專利名稱：：化合物在睡眠障礙治療中的用途的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種已知化合物的新用途，特別是涉及該化合物與至少一種另外的活性藥劑的組合治療由各種原因?qū)е碌娜怂哒系K的用途。本發(fā)明還涉及一種治療或者預防睡醒時頭昏眼花、倦睡或者無力氣的方法，涉及曲普利啶與至少一種另外的活性藥劑的組合作為睡眠助劑且又在其后作為一種使其恢復精力的方法地用途。雖然已知大量的各種安眠藥劑作為睡眠助劑的用途，但是很少有文獻報道有關睡眠助劑能使個體醒時恢復精神而不用經(jīng)歷一定程度的后續(xù)作用例如頭昏眼花、倦睡、無力氣等的可能性。許多人經(jīng)歷過偶爾或者長期難以獲得滿意的睡眠量。這個問題可能歸因于外部因素例如引起緊張或者焦慮的因素，歸因于過量使用或者誤用興奮(例如咖啡因)或者抑制劑(例如乙醇)，或者歸因于引起個人生活方式的暫時紊亂如由于換班工作或通過不同時區(qū)的長途旅行而引起。睡眠困難也可能由于慢性疼痛引起，如由作骨神經(jīng)痛等引起。無論何種原因，這種癥狀通常被認為是睡眠障礙，并通常稱為“失眠癥”。這可能表現(xiàn)為在需要睡眠的時段難以入睡和/或失眠，導致睡眠時間的縮短和/或正常睡眠模式的崩潰。這些問題的結(jié)果將通常是失眠期的疲勞，這本身可導致緊張并使問題加劇?？墒褂酶鞣N產(chǎn)品來幫助使用者克服上述類型的問題。然而，這種通常稱為“安眠藥丸”的產(chǎn)品具有不良副作用，例如，雖然所述產(chǎn)品可有效地使人入睡，但是其作用可能是短期的，導致過早蘇醒。在其它情況下，使用者可能獲得所需的睡眠長度，但是可能在醒過來后有頭昏眼花的感覺(一種“后續(xù)(hangover)”的影響)。這種產(chǎn)品也可使人上癮。對藥物的耐受量也可能不斷增加而導致效力下降。在其它情況下，個體也可能并沒有患有睡眠障礙，而只是希望獲得特別良好的夜間睡眠。換句話說，這種產(chǎn)品的使用可能是選擇的，而非受臨床需要所必須使用的。除了這種確證的問題外，許多人還經(jīng)受醒時的困難如頭昏眼花、無力氣或者倦睡；經(jīng)受變得完全警醒的困難和缺乏清醒感的困難。這些現(xiàn)象并不一定與睡眠的小時數(shù)相連或總在睡前攝入藥物如酒精、藥物等后遇到。此外，在醒時數(shù)小時感到疲勞的個體和其它具有失眠癥的個體在試圖增加或者改善睡眠時間休息方面求助于睡眠助劑。但是，醒時頭昏眼花感加重也可以是睡眠助劑的布簾副作用這一點已經(jīng)得到確證。曲普利啶即(E)-2-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶是第一代抗組胺藥，已經(jīng)單獨以及與偽麻黃堿(一種減充血藥)聯(lián)合推向市場用于治療過敏性鼻炎。已知曲普利啶具有鎮(zhèn)靜作用并且顯示對使用者的認知功能有負面影響。這些對于抗組胺藥來說是不合需要的副作用，并且可能導致對曲普利啶臨床使用范圍的限制。更新開發(fā)的第二代抗組胺藥有較少的這種副作用，并且對曲普利啶的最新研究使用曲普利啶作為陽性對照，將更新的抗組胺化合物與之進行比較。這種研究通常采用健康的志愿者進行，在日間給藥，而沒有采用有任何形式的睡眠障礙的患者進行，并且關注的是藥物對日間行為的影響。已知一項研究探討了曲普利啶對睡眠的直接影響(連同其它抗組胺藥一起)(Nicolson等人，Neuropharmacology(神經(jīng)藥理學)(1985)243，245-250)。在該研究中，將單劑量的曲普利啶(10mg或者20mg緩釋)在就寢時間給予志愿者。發(fā)現(xiàn)曲普利啶與安慰劑相比并不顯著改變“睡眠開始潛伏期”(即入睡所需要的時間)。還發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，曲普利啶對睡眠期間的失眠或者總睡眠時間并沒有影響。與根據(jù)先前研究所預期的情況相反，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)曲普利啶可用于誘發(fā)、延長或者改善睡眠，并且與已知用于此目的的其它化合物相比，其使用伴隨著許多未曾預知的益處。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果睡眠前攝入曲普利啶，可令人意外地提高醒時即感到的精力和恢復的水平。有利地是，在曲普利啶也可用作促進第一階段睡眠開始的睡眠助劑的同時和在改善睡眠的同時也觀察到這種作用。在睡眠前攝入曲普利啶后，醒時即感到的精力恢復水平得到提高，這是不曾料到的，并且先前沒有人公開遇到過這種作用。在許多醫(yī)學病癥中，睡眠缺乏是這些病癥的一個副反應或者一個直接的癥狀。通常，患有這種病癥的患者將被給予睡眠助劑，并被作為特殊的醫(yī)學病癥進行治療。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為睡眠后醒時精力恢復助劑的活性成分的用途。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分在制備可使個體睡眠后醒時恢復精力的組合物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分在制備可使個體睡眠后醒時恢復精力的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合在制備也能使個體睡眠后醒時恢復精力的睡眠助劑中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為也能使個體睡眠后醒時恢復精力的睡眠助劑的活性成分的用途。根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為也能使個體睡眠后醒時恢復精力的用于治療或者預防睡眠障礙的藥物中作為活性成分的用途。根據(jù)本發(fā)明的第七方面，提供一種治療或者預防哺乳動物睡醒時頭昏眼花、倦睡或者無氣力的方法，該方法包括在所需睡眠時間前給予需要的哺乳動物無毒的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合。根據(jù)本發(fā)明第八方面，提供了一種能使個體睡醒后醒時恢復精力的方法，該方法包括在所需睡眠時間前給予需要的哺乳動物無毒的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合。根據(jù)本發(fā)明的第九方面，提供了一種幫助個體睡眠并且隨后能使人在睡眠后醒時和恢復精力的方法，該方法包括在所需睡眠時間前給予需要的哺乳動物無毒的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合。根據(jù)本發(fā)明的第十方面，提供了一種醒時精力恢復助劑，該助劑含有曲普利啶或者曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分，并且含有其藥學上可接受的載體以及關于其在所需睡眠時間或者臨睡前給藥的說明書。根據(jù)本發(fā)明的第十一方面，提供了一種用于一種治療或者預防睡眠后醒時頭昏眼花、倦睡或者無氣力的藥物制劑，該制劑含有曲普利啶或者曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分，并且含有其藥學上可接受的載體以及關于其在所需睡眠時間或者臨睡前給藥的說明書。根據(jù)本發(fā)明的第十二方面，提供了一種能使個體在睡眠后醒時更好恢復精力的藥物制劑，該制劑含有曲普利啶或者曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分，并且含有其藥學上可接受的載體以及關于其在所需睡眠時間或者臨睡前給藥的說明書。根據(jù)本發(fā)明的第十三方面，提供了一種對患有睡眠障礙的患者進行睡眠治療的方法，該方法包括給予所述患者有效劑量的作為活性成分的曲普利啶與至少一種另外的活性藥劑的組合。根據(jù)本發(fā)明的第十四方面，提供了曲普利啶與至少一種另外的活性藥劑的組合在制備用于治療睡眠障礙的組合物中作為活性成分的用途。根據(jù)本發(fā)明的第十五方面，提供了一種誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的方法，該方法包括給予需要獲得睡眠的個體有效劑量的作為活性成分的曲普利啶與至少一種另外的活性藥劑的組合。在本發(fā)明的一個相關的方面，提供了曲普利啶與至少一種另外的活性藥劑的組合在制備用于誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的組合物中作為活性成分的用途。