專利名稱：粘性穩(wěn)定的含鉍藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請請求2003年8月6日申請的美國臨時專利申請No.60/492,930的優(yōu)先權(quán)，其在此全文引用作為參考。
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的含鉍藥物組合物、制備該組合物的方法和該組合物在治療和/或預(yù)防胃腸道疾病和/或紊亂中的用途。
背景技術(shù)：
已知含鉍藥物組合物特別是藥用混懸液可用于治療各種胃腸道疾病，包括惡心、胃灼熱和腹瀉。目前和/或以前市場上可舉例的含鉍混懸液包括Pharmacia公司的Kaopectate、Procter & Gamble公司的Pepto-Bismol、一些類似的零售商標(biāo)含鉍混懸液(可舉例的包括Walgreen′s，Rite-Aid，Spartan和Meijer出售的商品)，和Rexall的Pabizol和Paregoric。含鉍組合物在非處方藥物手冊中有描述，第八版，美國藥劑師協(xié)會，華盛頓，1986，第73-74頁。除了含鉍組合物以外，這類產(chǎn)品還包括，尤其是，一種或多種抗菌性防腐劑、硅酸鋁鎂和其他懸浮劑、著色劑等等。
Coveney的美國專利No.4,940,695公開了適于口服給藥的藥物組合物，其中包括藥學(xué)可接受的含鉍藥物、藥學(xué)可接受的非離子纖維素醚聚合物和硅酸鋁鎂。
Stentz的美國專利No.5,013,560公開了口服給藥的微生物穩(wěn)定性液體藥學(xué)混懸液，其中包括含鉍藥物、苯甲酸、山梨酸，優(yōu)選包括硅酸鋁鎂的混懸液系統(tǒng)和水，其中混懸液的pH值為約3.0至約5.5。
Gonsalves的歐洲專利申請No.0 217 440公開了用于治療胃腸道疾病的藥物組合物，其包括1.5％至5％的藥學(xué)可接受的鉍鹽、0.3％至1.3％的硅酸鋁鎂、0.5至0.85％的黃原酸膠和水，其中硅酸鋁鎂和黃原酸膠的比例是確定的。
目前市場上很多含鉍混懸液均顯示出pH上移的不良性質(zhì)，與其相伴隨的是一些潛在的不利后果。例如，大多數(shù)藥學(xué)可接受的抗菌性防腐劑在高pH水平時，有效性將會降低。因此，在貯藏期內(nèi)顯示出pH增加的混懸液會更快地達(dá)到使一種或多種抗菌性防腐劑(存在于混懸液中)有效性降低或者完全失效的pH水平。因此，這種混懸液會更快地對于微生物污染敏感，并且具有相對較短的貯藏期。另外，很多常規(guī)的藥用輔料，例如著色劑如靛藍(lán)胭脂紅和姜黃，也對于pH敏感。隨著時間的推移，顯示出pH漂移和包括pH-敏感性輔料的混懸液容易改變其外觀和/或顏色。從商業(yè)接受和產(chǎn)品識別的觀點來看，這些變化都是尤其不受歡迎的。
人們期望的是，含鉍藥物組合物應(yīng)當(dāng)有一個合理長的貯藏時間，例如6個月。本文所述的穩(wěn)定性是指具有下述性質(zhì)(a)在治療各種胃腸道疾病時是有效的；(b)抗菌活性(即抗細(xì)菌和抗真菌)；(c)其他影響口感的性質(zhì)。本文所述的口感包括直接影響味道的性質(zhì)(即甜味、酸味、苦味和咸味)，和某些間接影響味道的性質(zhì)(即影響視覺、香味和尤其是粘性的性質(zhì))。當(dāng)使用者注意到口感有所變化時，這種變化表現(xiàn)為令人不快的臭味，因此導(dǎo)致使用者丟棄此混懸液，而不管組合物實際上是否還有效。
如果制備得到的含鉍藥物組合物具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性，特別是，增強(qiáng)了對于粘性變化的抵抗力，那么這就是一種具有顯著進(jìn)步的含鉍組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種口服傳遞藥物組合物混懸液，其中包括至少一種藥學(xué)可接受的含鉍藥物；至少一種藥學(xué)可接受的非粘土衍生的懸浮劑；水；和至少一種用于在貯藏組合物時減少粘性變化的穩(wěn)定劑。
