥、鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、類固醇、促孕藥、冠狀血管舒張藥、鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、安定藥、避孕藥、促精神藥、減充血藥、肌肉松弛藥、醛糖還原酶抑制劑、神經(jīng)肌肉藥物、性激素、皮質(zhì)類固醇、HGM-CoA還原酶抑制劑和腎上腺素能拮抗劑。17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述藥物含量為0.0001-5％重量。18.一種制備水分散膜劑的方法，所述方法包括通過使鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素和甘油溶于包含乙醇和另一種有機溶劑的有機溶劑混合物中制備混合物，所述另一種有機溶劑選自丙酮、乙酸乙酯和冰醋酸，其中鄰苯二甲酸醋酸纖維素的量為1.75％重量或更多，羥丙基纖維素的量為1.75％重量或更多，和甘油的量為0.75％重量或更多，且余下的為所述有機溶劑混合物；和將該混合物在干燥設(shè)備中鑄塑并形成膜，其中所得干燥膜劑含有35-45％重量鄰苯二甲酸醋酸纖維素、35-45％重量羥丙基纖維素和10-30％重量甘油。19.權(quán)利要求18的方法，其中羥丙基纖維素的粘度級為75-6,500cps。20.權(quán)利要求18的方法，其中所述有機溶劑混合物為混有丙酮的乙醇。21.權(quán)利要求18的方法，其中所述有機溶劑混合物為混有乙酸乙酯的乙醇。22.權(quán)利要求18的方法，其中所述有機溶劑混合物為混有冰醋酸的乙醇。全文摘要提供軟、柔韌的鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)－羥丙基纖維素(HPC)組合物膜劑，該膜劑通過從含乙醇的有機溶劑混合物中鑄制而成。該膜劑迅速減弱一些包括人類免疫缺陷病毒(HIV－1)、皰疹病毒(HSV)的性傳播疾病病原體、非病毒性性傳播疾病病原體(如淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)、沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)和蒼白密螺旋體(Treponemapallidum))和與細菌性陰道病(BV)相關(guān)細菌的傳染性。該膜劑轉(zhuǎn)化成凝膠/軟膏，因此施用和應(yīng)用后不必除去。除了用作局部殺微生物藥外，該膜劑可用于粘膜釋藥而不釋放鄰苯二甲酸醋酸纖維素。文檔編號A61F13/00GK1859886SQ200480028088公開日2006年11月8日申請日期2004年8月30日優(yōu)先權(quán)日2003年9月29日發(fā)明者A·R·紐拉思,N·斯特里克,李遠遙申請人:紐約血液中心有限公司