專(zhuān)利名稱(chēng)：制備2－[(吡啶基)甲基]亞磺?；〈谋讲⑦溥蚝托滦豌欣蚵然苌锏姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)氧化2-[(吡啶基)甲基]硫代基取代的苯并咪唑制備2-[(吡啶基)甲基]亞磺酰基取代的苯并咪唑的方法，還涉及某些泮托拉唑氯化衍生物。
背景技術(shù)：
已知某些分子結(jié)構(gòu)歸入下式(I)的2-[(吡啶基)甲基]亞磺酰基取代的苯并咪唑可以在人中發(fā)揮抑制胃酸分泌的藥理學(xué)作用 其中R1是氫、鹵素、烷基、烷氧基(主要是氟取代烷氧基)、烷?；蛘咭已跫柞＃籖2是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氫、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是氫、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基。
在它們當(dāng)中，泮托拉唑——系統(tǒng)化學(xué)名稱(chēng)5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝5-OCF2H、R2＝OCH3、R3＝CH3和R4＝H，是美國(guó)專(zhuān)利第4,758,579號(hào)的對(duì)象。
泮托拉唑是Wyeth-Ayerst Inc.公司在美國(guó)上市的商標(biāo)為Protonix的藥品的活性成分。Protonix被美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)用于侵蝕性食道炎合并胃食管反流疾病(GERD)的短期治療，以及侵蝕性食道炎和包括左-埃二氏綜合征的病理性過(guò)度分泌癥狀的愈后維持治療。根據(jù)Protonix的包裝說(shuō)明書(shū)，該產(chǎn)品含有以倍半水合物水合狀態(tài)存在的泮托拉唑一鈉鹽(以下稱(chēng)泮托拉唑鈉)。
奧美拉唑——系統(tǒng)化學(xué)名稱(chēng)2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝5-OCH3、R2＝CH3、R3＝CH3和R4＝CH3，是美國(guó)專(zhuān)利第4,508,905號(hào)的對(duì)象。它由AstraZeneca公司以商標(biāo)Prilosec上市，用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍和GERD的治療，侵蝕性食道炎的愈后維持治療和病理性過(guò)度分泌癥狀的長(zhǎng)期治療。
蘭索拉唑——系統(tǒng)化學(xué)名稱(chēng)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝H、R2＝CH3、R3＝CH2CF3和R4＝H，是美國(guó)專(zhuān)利第4,628,098號(hào)的對(duì)象。蘭索拉唑作為藥物具有與泮托拉唑和奧美拉唑相似的功效。它由TAPPharmaceutical Products公司以商標(biāo)Prevacid上市，用于十二指腸潰瘍的短期治療/幽門(mén)螺旋桿菌(H.Pylori)的根除以防止十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)，以及十二指腸潰瘍的愈后維持治療。
雷貝拉唑——系統(tǒng)化學(xué)名稱(chēng)2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝H、R2＝CH3、R3＝CH2CH2CH2OCH3和R4＝H，是美國(guó)專(zhuān)利第5,045,552號(hào)的對(duì)象。它由Janssen Pharmaceutica Products L.P.公司以商標(biāo)AcipHex在美國(guó)上市，用于侵蝕性或者潰瘍性GERD的治療、GERD的愈后維持治療以及癥狀性GERD的治療。
通過(guò)氧化式(II)硫醚制備式(I)的2-[(吡啶基)甲基]亞磺?；〈谋讲⑦溥蚴枪?，在美國(guó)專(zhuān)利第4,758,579號(hào)、第4,508,905號(hào)、第4,628,098號(hào)和第5,045,552號(hào)有討論 其中R1、R2、R3、R4如前述式(I)所定義。