本發(fā)明所述的至少一種穩(wěn)定劑選自緩沖劑、濃度可有效地使組合物的pH值達(dá)到約4.0至約5.2的水合氫離子、電解質(zhì)和水楊酸鹽藥物。
人們期望的是，所述至少一種穩(wěn)定劑的總量可有效地在50℃的5周貯藏期內(nèi)預(yù)防大于50％的粘性變化，貯藏期從制備得到組合物后適當(dāng)短的時間內(nèi)開始計算，在貯藏期開始時觀察到的粘度的改變稱為粘性變化。
在一個
具體實施例方式
中，本發(fā)明組合物中所述的至少一種穩(wěn)定劑的量可有效地在24℃的3個月貯藏期內(nèi)預(yù)防大于10％的粘性降低，貯藏期從制備得到組合物后適當(dāng)短的時間內(nèi)開始計算。
在另一個具體實施方式
中，粘性穩(wěn)定劑包括緩沖劑、電解質(zhì)、濃度可有效地使組合物的pH值達(dá)到約4.7至約5.1的水合氫離子、和水楊酸鹽。
附圖簡述

圖1是如實施例1所述的在50℃下貯藏時pH對制劑的粘性的影響的曲線。
圖2是如實施例2所述的在50℃下貯藏時水楊酸鈉對于制劑粘性影響的曲線。
圖3是如實施例3所述的在50℃下貯藏時pH對于低鉍制劑粘性影響的曲線。
圖4是如實施例4所述的在50℃下貯藏時pH對于低鉍制劑粘性影響的曲線。
圖5是如實施例4所述的在室溫下貯藏時pH對于低鉍制劑粘性影響的曲線。
圖6是如實施例5所述的在50℃下貯藏時pH對于高鉍制劑粘性影響的曲線。
圖7是如實施例5所述的在室溫下貯藏時pH對于高鉍制劑粘性影響的曲線。
圖8是如實施例6所述的在50℃下貯藏時氯化鈉濃度對于低鉍制劑粘性影響的曲線。
圖9是如實施例6所述的在室溫下貯藏時氯化鈉濃度對于低鉍制劑粘性影響的曲線。
圖10是如實施例7所述的在50℃下貯藏時氯化鈉濃度對于高鉍制劑粘性影響的曲線。
圖11是如實施例7所述的在室溫下貯藏時氯化鈉濃度對于高鉍制劑粘性影響的曲線。
圖12是如實施例9所述的在50℃下貯藏時不同緩沖系統(tǒng)對于低鉍制劑粘性影響的曲線。
圖13是如實施例9所述的在室溫下貯藏時不同緩沖系統(tǒng)對于低鉍制劑粘性影響的曲線。
圖14是如實施例10所述的在50℃下貯藏時不同緩沖系統(tǒng)對于低鉍制劑粘性影響的曲線。
圖15是如實施例10所述的在室溫下貯藏時不同緩沖系統(tǒng)對于低鉍制劑粘性影響的曲線。
圖16是如實施例11所述的在50℃下貯藏時各種條件對于低鉍制劑粘性影響的總結(jié)性曲線。
圖17是如實施例11所述的在室溫下貯藏時各種條件對于低鉍制劑粘性影響的總結(jié)性曲線。
發(fā)明詳述粘性穩(wěn)定劑本發(fā)明組合物包括至少一種藥學(xué)可接受的含鉍化合物，至少一種藥學(xué)可接受的非粘土衍生的懸浮劑，水，和至少一種用于在貯藏組合物時減少粘性變化的穩(wěn)定劑。所述的至少一種穩(wěn)定劑選自緩沖劑、水合氫離子、電解質(zhì)、水鹽酸及其組合組成的組。本文中術(shù)語“減少粘性變化”是指在制備得到組合物后適當(dāng)短的時間內(nèi)，與沒有使用穩(wěn)定劑的組合物測定的粘性相比，預(yù)防或減少本組合物在貯藏期內(nèi)粘性改變的過程。雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠很容易地進(jìn)行穩(wěn)定劑定量測定，但下文仍描述了兩個粘性穩(wěn)定性試驗。這種試驗可用于選擇有用的穩(wěn)定劑及確定其用量。
緩沖劑在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，緩沖劑作為穩(wěn)定劑可用于減少制劑的粘性變化。撇開理論，穩(wěn)定劑至少部分地通過穩(wěn)定pH降低了粘性。這種緩沖劑還具有下述優(yōu)點(a)預(yù)防令人不愉快的味覺變化；(b)保持抗菌劑的有效性；和(c)提供電解質(zhì)。