本發(fā)明延伸到一種藥盒，該藥盒包括含有曲普利啶作為活性成分的第一藥物活性劑型、第二藥物活性劑型和關于怎樣給藥所述第一和第二劑型的說明書。可將所述第一和第二劑型置于藥包中分開的室中。所述劑型可結(jié)合成聯(lián)合劑型用于同時給藥。優(yōu)選地，所述至少一種另外的活性藥劑是指能用于治療有睡眠障礙作為癥狀或者潛在癥狀的病癥的藥劑。優(yōu)選地，所述另外的活性藥劑包括，但不限于，抗酸劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗生素、緩瀉藥、減食欲劑、抗病毒劑、抗哮喘劑、抗利尿劑、抗氣脹藥、抗偏頭痛劑、止痙孿藥、另外的鎮(zhèn)靜劑、抗高血壓藥、鎮(zhèn)定劑、抗組胺藥、解充血劑、β阻滯劑、抗抑郁劑、激素及其組合。更優(yōu)選地，另外的活性藥劑為用于治療疼痛、變態(tài)反應病癥、偏頭痛、咳嗽、感冒、流感、病毒性感染、咽喉感染、應激反應的活性藥劑。優(yōu)選地，所述另外的活性藥劑獨立地作為一種藥物使用，或者在治療疼痛、變態(tài)反應病癥、偏頭痛、咳嗽、麻醉、抗病毒劑、殺菌、焦慮、解充血劑或者婦女健康(例如絕經(jīng)或者絕經(jīng)期問題(periodproblem))中使用。優(yōu)選地，所述至少一種另外的活性藥劑獨立地選自在治療疼痛緩解、偏頭痛、變態(tài)反應、感冒、流感、咳嗽、焦慮或者婦女疾病中使用的藥劑；作為麻醉劑、抗病毒劑、解充血劑或者殺菌劑使用的活性藥劑。更優(yōu)選地，活性藥劑選自在治療止痛、變態(tài)反應、焦慮、偏頭痛、感冒、流感、咳嗽中使用的藥劑和作為解充血劑或者抗病毒劑使用的藥劑。最優(yōu)選地，活性藥劑選自在治療感冒、咳嗽、止痛和流感中使用的藥劑。優(yōu)選地，所述至少一種另外的藥劑獨立地選自布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿斯匹林、撲熱息痛、醋氟芬酸、可待因、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、環(huán)氧化酶II、美洛昔康、一氧化氮、咖啡因、阿伐斯汀、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、特非那定、倍氯米松、氫化可的松、普坦類(triptans)、阿莫曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、舒馬曲坦、佐米曲坦、多潘立酮、乙酰半胱氨酸、薄荷醇、氨溴索、羧甲司坦、右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚、吐根、苯丙胺醇、甘草、藥用蜀葵、海蔥、蜂蜜、甘油、大茴香、苯佐卡因、利多卡因、金剛烷胺、阿昔洛維、泛昔洛韋、更昔洛韋、金剛乙胺、噴昔洛韋、三氮唑苷、纈昔洛韋、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、扎那米韋、奧塞米韋、苯扎氯銨、西吡氯銨、二氯芐醇(dcba)、戊間甲酚(amc)、地喹氯銨、己雷瑣辛、桉樹油、瑞香草分、爐甘石、普萘洛爾、甘菊、蛇麻花、西番蓮、valarian、褪黑激素、桉樹、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、越橘和雙膦酸酯或者上述任一化合物的可藥用鹽。更優(yōu)選范圍的活性藥劑獨立地選自布洛芬、氟比洛芬、環(huán)氧化酶II例如美洛昔康、普坦類(triptans)、多潘立酮、氨溴索、右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚、利多卡因、金剛烷胺、己雷瑣辛、dcba、amc、普萘洛爾、偽麻黃堿和雙膦酸酯或者上述任一化合物的可藥用鹽。任選地，所述另一活性藥劑可在單劑型中或者在含有至少兩種劑型的藥包中與曲普立啶聯(lián)合，其中兩種劑型之一種是曲普立啶，另一種是所述的活性藥劑。優(yōu)選地，所述藥包包括關于怎樣攝入和/或混合曲普立啶與所述另一種活性藥劑的組合的說明書。優(yōu)選地，所述另一藥物活性劑的劑量是適于所選擇的治療的劑量。優(yōu)選地，所述藥物活性劑的單劑量形式為0.1mg-2000mg，更優(yōu)選0.2mg-1000mg，最優(yōu)選0.5mg-1000mg。一般來說，依據(jù)另一活性藥劑的適宜劑量水平，在治療疼痛中的藥物活性劑的劑量形式為1-2000mg，更優(yōu)選5-1000mg。一般來說，依據(jù)另一活性藥劑的適宜劑量水平，普坦類(triptans)藥物活性劑的劑量形式為0.1-200mg，更優(yōu)選0.5-100mg。一般來說，依據(jù)另一活性藥劑的適宜劑量水平，在治療病毒感染中的藥物活性劑的劑量形式為1-1000mg，更優(yōu)選50-300mg。一般來說，依據(jù)另一活性藥劑的適宜劑量水平，在治療變態(tài)反應中的藥物活性劑的劑量形式為0.1-500mg，更優(yōu)選0.5-200mg。一般來說，依據(jù)另一活性藥劑的適宜劑量水平，在治療咳嗽和感冒中的藥物活性劑的劑量形式為0.1-500mg，更優(yōu)選1-200mg。一般來說，依據(jù)另一活性藥劑的適宜劑量水平，在治療上呼吸道疾病中的藥物活性劑的劑量形式為0.1-100mg，更優(yōu)選0.5-50mg。一般來說，依據(jù)另一活性藥劑的適宜劑量水平，在治療焦慮中的藥物活性劑的劑量形式為0.1-200mg，更優(yōu)選1-100mg。還應當理解術(shù)語“誘發(fā)、延長和/或改善睡眠”可包括對睡眠障礙的治療，所述睡眠障礙即由于一些內(nèi)在或者外在因素如疼痛、緊張或者焦慮、興奮劑或者抑制劑的誤用或者生活方式的短期紊亂導致的獲得滿意睡眠的困難。或者，對于想要獲得特別良好睡眠時段的使用者而言，可包括選擇性需要。這種需要可能源于例如下一天要從事重要事情而需要保持完全警覺和精力充沛。無論如何，此中所用的術(shù)語“睡眠障礙”應認為獨立地包括前述癥狀的一種或者多種，特別是指個體在獲得下述任何一個或者多個目標時的客觀或者主觀困難-入睡，特別是獲得1階段睡眠-睡著-熟睡-醒時恢復精神-醒時警覺-保持警醒-保持警覺-保持精力充沛-第二天表現(xiàn)良好本發(fā)明也延伸到曲普立啶作為睡眠助劑的用途。就定義而言，睡眠助劑可擴展至供健康使用者使用，所述健康使用者例如在從事重要事件前選擇使用睡眠助劑的使用者。本文所用的術(shù)語“睡眠助劑”包括獲得任何一種或者多種下述的益處-更快開始1階段睡眠-增加睡眠時段的延續(xù)時間-減少覺醒的次數(shù)和持續(xù)時間-增加總睡眠持續(xù)時間-增加熟睡的可能性-改善失眠癥，特別是慢性或輕度-中度失眠癥--減少睡眠時間期間的紊亂-改善睡眠的質(zhì)量，-通過任何標準或者已知的客觀或者主觀方法測定，例如Karolinska等級(scale)、Loughborough睡眠日志或者動作計(actimetry)。幫助個體睡眠的方法一般是指幫助提供上述任何一種或者多種益處。一般來說，個體在睡眠時間前攝入一定劑量的曲普立啶后，睡眠后醒時恢復精神的百分比為1-100％，更優(yōu)選為5-70％，最優(yōu)選為10-35％。一個如前所述的更特別優(yōu)選的范圍是15-30％，或者更尤其是20-30％。一般來說，術(shù)語“醒時恢復精力”或者“醒后恢復精力”是指個體在醒覺后感覺至少精力得到恢復，優(yōu)選該術(shù)語定義根據(jù)Loughborough睡眠日志，個體感覺精力恢復的非常好或者精力旺盛。一般來說，個體在睡眠時間前攝入一定的曲普立啶后，睡眠后警覺時恢復精神的百分比大于2％，更優(yōu)選的為大于8％，最優(yōu)選為大于15％。如上所述的一個特別優(yōu)選的水平為大于18％，或者更尤其為大于20％。本文中所用的術(shù)語睡眠是指至少處于第一階段睡眠的睡眠。本文中所用的術(shù)語睡眠時間是指個體需要入睡的時間。一般來說，個體在睡眠時間前攝入一定劑量曲普立啶后，睡眠后感到警覺的百分比為1-100％，更優(yōu)選為5-60％，最優(yōu)選為10-30％。一個如前所述的特別優(yōu)選的范圍為15-30％，或者更尤其為20-30％。一般來說，個體在睡眠時間前攝入一定劑量曲普立啶后，睡眠后感到警覺的百分比大于2％，更優(yōu)選的為大于8％，最優(yōu)選為大于15％。如上所述的一個特別優(yōu)選的水平為大于16％。術(shù)語感到警覺是指個體在醒覺時至少感覺警覺。按照Karolinska9點等級，優(yōu)選該術(shù)語定義為個體感到警覺、非常警覺或者極端警覺。一般來說，個體在睡眠時間前攝入一定劑量曲普立啶后，醒覺時感到困倦的百分比低于25％，更優(yōu)選低于20％，最優(yōu)選低于15％，如上所述的一個特別優(yōu)選的水平為低于14％，或者更尤其是低于12％的平均水平。