′905號(hào)專(zhuān)利說(shuō)明，式(II)硫醚中R1是氫、烷基、鹵素或者甲氧甲?；?；R2是氫、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是甲基、乙基、甲氧基乙基或者乙氧基乙基；R4是甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基，其氧化在選自以下的氧化劑存在下進(jìn)行硝酸、過(guò)氧化氫、過(guò)酸、過(guò)酸酯、臭氧、四氧化二氮、亞碘酰苯、N-鹵琥珀酰亞胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁酯、重氮雙環(huán)-[2，2，2]-辛烷溴絡(luò)合物、偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸鈰銨、溴、氯和磺酰氯。MCPBA(間氯過(guò)苯甲酸)是實(shí)施例中使用的氧化劑。
′098號(hào)專(zhuān)利說(shuō)明，對(duì)式(II)硫醚——其中R1是H、甲氧基或者三氟甲基；R2是氫或者甲基；R3是氫或者甲基；R4是C2-C5氟代烷基的氧化，所用氧化劑的實(shí)例是過(guò)酸，例如MCPBA、過(guò)乙酸、三氟過(guò)乙酸和過(guò)馬來(lái)酸，或者亞溴酸鈉或次氯酸鈉或過(guò)氧化氫。MCPBA是′098號(hào)專(zhuān)利的實(shí)施例2中使用的氧化劑。
′552號(hào)專(zhuān)利說(shuō)明，式(II)硫醚的氧化——其中R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或者羧基；R2是氫或者低級(jí)烷基；R3是取代烷氧基烷基；R4是氫——可以按照普通的方法，使用例如過(guò)氧化氫、過(guò)乙酸、MCPBA、次氯酸鈉或者次溴酸鈉等氧化劑來(lái)進(jìn)行。MCPBA是在所有相關(guān)實(shí)施例中使用的氧化劑。
按照′579號(hào)專(zhuān)利中的總體論述，式(I)化合物——其中R1是完全或者主要被氟取代的C1-C3烷氧基基團(tuán)，或者氯二氟甲氧基基團(tuán)；R2是氫、C1-C3烷氧基基團(tuán)或者C1-C3烷基基團(tuán)；R3是C1-C3烷基基團(tuán)；R4是氫、C1-C3烷氧基基團(tuán)或者C1-C3烷基基團(tuán)——可以通過(guò)在已知適合將硫化物氧化為亞砜的條件下氧化硫化物制得?！?79號(hào)專(zhuān)利提及次鹵酸鹽(hypohalite)和過(guò)氧酸，例如過(guò)乙酸、三氟過(guò)乙酸、3，5-二硝基過(guò)苯甲酸、過(guò)馬來(lái)酸和MCPBA。
根據(jù)′579號(hào)專(zhuān)利的實(shí)施例6，2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-苯并咪唑 通過(guò)將2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基硫代]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-苯并咪唑溶解于15ml的二氧雜環(huán)己烷中，并加入2.5ml的1N氫氧化鈉(NaOH)溶液來(lái)制備。在冷卻至0°-5℃的同時(shí)，在2小時(shí)內(nèi)滴加3ml濃度為8％的次氯酸鈉(NaOCl)溶液與3.5ml的1N氫氧化鈉溶液的混合物。加入5ml濃度為5％的硫代硫酸鈉溶液后，將混合物濃縮至干，殘余物用水吸收，所得混合物用磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)至pH7。將沉淀出的固體抽濾，干燥，用乙酸乙酯/二異丙醚重結(jié)晶。收率報(bào)告為55％。
回顧′579號(hào)、′905號(hào)、′098號(hào)和′522號(hào)專(zhuān)利的實(shí)施例，MCPBA似乎是實(shí)現(xiàn)將式(II)硫醚氧化成式(I)亞砜的優(yōu)選氧化劑。然而，MCPBA容易使硫醚基團(tuán)過(guò)氧化，導(dǎo)致產(chǎn)生式(III)砜。
過(guò)氧化問(wèn)題已導(dǎo)致產(chǎn)生大量的文獻(xiàn)，已提出許多溫和的氧化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)氧化作用WO 99/47514(過(guò)硼酸鹽)；美國(guó)專(zhuān)利第5,391,752號(hào)(單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂)、第6,313,303號(hào)(過(guò)硼酸鹽/酸酐或者金屬催化劑或者N-鹵代琥珀酰亞胺、1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或者二氯異氰脲酸鹽)；歐洲專(zhuān)利公開(kāi)第484,265A號(hào)(鉬酸銨)和第302,720號(hào)(氧化礬)；以及西班牙專(zhuān)利第539,793號(hào)(亞碘酰苯)、第540,147號(hào)(甲基亞碘酰苯)和第550,070號(hào)(高碘酸鈉)。