雖然任何藥學(xué)可接受的緩沖劑均可用于本發(fā)明，優(yōu)選的緩沖劑選自下組醋酸鹽、山梨酸酯、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和磷酸鹽。更優(yōu)選的緩沖劑選自下組檸檬酸鹽(特別是檸檬酸鈉)和磷酸鹽(特別是磷酸氫二鉀和/或磷酸鈉)。更優(yōu)選的緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
用于本發(fā)明制劑的緩沖液濃度可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)想要達(dá)到的pH值、使用的緩沖劑的pKa值和考慮制劑中的其它組份(例如陰離子和陽離子)進(jìn)行確定。此外，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)某些作為穩(wěn)定劑的優(yōu)選緩沖劑的效果與直接影響pH穩(wěn)定性的緩沖劑的效果部分地有所不同。因此，用于本發(fā)明的緩沖劑的濃度可根據(jù)下文所述的粘性穩(wěn)定性試驗很容易地進(jìn)行確定。例如，上述緩沖劑的有效濃度為約5至約100mM，優(yōu)選約10至約80mM，更優(yōu)選約20至約65mM，例如約50mM。在一個優(yōu)選的具體實施方式
中，緩沖劑是檸檬酸鹽，通過混合0.252％(w/v)檸檬酸和1.118％(w/v)檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH約為5.0。本文中使用的術(shù)語“mM”是指組合物的每升的毫摩爾數(shù)。
水合氫離子在另一個具體實施方式
中，所述的至少一種穩(wěn)定劑包括水合氫離子，優(yōu)選濃度可有效地使組合物的pH值達(dá)到約4.0至約5.2的水合氫離子，更優(yōu)選約4.5至約5.2，更優(yōu)選約4.7至約5.2。更優(yōu)選初始pH為約4.7至約5.1。如果pH大于5.2，有時會導(dǎo)致本發(fā)明中的防腐劑喪失有效性。
雖然任何藥物來源水合氫離子和氫氧離子均可用于調(diào)節(jié)本發(fā)明制劑的水合氫離子濃度，但優(yōu)選來源是HCl和NaOH。
電解質(zhì)在另一個具體實施方式
中，電解質(zhì)作為穩(wěn)定劑用于減少本發(fā)明制劑的粘性變化。雖然可以使用任何藥學(xué)可接受的電解質(zhì)，但優(yōu)選的電解質(zhì)包括NaCl、KCl、CaCl2和山梨酸鉀。優(yōu)選地，電解質(zhì)總濃度為約10至約200mM，更優(yōu)選約20至約150mM，更優(yōu)選約20至約100mM，例如約50mM。
水楊酸鹽在一個具體實施方式
中，用于減少本發(fā)明組合物粘性變化的至少一種穩(wěn)定劑包括藥學(xué)可接受的水楊酸鹽藥物。雖然可以使用任何藥學(xué)可接受的水楊酸鹽藥物，但優(yōu)選水楊酸和水楊酸鹽(特別是水楊酸鈉)。
作為穩(wěn)定劑的水楊酸鹽藥物與可以是含鉍藥物的一種具體實施方式
的次水楊酸鉍有所不同。因此，術(shù)語“水楊酸鹽藥物”不包括次水楊酸鉍。然而，需要注意的是，水楊酸藥物可以和次水楊酸鉍聯(lián)合應(yīng)用以得到本發(fā)明的粘性穩(wěn)定性組合物，本文中，粘性穩(wěn)定性組合物是指在組合物貯藏期間能夠減少粘性變化的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明水楊酸藥物濃度可任選為約0.5至約50mg/ml(水楊酸鹽毫克當(dāng)量)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員在制備本發(fā)明組合物時，應(yīng)當(dāng)想到過高的水楊酸鹽血清水平有時會引起耳毒性。