術(shù)語感到困倦是指個體醒覺時昏昏欲睡。優(yōu)選地，該術(shù)語定義為個體感到困倦或者非常困倦，與Karolinska9點等級的點8或者9一致。在使用如本文定義的本發(fā)明時，例如以5點等級測定，如通過Loughborough睡眠日志的晨間日志測定，醒覺后精力恢復的平均主觀感覺與等劑量安慰劑相比，優(yōu)選提高至少2％，更優(yōu)選提高至少4％，最優(yōu)選提高至少5％。一般而言，在使用如本文定義的本發(fā)明時，例如以5點等級測定，如通過Loughborough睡眠日志的晨間日志測定，醒覺后精力恢復的平均主觀感覺與等劑量安慰劑相比，提高1-20％，更優(yōu)選提高1-15％，最優(yōu)選提高2-10％。精力恢復程度和睡眠質(zhì)量可通過Loughborough睡眠日志的“晨間”日志測定，最高精力或者睡眠質(zhì)量以1表示，最低以5表示，因此，精力恢復或者睡眠質(zhì)量的增加百分比在本文中以平均精力恢復或者睡眠質(zhì)量的降低來度量。通過本發(fā)明的應用，按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的醒覺后精力非常好地恢復或者恢復的反應，與等劑量的安慰劑相比，優(yōu)選改善至少20％，更優(yōu)選改善30％，最優(yōu)選改善至少40％。一般來說，通過本發(fā)明的應用，按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的醒覺后精力非常好地恢復或者恢復的反應，與等劑量的安慰劑相比，優(yōu)選改善5％至100％，更優(yōu)選改善10％至80％，最優(yōu)選改善20％至60％，尤其是40-55％，更尤其是40-50％。通過本發(fā)明的應用，按照例如Karolinska9點等級測得的感到極端警覺、非常警覺或者警覺的反應，與等劑量的安慰劑相比，優(yōu)選改善至少2％，更優(yōu)選改善至少5％，最優(yōu)選改善至少10％。一般來說，通過本發(fā)明的應用，按照例如Karolinska9點等級測得的感到極端警覺、非常警覺或者警覺的反應，與等劑量的安慰劑相比，改善1％至40％，更優(yōu)選改善2％至30％，最優(yōu)選改善10％至于20％。特別優(yōu)選的范圍是10-30％。通過本發(fā)明的應用，按照例如Karolinska9點等級的點8和9測得的感到困倦和需要做一些努力來保持醒覺或者非常困倦的反應，與等劑量的安慰劑相比，優(yōu)選改善(即降低)至少2％，更優(yōu)選至少4％，最優(yōu)選至少10％。一般來說，通過本發(fā)明的應用，按照例如Karolinska9點等級的點8和9測得的感到困倦和需要做一些努力來保持醒覺或者非常困倦的反應，與等劑量的安慰劑相比，改善(即降低)了1％至100％，更優(yōu)選改善了2％至75％，最優(yōu)選改善了4％至60％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，通過例如Loughborough睡眠日志的夜間日志測得的覺醒可降低2-40％，優(yōu)選降低10-35％，最優(yōu)選降低15-30％。尤其有選降低15-40％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，睡眠時間覺醒可降低超過5％，更優(yōu)選超過10％，最優(yōu)選超過15％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，通過例如動作計(actimetry)測得的睡眠紊亂指數(shù)(SDI)可降低超過5％，更優(yōu)選超過10％，最優(yōu)選超過15％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，SDI可降低5-30％，更優(yōu)選5-25％，最優(yōu)選10-20％。特別優(yōu)選的范圍是10-30％，更尤其是10-25％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，通過例如動作計測得的睡眠開始時間(TTSO)可減少5-40％，更優(yōu)選15-35％，最優(yōu)選20-30％。特別優(yōu)選的范圍是20-40％，更有其是20-35％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，睡眠開始時間(TTSO)可減少至少10％，更優(yōu)選至少15％，最優(yōu)選至少20％。與等劑量的安慰劑相比，例如通過Loughborough睡眠日志的晨間日志測定，優(yōu)選通過本發(fā)明的應用而使在醒覺后感受到睡眠質(zhì)量通常改善2-30％，更優(yōu)選5-30％，最優(yōu)選10-20％。一般來說，通過應用如本文定義的本發(fā)明，與使用等劑量的安慰劑相比，睡眠質(zhì)量改善至少2％，更優(yōu)選至少5％，最優(yōu)選至少10％。優(yōu)選通過本發(fā)明的應用，按照例如Loughborough睡眠日志的夜間日志測得的入睡時間減少1-40％，更優(yōu)選5-35％，最優(yōu)選10-30％。特別優(yōu)選的范圍是10-40％，更尤其是10-35％。一般來說，通過應用如本文定義的本發(fā)明，與使用等劑量的安慰劑相比，如上所述的入睡時間減少至少2％，更優(yōu)選至少5％，最優(yōu)選至少10％。優(yōu)選通過本發(fā)明的應用，與使用等劑量的安慰劑相比，按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的睡眠極好或者非常好的反應改善了至少20％，更優(yōu)選至少35％，最優(yōu)選至少50％。優(yōu)選地，通過本發(fā)明的應用，反先按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的睡眠極好或者非常好的反應為個體的至少20％，更優(yōu)選至少25％，最優(yōu)選至少30％。例如超過35％的個體有此反應。一般來說，通過本發(fā)明的應用，與使用等劑量的安慰劑相比，按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的睡眠極好或者非常好的反應改善了10％至200％，最優(yōu)選為20％至150％，更優(yōu)選為25％至135％。一般來說，通過本發(fā)明的應用，發(fā)現(xiàn)個體例如通過Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的睡眠極好或者非常好的反應為25％至100％，更優(yōu)選為30％-80％，最優(yōu)選為35％-70％。特別優(yōu)選的是這種反應存在于至少35-60％的個體中，更尤其是存在于35-45％的個體中?？梢岳斫獗疚闹兴龅摹扒樟⑧ぁ卑?E)-2-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶及其對人體給藥時可接受的鹽。具體可提及的有酸加成鹽，包括氫溴酸鹽和鹽酸鹽。其中鹽酸鹽，即曲普立啶鹽酸鹽特別優(yōu)選用于本發(fā)明。曲普立啶的溶劑合物，特別是水合物，如一水合物以及曲普立啶可以多晶形存在，所有這些多晶形均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文中所用術(shù)語“精力恢復”是指在睡眠前給予一定劑量的曲普立啶后個體醒時恢復或者醒時警覺。在本文中，個體是否感覺“精力恢復”可通過主觀試驗來測定。一個示例性的主觀試驗是通過例如Karolinska等級測定警覺度或者通過例如Loughborough睡眠日志測定恢復精神的感覺?；蛘撸謴途癯潭瓤稍谄渑cKarolinska標準測得的睡眠相對水平之間的反比關系的基礎上獲得。本文中所用的術(shù)語個體(個體)是指哺乳動物或者人。給予本發(fā)明的活性成分可帶來益處，實例表明使用者在醒覺時感覺精力恢復的更好，而在其它治療睡眠障礙的情況下或者沒有治療的情況下并不能如此，并且在所需小時數(shù)的睡眠后并不會經(jīng)歷頭昏眼花或者“后續(xù)”效應。在涉及與曲普立啶具有可比模式的其它活性成分的相關報道中已經(jīng)有關于這種感覺的報道，就這事實而言，上述事實也令人驚奇。而且，沒有證據(jù)表明在數(shù)天的過程中重復使用活性成分會導致任何作用損失。給予本發(fā)明的活性成分也有益于減少使用者所需要的入睡時間，針對前面報告的的對志愿者的研究來看，這是令人驚奇的。