Jozef Drabowicz、Piotr Kielbasinski和Marian MikoLaJczyk在1988年前撰文評(píng)論說(shuō)，當(dāng)時(shí)的化學(xué)文獻(xiàn)中只有一個(gè)關(guān)于使用無(wú)機(jī)次氯酸鹽(NaOCl)將硫化物選擇性氧化為亞砜的報(bào)導(dǎo)。Drabowicz J.；Kielbasinski，P.；MikoLaJczyk，M.“Synthesis of Sulphoxides”，Patai，S.；Rappoport，Z.；Stirling，C.The Syntheses of Sulphones and Sulphoxides，第249頁(yè)(J.Wiley & SonsNew York 1988)。
美國(guó)專(zhuān)利第6,423,846號(hào)公開(kāi)了制備蘭索拉唑的方法將2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶和2-巰基苯并咪唑進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，然后氧化所得的硫醚。氧化條件包括作為催化劑的TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基)和2.2當(dāng)量的NaOCl。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)次氯酸鈉在某種受控條件下作為氧化劑用于2-[(吡啶基)甲基]硫代基取代的苯并咪唑時(shí)，可得到高收率的亞砜衍生物和低水平的未反應(yīng)原料或者過(guò)氧化副產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)馬上認(rèn)識(shí)到次氯酸鈉作為氧化劑的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。它是廉價(jià)的大宗商品。已經(jīng)很好地建立了其安全操作和處理的程序。雖然過(guò)硼酸鈉比MCPBA較為便宜且對(duì)環(huán)境危害較少，但它在這方面的優(yōu)勢(shì)不如次氯酸鈉明顯。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑IV的快原子轟擊(FAB)質(zhì)譜圖?？梢钥闯?，M+H和M+H+2同位素峰的比例與分子量為417.131au的一氯化化合物一致。
圖2是在氘代乙腈中參比四甲基硅烷(TMS)的1H NMR圖譜的一部分，含有化合物IV的所有氫共振譜。
圖3是化合物IV在氘代乙腈中參比TMS的13C NMR圖譜。
圖4是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羥甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑V的FAB質(zhì)譜圖。M+H和M+H+2同位素峰的比例與分子量為433.038au的一氯化化合物一致。
圖5是化合物V在氘代乙腈中參比TMS的1H NMR圖譜。
圖6是化合物V在氘代乙腈中參比TMS的13C NMR圖譜。
圖7是DEPT(極化轉(zhuǎn)移無(wú)失真增強(qiáng))NMR實(shí)驗(yàn)的圖譜結(jié)果，顯示在化合物V中不存在亞甲基基團(tuán)。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供一種方法，所述方法包括將式(II)硫醚與約1.05至約1.6摩爾當(dāng)量的活性含氯氧化劑混合，式(II)中R1是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基(主要是氟取代的C1-C3烷氧基)、C1-C3烷?；蛘咭已跫柞；?；R2是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氫、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是H、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；回收獲得式(I)亞砜，其中R1、R2、R3和R4定義如前。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，定義R基團(tuán)，使得回收的亞砜是泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑或者雷貝拉唑，其中最優(yōu)選泮托拉唑?；钚院妊趸瘎﹥?yōu)選N-氯代鄰苯二甲酰亞胺、N-氯代糖精或三氯異氰脲酸，最優(yōu)選次氯酸鈉。