例如說，在某些情況下，本發(fā)明中水楊酸鹽總含量可來源于次水楊酸鉍，當(dāng)存在時，和水楊酸鹽藥物。因此，用于穩(wěn)定粘性的組合物中加入的水楊酸藥物總量必須算上次水楊酸鉍的含量。
懸浮劑本發(fā)明中使用的至少一種藥學(xué)可接受的非粘土衍生的懸浮劑可以是有機(jī)物或無機(jī)物、聚合物或非聚合物、和/或纖維素或非纖維素。適當(dāng)?shù)睦w維素聚合物的非限制性例子包括甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素的組合(例如FMC Corp.的AvicelRC-591)，及其混合物。優(yōu)選地，懸浮劑是非纖維素聚合物，例如瓜爾膠、藻酸丙二醇酯、豆角膠和黃原酸膠。更優(yōu)選地，懸浮劑基本上不包括粘土衍生的懸浮劑。更優(yōu)選地，懸浮劑是黃原酸膠。
含鉍藥物本發(fā)明所述的至少一種藥學(xué)可接受的含鉍化合物可以是任何藥學(xué)可接受的含鉍化合物，例如鋁酸鉍、次碳酸鉍、次檸檬酸鉍、硝酸鉍、檸檬酸鉍、二檸檬酸鉍三鉀、次沒食子酸鉍、次硝酸鉍、酒石酸鉍和次水楊酸鉍及其混合物。優(yōu)選地，含鉍化合物是鹽的形式，更優(yōu)選次水楊酸鉍。
本發(fā)明組合物典型地包括至少一種藥學(xué)可接受的含鉍化合物，其在組合物中的總量為約0.1至約500mg/ml，優(yōu)選約0.5至約250，更優(yōu)選約1至約100，更優(yōu)選約5至約50mg/ml。
防腐劑在一個優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物包括至少一種藥學(xué)可接受的防腐劑，該防腐劑具有抗菌活性。所述至少一種防腐劑的例子包括但不限于尼泊金丁酯、乙二胺四醋酸、羥苯乙酯、丙三醇、對羥基苯甲酸甲酯、山梨酸鉀、丙酸、丙二醇、尼泊金丙酯、水楊酸、山梨酸、苯甲酸鈉、丙酸鈉、水楊酸鈉等等。優(yōu)選的防腐劑包括山梨酸、苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、水楊酸及其鹽。在一個優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明包括一種具有抗細(xì)菌活性化合物和抗真菌活性化合物的防腐劑。在這種防腐劑中，抗細(xì)菌活性和抗真菌活性可以存在于相同或不同的化合物中。更優(yōu)選地，與制備得到組合物后適當(dāng)短時間確定的活性相比，在室溫下防腐劑在6個月的組合物貯藏期內(nèi)保持了基本上所有的抗菌活性。例如，達(dá)到應(yīng)用調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)的組合物在貯藏期內(nèi)被認(rèn)為“基本保持了”組合物的抗菌活性。
如果期望的話，本發(fā)明組合物中一種或多種藥學(xué)可接受的抗菌防腐劑在組合物中的總重量含量為約0.01重量％至約10重量％，優(yōu)選約0.01重量％至約5重量％，更優(yōu)選約0.01重量％至約2.5重量％。
其他制劑成分任選地，本發(fā)明組合物包括至少一種防泡劑。撇開理論，在本發(fā)明組合物中加入防泡劑被認(rèn)為是在患者服用這種組合物時能夠減少腸積氣，和/或在制備和/或加工本發(fā)明組合物時能夠限制氣泡的產(chǎn)生?；诠柰木酆衔锸莾?yōu)選的防泡劑。適當(dāng)?shù)姆琅輨┑睦影ǖ幌抻诰鄱谆柩跬?例如二甲基硅油USP)、Dow Corning的7-9245 30％二甲硅油乳劑、σ消泡凈濃縮劑和二甲基硅油(例如Dow Corning的FG-10防泡劑乳劑)。如有需要，本發(fā)明組合物中的至少一種防泡劑的重量總含量為約0.0001％至約5％，優(yōu)選約0.0005％至約4％，更優(yōu)選約0.001％至約2.5％。