此外，可增加總睡眠時間，并且使用者經(jīng)歷的夜間覺醒的次數(shù)和持續(xù)時間可減少。所述活性成分優(yōu)選制劑成非緩釋、能立即釋放活性成分的形式，就是說，所述制劑優(yōu)選不含有將會或者能有效延長或者緩釋活性成分的成分。給藥本發(fā)明的活性成分可通過各種途徑。但是，最常用的是經(jīng)口給藥?？蛇x用的另一種給藥模式是給藥到鼻腔的粘膜上。另一種給藥模式是經(jīng)皮(例如使用經(jīng)皮貼劑或者繃帶)、直腸(例如栓劑)、眼、舌下、口腔和肺。對于經(jīng)口給藥而言，活性成分可制劑成多種劑型。活性成分最常被制劑成片劑等給藥。但是，也可以配制成膠囊、錠劑、飲品或者糖漿(溶液或者混懸液)，也可以制劑成其它劑型例如消耗性薄膜如口膠片或者口腔噴霧劑。對于經(jīng)鼻給藥而言，活性成分可制劑成溶液，乳液或者混懸液，并且使用適宜的給藥裝置以噴霧給藥?；蛘邔τ诜尾拷o藥而言，活性成分可以通過加壓氣溶膠投藥裝置或者通過所謂的干粉吸入器以粉末形式給藥。對于目前優(yōu)選形式形式即片劑而言，所述活性成分通常與各種賦形劑以本身已知方式混合。具體來說，片劑通常包含一種或者多種稀釋劑或者填充劑。稀釋劑也可作為崩解劑，或者所述制劑中也可混入單獨的崩解劑。也可含有潤滑劑以促進所形成的片劑從制片機模中脫出。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種能使個體在睡眠后醒覺時恢復精神的片劑，該片劑含有曲普利啶或者其鹽或者其一水合物與至少一種另外的活性成分聯(lián)合作為活性成分，并與一種或者多種稀釋劑和或崩解劑混合，該片劑包含超過0.01mg，少于4.9mg的曲普利啶。如上所述，所述制劑中可混入一種或者多種稀釋劑或者填充劑。優(yōu)選含有兩種或者多種稀釋劑的混合物，且其中一種也可用做崩解劑的制劑。優(yōu)選的用作稀釋劑或者填充劑的物質(zhì)包括多糖及其衍生物和糖類?？墒褂玫亩嗵前ǖ矸廴缬衩椎矸郏w維素如粉末纖維素和微晶纖維素，水不溶性的改性淀粉例如羧甲基淀粉鈉，水不溶性的纖維素衍生物如交聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸。另一優(yōu)選形式的稀釋劑是糖類。適宜的糖包括例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇和麥芽糖糊精。乳糖和蔗糖是優(yōu)選的糖。特別優(yōu)選乳糖。糖類稀釋劑也有利于改善制劑的味道。特別優(yōu)選的稀釋劑是磷酸二鈣、微晶纖維素如美國賓西法尼亞州費城的FMC公司以商品名AvicelPH-101和AvicelPH-102(Avicel是商標)出售的產(chǎn)品，以及乳糖。另一優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，如FMC公司以商品名Ac-Di-Sol(Ac-Di-Sol是商標)出售的產(chǎn)品。這種產(chǎn)品當被包含在制劑中時，也起崩解劑的作用。所述崩解劑具有在胃腸道環(huán)境下引起片劑組合物崩解的作用。除了交聯(lián)羧甲基纖維素鈉外，崩解劑的實例還包括小麥淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硅酸鋁鎂中的一種或者多種。優(yōu)選的崩解劑是那些在水的作用下膨脹而引起片劑中的成分離散并進入含水崩解介質(zhì)中的物質(zhì)。優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述崩解劑以占組合物至多25％重量的有效崩解量存在，更優(yōu)選以1-25％w/w的量存在，再更優(yōu)選以3-20％w/w的量存在，最優(yōu)選以5-15％w/w的量存在。在具體的片劑組合物中，特別優(yōu)選的組合物包括纖維素稀釋劑、糖類稀釋劑和崩解劑的混合物。優(yōu)選的纖維素稀釋劑是微晶纖維素，優(yōu)選的糖類是乳糖。優(yōu)選的制劑，特別是片劑制劑包含纖維素稀釋劑、糖類稀釋劑和崩解劑，比率為0.01-10重量份的纖維素稀釋劑、0.01-10重量份的糖類稀釋劑對1重量份的崩解劑。更優(yōu)選所述制劑中每重量份的崩解劑含有2-5重量份的纖維素稀釋劑，每重量份崩解劑含有4-7重量份的糖類稀釋劑。所述稀釋劑和/或崩解劑優(yōu)選以細碎(粉末)的形式混入到組合物中。所述稀釋劑和或崩解劑優(yōu)選一起構(gòu)成片劑制劑的超過80％w/w，更優(yōu)選超過90％w/w，最優(yōu)選超過94％w/w。所述潤滑劑可以是，例如硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、分子量為4000或者以上的聚乙二醇或者純化滑石。優(yōu)選的潤滑劑是金屬硬脂酸鹽，特別是硬脂酸鎂，其可以在制劑中以較低的水平存在，一般以低于1％或者0.5％的量存在。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于片劑制劑來說，形成包衣特別有利。優(yōu)選地，用糖包衣或者薄膜包衣處理，更優(yōu)選含有親水性聚合物，特別是甲基化纖維素衍生物例如羥乙基甲基纖維素、特別是羥丙甲纖維素等纖維素衍生物的薄膜包衣。所述包衣也可包含無機填料，最優(yōu)選滑石，以改善包衣的物理性質(zhì)和防止龜裂等，也可包含顏料例如二氧化鈦顏料分散體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包衣除了改善片劑的外觀和用作防止?jié)駳膺M入的隔離物外，薄膜包衣也有效遮蔽活性成分的味道?？梢砸韵男员∧さ男问浇o藥本發(fā)明的活性成分。該薄膜是可食用的并臨近崩解。曲普利啶和其它活性成分可經(jīng)由口腔前庭或者消化道吸收。優(yōu)選地，將曲普利啶和其它活性成分制劑成經(jīng)由消化道吸收的制劑。適宜的制劑在WO00/18365中公開，其涉及包含曲普利啶鹽酸鹽的薄膜制劑或者制備該制劑的方法，其中的上述內(nèi)容在此引入作為參考。對本發(fā)明優(yōu)選的形式消耗性薄膜而言，活性成分通常與以本身已知的方式與多種賦形劑混合。用于消耗性薄膜的適宜賦形劑在WO00/18365中公開，將其在此引入作為參考。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了能使個體睡醒時恢復精力的消耗性薄膜，其中該薄膜含有曲普利啶和至少另外一種活性劑聯(lián)合作為活性成分，并與一種或者多種適宜的賦形劑混合，所述薄膜包括超過0.01g、少于4.9mg的曲普利啶。優(yōu)選地，所述薄膜基本上不含甲醇、麝香草酚、水楊酸甲酯和桉油醇。所述消耗性薄膜適于粘附在使用者的口腔并在口腔溶解，其包含至少一種水溶性聚合物。優(yōu)選地，所述水溶性聚合物選自pellulan、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、西黃耆膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、阿拉伯樹膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、環(huán)糊精、果膠、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、elsinan、膠原、明膠、玉米蛋白、谷蛋白、豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其混合物。優(yōu)選地，可使用其它薄膜賦形劑，其選自水、抗菌劑、另外的成膜劑、增塑劑、矯味劑、硫沉淀劑(sulphurprecipitatingagent)、唾液刺激劑、緩沖劑、冷卻劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、粘合劑、著色劑、甜味劑、香味劑等。唾液刺激劑可作為薄膜賦形劑加入。唾液刺激劑包括食用酸例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、脂肪酸、富馬酸和酒石酸。優(yōu)選的食用酸是檸檬酸、蘋果酸和抗壞血酸。唾液刺激劑在薄膜中的用量為約0.011wt％至約12wt％，優(yōu)選約1wt％至約10wt％，更優(yōu)選約2.5wt％至約6wt％。緩沖劑包括前述的酸的鹽，例如上述列出的食用酸的堿金屬鹽。特別優(yōu)選的緩沖劑是檸檬酸鈉。緩沖劑的用量為適于補充上述列出的唾液刺激劑的量，但是一般來說為0.01-12wt％。用于所述薄膜的優(yōu)選的增塑劑包括甘油三乙酸酯，用量為約0至20wt％，優(yōu)選約0至約2wt％。