混合步驟可進(jìn)一步包括制備硫醚在有機(jī)溶劑中的溶液或者混合物，以及將活性含氯氧化劑例如次氯酸鈉加入到硫醚溶液或者混合物中。有機(jī)溶劑優(yōu)選乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯或者二氯甲烷，最優(yōu)選乙酸乙酯或者乙腈?；旌喜襟E可以在通過(guò)加入約2.5至約5.0，優(yōu)選約4摩爾當(dāng)量的堿金屬堿如NaOH形成的堿性條件下進(jìn)行。優(yōu)選緩慢加入次氯酸鈉，并以水溶液或者混合物的形式加入。優(yōu)選在加入次氯酸鈉之前，硫醚溶液或者混合物冷卻至5℃或者更低的低溫，最優(yōu)選0℃或者更低。
回收步驟可進(jìn)一步包括將溶液或者混合物與焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)混合?；厥詹襟E也可包括用酸(優(yōu)選鹽酸)將溶液或者混合物的pH調(diào)到約8至約8.5?；厥詹襟E可包括沉淀。回收步驟可進(jìn)一步包括加入反溶劑(anti-solvent)，優(yōu)選甲苯、己烷或者甲基叔丁基醚(MTBE)。回收步驟可包括分離產(chǎn)生的兩相體系。
特別是，當(dāng)回收的亞砜是泮托拉唑時(shí)，所述方法可進(jìn)一步包括將回收的式(I)亞砜與溶劑或者溶劑混合物中的鈉離子源混合，形成式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物。本發(fā)明提供制備式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物的方法。所述方法包含將回收的式(I)亞砜與質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑或者它們的混合物中的鈉離子源混合；以及回收式(I)亞砜的鈉鹽的半水合物。優(yōu)選質(zhì)子溶劑是水或者甲醇。優(yōu)選非質(zhì)子溶劑是甲苯、乙酸乙酯或者乙腈。最優(yōu)選當(dāng)質(zhì)子溶劑是甲醇時(shí)，非質(zhì)子溶劑是甲苯；當(dāng)質(zhì)子溶劑是水時(shí)，非質(zhì)子溶劑是乙酸乙酯。
當(dāng)極性溶劑是水時(shí)，相對(duì)于泮托拉唑的量其加入的比例為3％或者更低。優(yōu)選式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物是泮托拉唑倍半水合物。
可以通過(guò)將二元溶劑混合物中的鈉離子源(如氫氧化鈉)加入到氧化方法結(jié)束時(shí)獲得的有機(jī)相，將氧化方法和成鹽方法合并。
本發(fā)明提供通過(guò)以下詳述的方法獲得的式(I)化合物，其含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，更優(yōu)選少于約0.1％，最優(yōu)選少于約0.05％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。本發(fā)明還提供泮托拉唑，其含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，更優(yōu)選少于約0.1％，最優(yōu)選少于約0.05％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。通過(guò)本發(fā)明方法獲得的式(I)的倍半水合物優(yōu)選同樣高度純化。
本發(fā)明提供通過(guò)以下詳述的方法獲得的式(I)化合物，其含有少于約0.2％的砜，更優(yōu)選少于約0.15％的砜，以HPLC面積百分比計(jì)算。本發(fā)明還提供泮托拉唑，其含有少于約0.2％的砜，更優(yōu)選少于約0.15％的砜，以HPLC面積百分比計(jì)算。
又一方面，本發(fā)明提供新型的泮托拉唑氯化衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含約0.1％或者更多的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分離的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯羥甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