本發(fā)明組合物可包括任何附加的藥學(xué)可接受輔料。本文中術(shù)語“輔料”是指其自身不是治療藥物的任何物質(zhì)，可用作載體或媒介物用于將治療藥物運(yùn)輸至患者，或者附加在藥物組合物上以改善其掌控性、貯藏、一致性、流動性、外觀、崩解、分散、溶解、釋放或感官性能，或者用于或促進(jìn)組合物形成單位劑型例如適于口服用藥膠囊。輔料包括，用于說明，但不限于稀釋劑、緩沖劑、用于掩蔽或抵銷不良味道或氣味的物質(zhì)、香料、顏料、防腐劑、芳香劑、和用于改善組合物外觀的物質(zhì)。
粘性試驗在本文中進(jìn)行了兩個粘性穩(wěn)定性試驗以確定本發(fā)明組合物在貯藏期內(nèi)的粘度變化量。其中一個試驗用于確定50℃貯藏條件下的粘度變化。在制備得到組合物后適當(dāng)短的時間內(nèi)將制劑放在50℃烘箱內(nèi)。術(shù)語“在制備得到組合物后適當(dāng)短的時間內(nèi)”是指在此期間內(nèi)粘性基本上不太可能發(fā)生變化，例如在一周內(nèi)，這取決于這段期間內(nèi)的貯藏條件。
使用利用12rpm紡錘體#34和小容量轉(zhuǎn)換器的Brookfield DV-II數(shù)字粘度劑計粘度進(jìn)行定時監(jiān)控。使用Beckman 45 pH計測定pH值。
相似地，如上文所述監(jiān)控有可能在室溫下發(fā)生的粘度變化(除了在室溫下貯藏的情況以外)。
在本文中包括這兩個粘性試驗的精確細(xì)節(jié)變化，這種變化不會將他們排除在本發(fā)明的保護(hù)范圍之外。
實施例實施例1在指定時間對含有0.5％黃原酸膠、17.5mg/ml次水楊酸鉍(48mM)和0.1％山梨酸的水混懸液測定50℃貯藏條件下初始pH對于粘性變化的影響。50℃條件下，測定初始pH為3.60(原有pH)的水混懸液和使用NaOH將pH調(diào)節(jié)至4.56的水混懸液的粘性變化。如圖1所示，結(jié)果表明在較高初始pH下粘性降低較少(即，粘性被更好地保持了)。在本文中，“初始pH”是指在試驗開始時測定的pH值。
實施例2向?qū)嵤├?水混懸液中加入2.32mg/ml水楊酸鈉(14.5mM)后對于粘性的影響如圖2所示。數(shù)據(jù)表明盡管在試驗過程中也觀測到了pH有所降低，但向含有48mM次水楊酸鉍的制劑中加入14.5mM水楊酸鈉會隨著時間顯著地降低粘性的損失。撇開理論，這些結(jié)果表明水楊酸鈉的粘性穩(wěn)定性作用至少部分地可以與pH的作用區(qū)分開來。
實施例3圖3顯示了實施例1水混懸液在50℃貯藏期間初始pH對于粘性變化的影響。圖標(biāo)顯示了初始pH值和試驗結(jié)束時的制劑最終pH值。數(shù)據(jù)表明一種作用強(qiáng)弱次序，當(dāng)系統(tǒng)pH值最低時粘性下降最為迅速。pH值越高，粘性降低就越慢和/或越少(即，就會更好地保持粘性)，直線的初始傾斜度(其代表了粘性降低的速度)就會越小或者更緩。
實施例4通過11制備兩個制劑用于實施例4，“高”和“低”鉍制劑。每一個制劑包括懸浮劑、(羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和黃原酸膠)、純凈水和鈉電解液(但不加入NaCl)。在“低鉍”制劑中還加入了17.5mg/ml次水楊酸鉍和水楊酸鈉(相當(dāng)于8.7mg/ml總水楊酸)?！案咩G”制劑還包括35mg/ml次水楊酸鉍和水楊酸鈉(相當(dāng)于15.7mg/ml總水楊酸)。
圖4和5顯示了將pH調(diào)節(jié)至不同水平的低鉍制劑數(shù)據(jù)。在樣品被貯藏在50℃和室溫(～24℃)中時，分別定時測定其粘度。圖標(biāo)顯示了初始pH值和試驗結(jié)束時的制劑最終pH值。同樣地，pH越高，粘性降低越慢和/或越少，直線的初始傾斜度(其代表了粘性降低的速度)就會越小或者更緩。另外，室溫下貯藏的粘性降低有顯著地減少。