其它適宜的增塑劑包括甘油一乙酸酯和甘油二乙酸酯。用于所述薄膜的優(yōu)選的冷卻劑包括琥珀酸一甲酯，用量為約0.001至2.0wt％，優(yōu)選約0.2至約0.4wt％。含有琥珀酸一甲酯的冷卻劑售自Mane.Inc.。其它適宜的冷卻劑包括WS3、WS23、UltracoolII等。用于所述薄膜的優(yōu)選的表面活性劑包括脂肪酸單酸甘油酯和脂肪酸二酸甘油酯和聚氧乙烯山梨醇酯，例如Atmos300和聚山梨醇酯80。加入的表面活性劑的量占薄膜的約0.5至約15wt％，優(yōu)選約1至約5wt％。其它適宜的表面活性劑包括普朗尼克酸、十二烷基硫酸鈉等。用于所述薄膜的優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括西黃耆膠、槐樹豆膠和角叉菜膠，用量為占薄膜的約0至約10wt％，優(yōu)選約0.1至約2wt％。其它適宜的穩(wěn)定劑包括瓜兒膠等。用于所述薄膜的優(yōu)選的乳化劑包括三乙醇胺、季銨化合物、阿拉伯樹膠、明膠、卵磷脂、皂粘土、veegum等，用量為占薄膜的約0至約3wt％，優(yōu)選約0.01至約0.7wt％。用于所述薄膜的優(yōu)選的增稠劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素等，用量為占薄膜的約0.01至約5wt％。用于所述薄膜的優(yōu)選的粘合劑包括淀粉，用量為占薄膜的約0至10％，優(yōu)選約0.01至約2wt％。用于薄膜的適宜的甜味劑包括本領域已知的和類似的那些，矯味劑和著色劑包括本領域已知的那些。甜味劑、矯味劑和著色劑的適宜定義參見WO00/18365，第12頁第17行-第16頁第19行，其中的內(nèi)容在此引入作為參考。根據(jù)包括干法混合制?；蛘邼穹ㄖ屏；蛘吒煞ㄖ屏５闹苽浞椒ㄖ苽渌銎瑒┲苿瑑?yōu)選使用包括沒有中間階段的直接壓制成片，例如濕法制粒或者干法制粒。所述制劑是通過例如在粉末混合機中干混活性成分和其它成分例如潤滑劑和稀釋劑和崩解劑制備的。特別優(yōu)選將活性成分在攪拌下逐步稀釋分散于一定比例例如約一半的賦形劑中，獲得活性成分在賦形劑中的均勻分散，然后加入剩余的賦形劑，并進一步攪拌混合。然后將該混合物在制片機中壓制，然后優(yōu)選在使片劑滾動的同時，用包衣成分的溶液或者混懸液對如上形成的片劑噴霧，從而向片劑提供包衣，優(yōu)選糖包衣或者薄膜包衣。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種直接壓片法有益于避免濕法制粒中可能出現(xiàn)的晶體生長和形態(tài)變化而引起的問題。其它目前并不太優(yōu)選的劑型可以通常本身已知的方式制備。例如，糖漿劑可通過將活性成分溶解或者懸浮于水等液體載體并任選加入懸浮劑如纖維素衍生物、樹膠等來制備。對于通過經(jīng)鼻或者口吸入的給藥而言，制劑可用壓縮氣體或者液化氣體推進劑如氯氟碳化合物、氫氟碳化合物、壓縮烴類、氮氣等任意常用推進劑制劑?；蛘呋钚猿煞挚梢灾苿┏筛煞坌问剑ǔＥc稀釋劑如乳糖混合使用。活性成分的單劑量給藥量可在很寬的范圍內(nèi)變化，特別取決于所需作用和給藥方式。但是，經(jīng)口給藥的制劑如片劑通常包含至少0.01到最多20mg的活性成分，更通常包含至少0.5mg但少于10mg的活性成分，最通常包含不超過5mg，如1.25或者2.5mg。希望能更快和更有效輸送活性成分的經(jīng)鼻和經(jīng)舌下給藥的制劑的劑量可包含較少的活性成分，如0.1至1.0mg，例如約0.5mg，通常在上述提及的經(jīng)口劑量的20％水平。優(yōu)選這種經(jīng)鼻和經(jīng)舌下制劑包含0.01-2.5mg，更優(yōu)選0.05-1.0mg，最優(yōu)選0.1-0.5mg的活性成分。通常，使用者在需要組合物發(fā)揮作用的所需時間前攝入所需劑量(其可包括一個回或者多個單位劑量，如一片或者兩片等)。最通常的是，使用者在夜間即數(shù)小時的黑暗睡眠前攝入所述劑量。因此，所述劑量通常會在夜晚8點鐘后或者更遲如9點鐘或者10點鐘攝入。一般來說，推薦使用者在希望入睡前的0分鐘、更通常是1分鐘至2小時之間攝入所述組合物。最通常的是，在將入睡前的10至30分鐘攝入所述組合物。但是，另外，活性成分對于例如在夜間醒覺情況下回復睡眠可能是有效的，特別是在較低劑量時。優(yōu)選地，在如本文定義的本發(fā)明的任何方面中曲普立啶的用途是其作為活性成分的用途。優(yōu)選地，在如本文定義的本發(fā)明的任何方面中的曲普立啶為無毒性的有效劑型，優(yōu)選該形式適用于任何給定的哺乳動物或者人，并根據(jù)年齡和體重確定該劑量。為了獲得醒覺時的益處和本文定義的其它益處，優(yōu)選在睡眠時間前給藥的曲普立啶的活性成分少于10mg，通常少于5mg，更優(yōu)選少于4.5mg，最優(yōu)選少于4.0mg。特別優(yōu)選的是如前所述的低于3.5mg的劑量。一般來說，曲普立啶的劑量在0.01至10.0mg之間，優(yōu)選在0.01至4.9mg之間，更優(yōu)選在0.1至.5mg之間，最優(yōu)選在0.5至4mg之間。特別優(yōu)選的是在1至3.5mg之間的劑量，更特別是在2.0至3.0mg之間的劑量。最特別優(yōu)選的是如前所述的約2.5mg或者1.25mg的劑量。優(yōu)選上述劑量水平基于曲普立啶鹽酸鹽一水合物、其它鹽或水合物的量應按照遞送等量活性成分而變化。在本發(fā)明的制劑中，曲普立啶可采用任何適合的釋放形式，如慢釋、緩釋、立即釋放或者未控制的釋放形式。所述制劑也可以是下面的一種或者多種遞送形式錠劑糖錠咀嚼片糖心片(foundant-filltablet)包衣或者未包衣片劑舌下片速溶片熱飲或者冷飲糖漿劑滴劑乳劑干粉混懸劑經(jīng)皮貼劑栓劑消耗性薄膜如口膠片舌下和鼻噴霧劑優(yōu)選所述劑量的本發(fā)明的曲普立啶和另一種活性藥劑由各人在需要入睡(睡眠時間)前攝入，優(yōu)選在睡眠時間前兩小時攝入，更優(yōu)選在睡眠時間前一小時攝入，最優(yōu)選在睡眠時間前20分鐘內(nèi)攝入。特別優(yōu)選的是在睡眠時間前15分鐘內(nèi)攝入所述劑量的曲普立啶和另一種活性藥劑。優(yōu)選地，曲普立啶的所述劑量為每天(24小時)小于4劑，更優(yōu)選每天少于3劑，最優(yōu)選每天小于2劑。特別優(yōu)選的是每天1劑。此中定義的本發(fā)明的包裝可以是任何適宜的形式，例如泡罩包裝(blisterpack)、瓶、耐損容器、小藥囊、盒等。本發(fā)明的包裝可包括本文定義的本發(fā)明的特征和優(yōu)選特征的說明書。為了避免疑問，本文中所述的短語“本發(fā)明的應用”應該被看作包括“本發(fā)明的方法”和“藥物制劑的用途”以及本發(fā)明本身的用途。與其它睡眠助劑或者睡眠障礙的藥物相比，本發(fā)明中的曲普立啶和另一種活性藥劑的使用有利地減弱了后續(xù)作用或者早晨頭昏眼花的情況。更有利地是，與使用安慰劑相比，本發(fā)明中曲普立啶和另一種活性藥劑的使用提供了改善的精力恢復度或者醒覺時更精力充沛的感覺，其由Loughborough睡眠日志、Leeds睡眠評估調(diào)查表或者Karolinska等級測定。為了避免疑問，本文中所指代的曲普立啶的量應看作是指鹽酸鹽一水合物(HCl.H2O)形式的量，但是應當理解，本發(fā)明包括其它形式，包括所有藥用活性鹽及其水合物。本文中所用的術(shù)語精力恢復可由任何選自下列的術(shù)語替代警覺、精力充沛、有新的活力、重新充滿精力、恢復活力、復原、留神、覺醒或者具有類似效果或者等同含義的詞，并且術(shù)語精力恢復也可由前述詞的語法等同語替代。此外，本文中所用的術(shù)語警覺可由上述的可替代術(shù)語替代。本發(fā)明非限定性的實施方案將參照下述實施例進行闡述。試驗劑型如片劑、糖錠劑和糖漿劑的制備如下片劑的制備過程將乳糖、預膠化玉米淀粉、玉米淀粉、ac-di-sol和活性物質(zhì)篩入造粒機攪拌器中，攪拌5分鐘。在側(cè)邊的容器(sidevessel)中，用聚乙烯吡咯烷酮和水制備造粒溶液。將上述溶液加入造粒機中，直至形成穩(wěn)定的顆粒。在流化床中干燥顆粒，并過篩。將硬脂酸鎂過30孔篩，并加入到顆粒中，混合2分鐘。將混合物壓制成適宜片重的片劑。糖錠劑的制備過程將碳酸鈣和活性物質(zhì)過30孔篩，篩入造粒機攪拌器中。攪拌5分鐘。在側(cè)邊的容器中，用聚乙烯吡咯烷酮和水制備造粒溶液。將上述溶液加入造粒機中，直至形成穩(wěn)定的顆粒。在流化床中干燥顆粒，并過篩。將氧相二氧化硅和硬脂酸鎂過30孔篩，并加入到顆粒中，混合2分鐘。將這些堿溶液(糖和葡萄糖)傾入預，蒸煮器中，加熱至114℃+/-5℃，以將固體含量從約72％固體增加至約85％固體。