另一方面，本發(fā)明提供一種方法，所述方法包括在環(huán)境溫度或者較高溫度下，在水混溶性質(zhì)子溶劑或者水混溶性非質(zhì)子溶劑中，將5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑與一定量的活性含氯氧化劑(例如約3至約5，優(yōu)選約1.5至約2.5摩爾當(dāng)量的NaOCl)與一定量的堿金屬堿(例如約1.5至約2.5摩爾當(dāng)量的NaOH)混合，以及回收2-[氯-(吡啶基)甲基]亞磺酰基取代的苯并咪唑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代的苯并咪唑是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯羥甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑?；厥詹襟E可進(jìn)一步包括將溶液或者混合物與焦亞硫酸鈉混合，并調(diào)整pH至約8.5。
另一方面，本發(fā)明提供在包含化合物5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或者5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯羥甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和泮托拉唑的混合物中定量確定所述化合物量的方法。所述方法包括對(duì)混合物樣品進(jìn)行色譜分析，獲得與混合物中化合物的量成比例的數(shù)值，對(duì)已知濃度的化合物溶液進(jìn)行色譜分析，獲得與溶液中化合物的量成比例的數(shù)值，以及通過(guò)將獲自樣品的相應(yīng)數(shù)值與獲自已知濃度溶液的相應(yīng)數(shù)值相比較，確定混合物中化合物的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，與混合物中以及溶液中化合物的量成比例的數(shù)值是分別對(duì)樣品和溶液進(jìn)行色譜分析得到的色譜圖中對(duì)應(yīng)于化合物的峰下面積。與混合物中以及溶液中化合物的量成比例的數(shù)值優(yōu)選通過(guò)對(duì)色譜圖中對(duì)應(yīng)于化合物的峰下面積進(jìn)行電子積分來(lái)確定。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與混合物中以及溶液中化合物的量成比例的數(shù)值是分別對(duì)樣品和溶液進(jìn)行色譜分析得到的色譜圖中對(duì)應(yīng)于化合物的峰高度。
又一方面，本發(fā)明提供鑒定含有泮托拉唑和至少一種泮托拉唑之外化合物的混合物中泮托拉唑之外化合物的方法。所述方法包括在預(yù)先確定的色譜條件下，對(duì)混合物樣品進(jìn)行色譜分析，建立化合物與某個(gè)位置的聯(lián)系；將化合物的位置與參比標(biāo)記5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑或者5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羥甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑的位置進(jìn)行比較，所述參比標(biāo)記的位置通過(guò)在與樣品相同或者基本相同的色譜條件下對(duì)參比標(biāo)記進(jìn)行色譜分析來(lái)確定；以及對(duì)照化合物的位置和參比標(biāo)記的位置，鑒定化合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，色譜分析在包括注射進(jìn)樣器、檢測(cè)器、通常為管狀的柱和記錄裝置的儀器上進(jìn)行，所述柱含有吸附劑，并具有在液體通路中與注射進(jìn)樣器相連的第一開(kāi)口端和在液體通路中與檢測(cè)器相連的第二開(kāi)口端。在這個(gè)實(shí)施方案中，色譜分析包括通過(guò)注射進(jìn)樣器將樣品注射到洗脫劑流中，洗脫劑流將樣品攜帶到柱第一端處的吸附劑，洗脫劑流中的樣品穿過(guò)柱時(shí)樣品中所含的化合物在吸附劑和洗脫劑之間進(jìn)行分配，化合物從柱的第二端洗脫并由洗脫劑流攜帶通過(guò)檢測(cè)器，將檢測(cè)器信號(hào)傳輸?shù)接涗浹b置以對(duì)化合物通過(guò)檢測(cè)器作出響應(yīng)，及通過(guò)記錄裝置記錄化合物的位置。洗脫劑可以是氣體或者液體。