實施例5圖6和7顯示了將pH調(diào)節(jié)至不同水平的高鉍制劑數(shù)據(jù)。研究結(jié)果與實施例4相似。在樣品被貯藏在50℃和室溫(～24℃)中時，分別定時測定其粘度。圖標(biāo)顯示了開始時制劑的pH值(初始pH值)和試驗結(jié)束時的制劑最終pH值。同樣地，pH越高，粘性就越能被保持，所述初始傾斜度就會越小或者更緩。
實施例6圖8和9分別顯示了在50℃和室溫貯藏期間，加入低鉍制劑中的氯化鈉(調(diào)節(jié)初始pH值為5.1)的量對于粘性的影響。數(shù)據(jù)表明鹽含量越高，在50℃貯藏期間粘性降低越慢和/或越少。在室溫下粘性降低有顯著地減少(圖9)。
實施例7
圖10和11分別顯示了在50℃和室溫貯藏期間，加入高鉍制劑中的氯化鈉(調(diào)節(jié)初始pH值為5.1)的量對于粘性的影響。結(jié)果與實施例6的結(jié)果相似，但是粘性的變化更加顯著。
實施例8研究與實施例6和7相似，僅以KCl或CaCl2取代NaCl。在未顯示的數(shù)據(jù)中，結(jié)果與圖8-11相似。加入水混懸液中的KCl和CaCl2能夠預(yù)防粘性的改變。
實施例9圖12和13分別顯示了在50℃和室溫貯藏期間，低鉍制劑中不同緩沖系統(tǒng)對于粘性的影響。使用了三種不同的緩沖系統(tǒng)濃度為18mM(pH4.91)的檸檬酸鈉、濃度為24mM(pH4.77)的磷酸氫二鉀和濃度為23mM(pH4.73)的磷酸鈉。初始pH值列于附圖的方框內(nèi)，最終pH值位于曲線的最終時間點位置。在室溫下數(shù)據(jù)收集期間(圖13)，每一種緩沖系統(tǒng)均顯示出對于粘性變化的良好抵抗性。
實施例10對不同量的檸檬酸鹽緩沖液在不同pH值時對低鉍制劑的影響進(jìn)行了測定。將檸檬酸和檸檬酸鈉加入以提供電解質(zhì)和pH調(diào)節(jié)。特別是，在pH4.13或5.23條件下加入檸檬酸鹽和檸檬酸達(dá)到34mM的總檸檬酸鹽量，或者在pH4.3條件下加入以50mM總檸檬酸鹽。圖14顯示了在50℃貯藏條件下的粘度結(jié)果。在50℃條件下，濃度為50mM的檸檬酸鹽緩沖液在pH4.30時抑制了粘性降低；同樣地，初始pH為4.13或5.23的濃度為34mM的緩沖液也抑制了粘性降低。與34mM系統(tǒng)相比，pH4.30的50mM檸檬酸鹽緩沖液系統(tǒng)還使pH降低的更少。然而，在不另加入任何物質(zhì)的條件下，每種緩沖系統(tǒng)都很好地減少了低鉍制劑的粘性變化。
圖15顯示了室溫貯藏的結(jié)果。在3個月的貯藏期間，數(shù)據(jù)表明任何系統(tǒng)都沒有造成粘性降低。還測定了各系統(tǒng)在3個月內(nèi)室溫下的最小pH變化。
實施例11圖16和17分別顯示了在50℃和室溫下所述的低鉍研究總結(jié)數(shù)據(jù)。如所述制劑所示，初始pH為4.33的50mM檸檬酸鹽顯示出最低的粘度下降。
權(quán)利要求
1.一種口服傳遞藥物組合物，其中包括(a)至少一種藥學(xué)可接受的含鉍藥物；(b)至少一種藥學(xué)可接受的非粘土衍生的懸浮劑；(c)至少一種用于在貯藏組合物時減少粘性變化的穩(wěn)定劑；(d)和水；其中該組合物是懸浮液的形式。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩(wěn)定劑的濃度可有效地在50℃的5周貯藏期內(nèi)預(yù)防大于約50％的粘性變化，所述貯藏期從制備得到組合物后適當(dāng)短的時間內(nèi)開始計算。