然后將加熱物質(zhì)傾入主，蒸煮器中，并再次加熱至114℃+/-5℃，以獲得固體含量為約96％的物質(zhì)。之后應用0.8+/-0.1巴的真空裝置獲得固體含量為約98％的物質(zhì)。連續(xù)將熱物質(zhì)排入混合室中。矯味劑和活性顆粒以給定加入物質(zhì)的流速配入加熱的物質(zhì)中，得到最終產(chǎn)品組合物。連續(xù)將混合物質(zhì)排入混合室中，經(jīng)過回火帶，在批量形成器中冷卻并收集。將該混合物拉成繩狀物，經(jīng)過糖錠劑形成器。定期檢查糖錠劑重量。在將糖錠劑收入儲藏器中前，糖錠劑由冷卻傳送機傳送，該傳送帶在12-25C的溫度范圍內(nèi)操作。糖漿的制備過程在適宜的不銹鋼制備容器中，將羥乙基纖維素分散入2300升的液狀葡萄糖中。然后將混合物均質(zhì)化直至勻和無結(jié)塊。之后將剩余的700升液狀葡萄糖加入裝有500升純凈水的批量中，混合直至均勻。而后再將混合物放置兩小時，使羥乙基纖維素形成水合物。在適宜的不修鋼制備容器中，將甘油加熱至55-60℃，加熱活性物質(zhì)并混合直至溶解。然后在攪拌下將其加入到羥乙基纖維素/液狀葡萄糖批量混合物中，之后用100升純凈水清洗裝甘油的容器，也將上述洗滌后的水加入到批量中。攪拌混合物直至均勻。然后將檸檬酸、檸檬酸鈉和糖基鈉直接加入到批量溶液中，攪拌直至溶解。在將著色劑加入到批量溶液并混合之前，在適宜的不銹鋼容器中，將著色劑溶解在10升純凈水中。也用10升水清洗該容器，然后也將該洗滌后的水加入到批量混合中并攪拌。在適宜的不銹鋼容器中，將左薄荷腦、度米芬和矯味劑混入80升96％乙醇中。在攪拌下將該溶液加入到已經(jīng)預冷卻至低于32℃的批量混合物中。然后用20升96％乙醇清洗上述制備矯味劑的容器，也將該洗滌后的乙醇加入到批量混合物中并攪拌。最終批量生產(chǎn)用純凈水定容批量混合物的最終體積，并攪拌30分鐘使均勻。此時進行過程的粘度(in-processviscosity)檢查。本發(fā)明使用的片劑制備的實例如下實施例疼痛片劑配方(mg/片)糖錠劑配方(mg/糖錠劑)糖漿劑配方(mg/5ml)普坦類片劑(mg/片)糖錠劑(mg/糖錠劑)二氧化硅糖漿劑(mg/5ml)抗病毒劑片劑配方(mg/片)糖錠劑配方(mg/糖錠劑)糖漿劑配方(mg/5ml)變態(tài)反應片劑配方(mg/片)糖錠劑配方(mg/糖錠劑)糖漿劑配方(mg/5ml)咳嗽/感冒片劑配方(mg/片)糖錠劑配方(mg/糖錠劑)糖漿劑配方(mg/5ml)上呼吸道片劑配方(mg/片)糖錠劑配方(mg/糖錠劑)糖漿劑配方(mg/5ml)焦慮片劑配方(mg/片)糖錠劑配方(mg/糖錠劑)糖漿劑配方(mg/5ml)如下制備用于臨床目的的曲普立啶臨床實施例1除非本文另有說明，根據(jù)下述組合物制備實施例1和實驗制劑?；颊邤z取1片為2.5mg劑量，兩片為5.0mg劑量。組分名稱mg/片1.曲普立啶HCl.H2O2.52.微晶纖維素29.03.乳糖H2O60.04.硬脂酸鎂1.05.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10.0方法(a)將曲普立啶鹽酸鹽(1)與約一半的組分(2)-(5)混合并完全攪拌。加入剩余量的組分(2)-(5)，持續(xù)攪拌直到獲得活性成分在混合物中的均勻分散。(b)在制片機中將混合物壓制成片，每片包含2.5mg的活性成分。臨床試驗采用具有睡眠障礙史的患者和按照實施例3制備的曲普立啶，研究曲普立啶在睡眠時間前攝入后，使患者感覺精力恢復或者警覺的功效。本文中的研究使用下述的測定方法(a)在Int.J.Neuroscience5229-37(1990)中定義；和在Sleep17(3)236-41(1994)中確認的Karolinska等級(b)在Sleep17(2)146-159(1994)和在Sleep18(2)127-134(1995)中定義的Loughborough睡眠日志(c)動作計-在整個研究期間連續(xù)使用AW4動作計(C(CambridgeNeurotechnology)。夜間當受試者想要入睡時壓下鍵并在早晨醒覺時再按鍵。用Horne等人(Sleep，17(2)；146-159)定義的方法分析動作計研究的結(jié)果。如下計算SDI％這是下面現(xiàn)象的度量1.入睡所花的時間長度2.整個睡眠時段中的警覺情況以在床上的總時間的％表示。研究目標●評價與安慰劑相比，兩種劑量的曲普立啶的功效。研究設計調(diào)查2.5mg和5mg曲普立啶對患有暫時睡眠障礙失調(diào)患者的影響的多劑量、安慰劑對照、平行組、雙盲、隨機研究。通過當?shù)貜V告招募18歲以上的男女候選人到五個研究中心之一。通過電話調(diào)查篩選候選人，邀請受選的候選人在研究中心見面，選擇供研究的候選人的關鍵標準是●每周至少兩夜睡眠差的記錄●至少一周但不多于3個月的睡眠差的記錄●不是由下面的疾病引起的睡眠失調(diào)●未過量使用酒精或者藥物●睡眠失調(diào)影響日間工作候選人在星期四或者星期五來到研究中心并配帶上腕動作計(actimeter)(CambridgeTechnology的AW4)以建立SDI的基線測量值，并配發(fā)日記卡供紀錄用于Loughborough睡眠日志和Karolinska困倦等級的主觀分析。他們在星期一回到研究中心并給予研究組合物(2.5mg的曲普利啶、5mg的曲普利啶和安慰劑)。研究者電話聯(lián)系中心的隨機化中心，并在那里使用動態(tài)平衡隨機化算法將受試者隨即分配到具體的處理組。給受試者三種計量的其指定研究藥劑并指示其連續(xù)三個夜晚在打算入睡前20分鐘一次單劑量攝入兩片，并以該夜晚開始。要求在醒時完成Loughborough睡眠日志和Karolinska睡眠等級的日記卡。志愿者在下星期五返回研究中心。評價參數(shù)要求志愿者在醒后15分鐘完成調(diào)查表，以5點等級、Loughborough睡眠日志評價精力恢復的感覺。日間的困倦程度評價也按照Karolinska9點等級即困倦等級，在醒后20分鐘、2小時和4小時時進行。結(jié)果198個志愿者完成研究，其中178位提供了可評價的數(shù)據(jù)。61位給予安慰劑，60個給予2.5mg的曲普利啶，57個給予5mg劑量。2.5mg劑量的受試者攝取一片片劑和安慰劑，5mg劑量的受試者攝取2×2.5mg片劑。安慰劑的受試者給予與活性成分處理組相當?shù)膭┝?2片)。關鍵結(jié)果如下●有證據(jù)表明攝取兩種劑量的曲普利啶的患者均無日間困倦情況●與每個處理夜晚只用安慰劑的相比，兩種劑量的處理均導致SDI下降●與每個處理夜晚只用安慰劑的相比，兩種劑量的處理均導致睡眠潛伏期開始時間的減少由攝取2.5mg曲普利啶的患者獲得下面的結(jié)果。3夜晚平均為●通過Loughborough睡眠日志測定，紀錄表明攝取曲普利啶能夠的患者比攝取安慰劑的患者在醒后15分鐘感覺精力旺盛(P＜0.05)。●通過Karolinska圖表測定，攝取2.5mg曲普利啶的患者與攝取安慰劑的患者相比，前者在醒時感覺警覺、非常警覺或者極警覺的百分比更高。●通過Karolinska圖表測定，攝取2.5mg曲普利啶的患者與攝取安慰劑的患者相比，前者在醒時感覺困倦并需要作一些努力或者感覺非常困倦并需要作較大努力以保持清醒的百分比更低?！駴]有證據(jù)表明所述藥物殘留有后續(xù)作用/晨間頭昏眼花現(xiàn)象?！衽c攝取安慰劑的相比，SDI顯著降低(P＜0.01)。●與攝取安慰劑的相比，睡眠潛伏期開始時間減少(P＜0.05)。進一步的分析顯示了曲普利啶對于醒時精力恢復程度的有益作用。研究設計使用3組。3組(安慰劑組、2.5mg曲普利啶組和5mg曲普利啶組)中各組的人數(shù)平均為60±10人。在該試驗中，患者受試7天，分析結(jié)果為7天中的中間3天的平均值。在表1中比較了劑量水平為2.5mg和5mg的曲普利啶與安慰劑的作用。表1資料組(a)至(g)-主要分析統(tǒng)計分析在人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)方面，一般來說各處理組均良好平衡。除非另有說明，否則所有各組數(shù)據(jù)均使用ANOVA分析。在兩種情況下，即在Loughborough睡眠日志中醒來后15分鐘患者的感覺和20分鐘處變量(covariate)的周末值和星期五/星期六/星期天夜晚的平均值。該方法為封閉(closed)檢驗法(Williams檢驗)。各檢驗均在5％水平進行。使用斯氏t-檢驗類似進行二次(secondary)終點分析，其參數(shù)估計值取自上面所述的方差模型分析。下面是“Loughborough睡眠日志”調(diào)查表的拷貝，其在所述研究中供患者使用并提供表1中資料組a和b的數(shù)據(jù)。“Loughborough睡眠日志”調(diào)查表下表在醒后15分鐘完成。