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩(wěn)定劑選自下組緩沖劑、濃度可有效地使組合物的pH值達(dá)到約4.0至約5.2的水合氫離子、電解質(zhì)和水楊酸鹽藥物。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩(wěn)定劑包括至少一種選自下組醋酸鹽、山梨酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽的緩沖劑，其在組合物中的總濃度為約5至約100mM。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩(wěn)定劑包括至少一種電解質(zhì)，選自NaCl、KCl、CaCl2和山梨酸鉀組成的組，其在組合物中的總濃度為約10至約200mM。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩(wěn)定劑包括濃度可有效地使組合物的pH值達(dá)到約4.0至約5.2的水合氫離子。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩(wěn)定劑由至少一種水楊酸鹽藥物組成，其在組合物中的含量為約0.5至約50mg/ml。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩(wěn)定劑包括(a)一種選自下組醋酸鹽、山梨酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽的緩沖劑，其中所述緩沖劑在組合物中的總濃度為約5至約100mM；(b)一種選自NaCl、KCl、CaCl2和山梨酸鉀所組成的組的電解質(zhì)，其中所述電解質(zhì)在組合物中的總濃度為約10至約200mM；(c)濃度可有效地使組合物的pH值達(dá)到約4.7至約5.1的水合氫離子；(d)至少一種水楊酸鹽藥物。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述懸浮劑基本上不包括粘土衍生的懸浮劑。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述懸浮劑是聚合物或纖維素。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述懸浮劑選自瓜爾膠、藻酸丙二醇酯、豆角膠和黃原酸膠組成的組。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述含鉍藥物選自鋁酸鉍、次碳酸鉍、次檸檬酸鉍、硝酸鉍、檸檬酸鉍、二檸檬酸鉍三鉀、次沒食子酸鉍、次硝酸鉍、酒石酸鉍和次水楊酸鉍組成的組。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述含鉍藥物在組合物中的總含量為約0.1至約500mg/ml。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步含有至少一種包括具有抗菌活性的抗菌劑的防腐劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包含至少一種藥學(xué)可接受的含鉍化合物、至少一種藥學(xué)可接受的非粘土衍生的懸浮劑、水和一種在貯藏該組合物時減少其粘性變化的穩(wěn)定劑的藥物組合物。與其他不含有穩(wěn)定劑的相似懸浮液相比，該懸浮液顯示出粘性變化的減少。這種組合物可用于預(yù)防和治療胃腸道疾病和/或障礙。
文檔編號A61P1/08GK1832749SQ200480022518
公開日2006年9月13日 申請日期2004年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月6日
發(fā)明者L·E·佩納, D·L·胡切克, G·D·尤因 申請人:法瑪西雅公司