就寢時間紀錄我在＿＿＿＿點鐘上床我在＿＿＿＿點鐘熄燈窗戶是關＿＿＿＿未關＿＿＿＿晨間紀錄我今早在＿＿＿＿點鐘醒來我今早在＿＿＿＿點鐘起床醒后15分鐘我感覺昨夜我睡得a)非常精力旺盛a)極好b)精力旺盛b)非常好c)既不精力旺盛也不疲倦c)好d)疲倦d)較差e)非常疲倦e)極差夜間日記在夜間窗戶是開＿＿＿＿關＿＿＿＿在夜間第二層窗戶玻璃是開＿＿＿＿關＿＿＿＿在夜間我的伙伴睡在和我同一個床上和我不同的床上就我所記得，昨夜我花了＿＿＿＿分鐘睡著就我所記得，昨夜我醒了＿＿＿＿次請在下表記下你記得的任何醒覺的細節(jié)時間醒覺的時間長度(分鐘)醒覺的原因表2給出了與資料組(a)相關的其它數(shù)據(jù)，顯示2.5mg劑量的曲普利啶鹽酸鹽一水合物對精力恢復反應的改善表2Loughborough睡眠日志醒后精力非常旺盛或旺盛的反應同樣，表3顯示了與資料組(b)相關的其它數(shù)據(jù)表3Loughborough睡眠日志昨晚我睡得極好或非常好的反應下面列出了Karolinska的困倦程度等級，安慰劑、2.5和5mg劑量的曲普利啶的結(jié)果顯示在表4和表5中。表4涉及經(jīng)歷Karolinska等級1級、2級或者3級的人員數(shù)目，表5涉及經(jīng)歷8級或者9級人員的數(shù)目。Karolinska的困倦程度等級在第5、6、7和8天，在醒后20分鐘完成評價，然后在第一次評價后在第2小時和第4小時進行評價。1.極警覺2.非常警覺3.警覺4.較警覺5.既不疲倦也不警覺6.一定程度的困倦7.困倦但保持清醒無需努力8.困倦，保持清醒需做一些努力9.非常困倦，保持清醒非常努力，要與睡意斗爭表4Karolinska9-點等級(a)自我感覺極警覺，非常警覺或警覺表5(b)自我感覺(i)困倦，[并需要做]一些努力或(ii)非常困倦，保持清醒需極大努力讀者的注意力要放在與本說明書同時提出或者先提出的與申請相聯(lián)系的所有文章和文件，他們與本專利說明書一起公開接受公眾的檢查，并且所有這些文章和文件均引入作為參考。本說明書(包括所附的權(quán)利要求書、摘要和附圖)中公開的所有特征和或所公開的方法或者工藝的所有步驟都可以以任何組合形式組合，除非這種組合物使至少一些這種特點和/或步驟相互排斥。除非領有說明，否則本說明書(包括所附的權(quán)利要求書、摘要和附圖)中公開的各種特征都可被用作相同、相等或者相似目的的可替代特征代替。因此除非另有說明，否則所公開的某種特征只是同系列相同或者相似特征的一個例子。本發(fā)明并不限于前述實施方案的一個細節(jié)。本發(fā)明延伸到本說明書(包括所附的權(quán)利要求書、摘要和附圖)中公開的任意新特征或者任意新特征的組合，或者所公開的任意方法或者工藝的任意新步驟或者新步驟的組合。權(quán)利要求1.曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為睡醒后精力恢復助劑的活性成分的用途。2.曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分在制備能使個體睡醒后恢復精力的組合物中的用途。3.曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分在制備能使個體睡醒后恢復精力的藥物中的用途。4.曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合在制備也能使個體睡醒后恢復精力的睡眠助劑中的用途。5.曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為也能使個體睡醒后恢復精力的睡眠助劑的活性成分的用途。6.曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分在制備治療或者預防睡眠障礙的藥物中的用途，所述藥物也能使個體睡醒后恢復精力。7.曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分在制備用于治療睡眠障礙的組合物中的用途。8.曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分在制備用于誘發(fā)、延長和/或改善睡眠和/或睡眠質(zhì)量的組合物中的用途。9.一種治療或者預防哺乳動物睡醒后頭昏眼花、倦睡或者無力氣的方法，該方法包括在所希望的睡眠時間前給予有此需要的哺乳動物無毒性的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合。10.一種使個體睡醒后恢復精力的方法，該方法包括在所希望的睡眠時間前給予有此需要的個體無毒性的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合。11.一種有助于個體睡眠并且還能使個體隨后在睡醒后恢復精力的方法，該方法包括在所希望的睡眠時間前給予有此需要的個體無毒性的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合。12.一種治療睡眠障礙患者的睡眠的方法，該方法包括給予該患者無毒性的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合13.一種誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的方法，該方法包括給予想要獲得睡眠的人有效劑量的作為活性成分的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合。14.一種睡醒時精力恢復助劑，該助劑包含作為活性成分的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合，和可藥用載體，以及關于其在所希望的睡眠時間或者臨睡前給藥的說明書。15.一種治療或者預防睡醒后頭昏眼花、倦睡或者元氣力的藥物制劑，該制劑包含作為活性成分的曲普利啶或其鹽或水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合，和可藥用載體，以及關于其在所希望的睡眠時間或者臨睡前給藥的說明書。16.一種能使個體睡醒后更好地恢復精力的藥物制劑，該制劑包含作為活性成分的曲普立啶或者其鹽或者其水合物與至少一種另外的活性藥劑的組合，和可藥用載體，以及關于其在所希望的睡眠時間或者臨睡前給藥的說明書。17.權(quán)利要求1-8中任一項的曲普立啶或其鹽或水合物的用途，其中所述的至少一種另外的活性藥劑是用于治療有睡眠障礙的癥狀或者潛在癥狀的病癥。18.權(quán)利要求1-8或者17中任一項的曲普立啶或其鹽或水合物的用途，其中所述至少一種另外的活性藥劑選自用于緩解疼痛、治療偏頭痛、變態(tài)反應、感冒、流感、咳嗽或者焦慮的活性藥劑；用作麻醉劑、抗病毒劑、抗抑郁劑、解充血藥或者殺菌劑的活性藥劑；用于婦女健康的活性藥劑。19.權(quán)利要求1-8或者17-18中任一項的曲普立啶或其鹽或水合物的用途，其中所述至少一種另外的活性藥劑獨立地選自任何一種或多種下述藥劑或其活性鹽或水合物布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿斯匹林、撲熱息痛、醋氟芬酸、可待因、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、環(huán)氧化酶II、美洛昔康、一氧化氮、咖啡因、阿伐斯汀、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、特非那定、倍氯米松、氫化可的松、普坦類、阿莫曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、舒馬曲坦、佐米曲坦、多潘立酮、乙酰半胱氨酸、薄荷醇、氨溴索、羧甲司坦、右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚、吐根、苯丙胺醇、甘草、藥用蜀葵、海蔥、蜂蜜、甘油、大茴香、苯佐卡因、利多卡因、金剛烷胺、阿昔洛維、泛昔洛韋、更昔洛韋、金剛乙胺、噴昔洛韋、三氮唑苷、纈昔洛韋、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、扎那米韋、奧塞米韋、苯扎氯銨、西吡氯銨、二氯芐醇、戊間甲酚、地喹氯銨、己雷瑣辛、桉樹油、瑞香草分、爐甘石、普萘洛爾、甘菊、蛇麻花、西番蓮、valarian、褪黑激素、桉樹、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、越橘和雙膦酸酯。20.權(quán)利要求19中任一項的曲普立啶或其鹽或水合物的用途，其中所述另外的活性藥劑獨立地選自任意一種或者多種下述藥劑或者其活性鹽或者水合物布洛芬、氟比洛芬、環(huán)氧化酶II例如美洛昔康、普坦類、多潘立酮、氨溴索、右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚、利多卡因、金剛烷胺、己雷瑣辛、dcba、amc、普萘洛爾、偽麻黃堿和雙膦酸酯或者任意前述物質(zhì)的可藥用鹽。21.權(quán)利要求1-8或者17-20中任一項的曲普立啶或其鹽或水合物的用途，其中另外的活性藥劑可與曲普立啶聯(lián)合以單劑型或者以藥包形式存在，所述藥包含有至少兩種劑型，一種是曲普立啶，另一種是所述的另外的活性藥劑。22.權(quán)利要求1-8或者17-21中任一項的曲普立啶或其鹽或水合物的用途，其中所述藥包包括關于如何攝取曲普立啶與所述另外的藥劑組合的說明書。23.權(quán)利要求1-8或者17-22中任一項的曲普立啶或其鹽或水合物的用途，其中所述的另外一種藥用活性藥劑的劑量為適于所選擇的治療的劑量。24.權(quán)利要求1-8或者17-23中任一項的用途，其中在睡眠時間前給予使用者的曲普立啶的劑量為0.01mg至20mg。25.權(quán)利要求1-8或者17-24中任一項的用途，其中在睡眠時間前給予使用者的曲普立啶的劑量最多可達20mg。26.權(quán)利要求1-8或者17-25中任一項的用途，其中所述另外的活性藥劑可包括但不限于抗酸劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗生素、緩瀉藥、減食欲劑、抗哮喘劑、抗利尿劑、抗氣脹藥、抗偏頭痛劑、止痙孿藥、另外的鎮(zhèn)靜劑、抗高血壓藥、鎮(zhèn)定劑、抗組胺藥、解充血劑、β阻滯劑、抗抑郁劑、激素及其組合。27.權(quán)利要求1-8或者17-26中任一項的用途，其中所述的劑型可合并為用于同時給藥的組合劑型。28.權(quán)利要求9-13中任一項的方法，其中給予的曲普立啶活性成分的劑量為0.01至20mg。29.權(quán)利要求9-13中任一項的方法，其中給予的曲普立啶活性成分的劑量最多可達20mg。30.權(quán)利要求15或16的藥物制劑，其中所述給藥說明書指出睡眠時間前給予包含最多可達20mg的曲普立啶的活性成分的單劑量。31.權(quán)利要求15或16的藥物制劑，其中所述給藥說明書指出睡眠時間前給予包含0.01至20mg曲普立啶的活性成分的單劑量。32.權(quán)利要求14所述的醒時恢復助劑，其中所述給藥說明書指出睡眠時間前給予包含最多可達20mg曲普立啶的活性成分的單劑量。33.權(quán)利要求14所述的醒時恢復助劑，其中所述給藥說明書指出睡眠時間前給予包含0.01至20mg曲普立啶的活性成分的單劑量。34.權(quán)利要求9-13、28或29中任一項的方法，其中所述曲普立啶為曲普立啶鹽酸鹽形式。35.權(quán)利要求9-13、28、29或34中任一項的方法，其中所述人患有睡眠障礙。36.權(quán)利要求9-13、28、29或34中任一項的方法，其中所述人并未患有睡眠障礙，但只是想要獲得睡醒時精力恢復的感覺。37.權(quán)利要求9-13、28、29或34-36中任一項的方法，其中所述的活性成分經(jīng)口、鼻、眼、直腸、肺、經(jīng)皮或者舌下給藥。38.權(quán)利要求9-13、28、29或34-37中任一項的方法，其中所述活性成分是以片劑、膠囊、飲料、糖錠劑、滴劑、乳劑、干粉、混懸劑、軟錠劑、貼片、栓劑、糖漿劑、消耗性薄膜例如口膠片、舌下噴劑或者鼻噴劑形式給藥。39.權(quán)利要求9-13、28、29或34-38中任一項的方法，其中所述活性成分被給藥到鼻腔的粘膜上。40.權(quán)利要求9-13、28、29或34-39中任一項的方法，其中所述活性成分以溶液或者混懸噴霧劑或者粉末的形式給藥。41.權(quán)利要求9-13、19、20或25-31中任一項的方法，其中所述的活性成分在睡眠時間前1分鐘到2小時給藥。42.權(quán)利要求1-8或者17-25中任一項的用途，其中曲普立啶為曲普立啶鹽酸鹽的形式。43.權(quán)利要求1-8、17-25或42中任一項的用途，其中所述組合物供口服給藥。44.權(quán)利要求1-8、17-25、42或43中任一項的用途，其中所述活性成分是以片劑、膠囊、飲料、糖錠劑、滴劑、乳劑、干粉、混懸劑、軟錠劑、貼片、栓劑、糖漿劑、消耗性薄膜例如口膠片、舌下噴劑或者鼻噴劑為形式。45.權(quán)利要求1-8、17-25或者42中任一項的用途，其中該組合物用于給藥到鼻腔的粘膜上。46.權(quán)利要求1-8、17-25或者42、43或45中任一項的用途，其中所述組合物為溶液或者混懸劑或者粉末。47.權(quán)利要求1-8、17-25、42-46中任一項的用途，其中所述曲普立啶形成制劑的活性成分，所述制劑包含兩種或者多種稀釋劑的共混物，其中一種稀釋劑還起崩解劑的作用。48.權(quán)利要求1-8、17-25或者42、43、45或47中的用途，其中所述曲普立啶形成制劑的活性成分，所述制劑包含糖類稀釋劑。49.權(quán)利要求48的用途，其中曲普立啶制劑還含有崩解劑。50.權(quán)利要求49的用途，其中曲普立啶制劑還含有糖類稀釋劑和崩解劑，其比率為1-10重量份的糖類稀釋劑比1重量份的崩解劑。51.權(quán)利要求49或者50的用途，其中所述糖類稀釋劑為乳糖，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。52.權(quán)利要求47至51中任一項所述的用途，其中曲普立啶制劑還含有潤滑劑。53.權(quán)利要求52所述的用途，其中潤滑劑為硬脂酸鎂。54.權(quán)利要求47至53中任一項的用途，其中曲普立啶制劑用親水性聚合物包衣。55.權(quán)利要求54的用途，其中親水性聚合物是甲基化纖維素衍生物。56.權(quán)利要求47至55中任一項的用途，其中不含將有效地緩釋或者延長活性成分釋放的成分。57.權(quán)利要求1-8、17-25或者42-56中任一項的用途，其中所述另外的活性藥劑的劑量為適于所選擇的治療的劑量。58.權(quán)利要求1-8、17-25或者42-57中任一項的用途，其中所述活性藥劑的單劑型為0.1mg-2000mg。59.制備權(quán)利要求45至58中任一項所述制劑的方法，其包括將所述活性成分直接壓制成片而沒有中間的制粒階段。60.如本文所述和實施例所示例的曲普立啶與另外一種活性藥劑聯(lián)合的用途。61.如本文所述和實施例所示例的治療頭昏眼花的方法。62.如本文所述和實施例所示例的片劑。63.如本文所述和實施例所示例的藥物制劑。64.如本文所述和實施例所示例的醒時精力恢復助劑。65.如本文所述和實施例所示能使個體睡醒后恢復精力的方法。66.如本文所述和實施例所示例的醒時精力恢復助劑。67.如本文所述和實施例所示例的藥物制劑。68.如本文所述和實施例所示例的曲普立啶與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分在制備用于治療睡眠障礙的組合物中的用途。69.如本文所述和實施例所示例的曲普立啶與至少一種另外的活性藥劑的組合作為活性成分在制備用于誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的組合物中的用途。70.如本文所述和實施例所示例的治療睡眠障礙患者的睡眠的方法，該方法包括給予所述患者有效劑量的作為活性成分的曲普立啶與至少一種另外的活性藥劑的組合。71.如本文所述和實施例所示例的誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的方法，該方法包括給予想要獲得睡眠的人有效劑量的作為活性成分的曲普立啶與至少一種另外的活性藥劑的組合。全文摘要公開了曲普利啶與至少一種另外的活性藥劑用于使個體睡醒后恢復精力的用途以及用曲普利啶對這類個體進行治療的方法。本文也公開了曲普利啶與至少一種另外的活性藥劑作為活性成分在制備用于治療睡眠障礙的組合物中的用途。本文也公開了治療睡眠障礙的患者的方法，該方法包括給予所述患者有效劑量的作為活性成分的曲普利啶與至少一種另外的活性藥劑的組合。所述曲普利啶在個體希望入睡不久前給藥，優(yōu)選口服并通常為含有最多20mg，例如0.1mg、1.25mg或者2.5mg的活性成分的片劑形式。所述曲普利啶對于使個體更易入睡也是有效的。文檔編號A61P25/00GK1842334SQ20048002238公開日2006年10月4日申請日期2004年6月1日優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日發(fā)明者P.森德拉,A·謝潑德,H·瓊斯申請人:普施保健國際有限公司