記錄步驟可進(jìn)一步包括由記錄裝置上產(chǎn)生的色譜圖中的偏轉(zhuǎn)，或者由以時(shí)間單位表示的、與從注射進(jìn)樣到化合物通過(guò)檢測(cè)器之間的時(shí)間基本對(duì)應(yīng)的數(shù)值，記錄化合物的位置。
比較步驟可進(jìn)一步包括通過(guò)將從注射樣品到化合物通過(guò)檢測(cè)器之間的時(shí)間除以從注射參比標(biāo)記到參比標(biāo)記通過(guò)檢測(cè)器之間的時(shí)間增量，計(jì)算化合物的相對(duì)保留時(shí)間。在這個(gè)實(shí)施方案中，鑒定化合物的方法包括將化合物的相對(duì)保留時(shí)間與已知化合物的預(yù)定相對(duì)保留時(shí)間相比較，然后利用匹配將化合物鑒定為已知化合物。
在另一實(shí)施方案中，所述色譜分析用包括以下部分的聯(lián)合裝置來(lái)進(jìn)行具有由第一和第二邊緣圍成的通常平坦的表面以及充分均勻地分布于表面上的吸附劑的板；其大小適合容納所述板并讓所述板垂直放置，使第一邊緣朝下、第二邊緣朝上的器皿。色譜分析包括將樣品施加到板表面上接近第一邊緣的位置，將一定量的洗脫劑放入器皿中，將板放入器皿中，第一邊緣朝下并與洗脫劑接觸，第二邊緣朝上，讓洗脫劑通過(guò)其與吸附劑之間的毛細(xì)作用沿板的表面上升至接近板的第二邊緣的水平，此時(shí)化合物從樣品施加位置到第二位置經(jīng)過(guò)了距離d1，將板從器皿中取出，以使洗脫劑停止上升，記下從樣品施加位置到吸附劑上升水平之間的距離d2，給予化合物對(duì)應(yīng)于由d1除以d2所得數(shù)值Rf的位置。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述在第一方面，本發(fā)明提供可用以制備式(I)的2-[(吡啶基)甲基]亞磺酰取代苯并咪唑的氧化方法，
其中R1是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，主要是氟取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷?；蛘咭已跫柞；?；R2是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氫、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是H、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基，所述氧化方法通過(guò)將式(II)硫醚與活性含氯氧化劑混合來(lái)進(jìn)行 其中R1、R2、R3和R4定義如前。
優(yōu)選的式(I)亞砜是其中R1是H、OCH3、-OCF2H或者OCH2CF3；R2是H、甲基、甲氧基或者乙氧基；R3是甲基、-CH2CF3或者-CH2CH2CH2OCH3；R4是H或者CH3的亞砜。
特別優(yōu)選的式(I)亞砜是泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑，其中最優(yōu)選泮托拉唑。
式(I)亞砜的硫原子是手性中心，使式(I)化合物是手性化合物。本發(fā)明的方法的適用于單個(gè)立體異構(gòu)體，也適用于立體異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物。雖然我們選擇通過(guò)慣例(C→O)來(lái)表示亞砜部分，但還有其他的慣例(即S＝O和S+-O-)可表示同一部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，不同的慣例表示的是同一物質(zhì)。
依照本發(fā)明的氧化方法，式(II)硫醚與約1.05至約1.6摩爾當(dāng)量的活性含氯氧化劑混合。
次氯酸鈉是優(yōu)選的活性含氯氧化劑?？梢匀〈鶱aOCl的其他活性含氯氧化劑包括但不限于N-氯代鄰苯二甲酰亞胺、N-氯代糖精和三氯異氰脲酸。
根據(jù)本發(fā)明的氧化方法的優(yōu)選實(shí)施方案，硫醚與約1.05至約1.6摩爾當(dāng)量的NaOCl混合。優(yōu)選NaOCl以水溶液或者混合物的形式提供，更優(yōu)選NaOCl是活性(即重量百分比)為約9.4％至約13％的溶液或者混合物，盡管其活性對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施并不重要。
硫醚在堿性條件下與NaOCl混合。堿性條件可如下造成制備硫醚在有機(jī)溶劑中的溶液或者混合物，然后將堿金屬堿以水或者醇溶液或者混合物或者固體的形式加入到所述溶液或者混合物中。堿金屬堿可以是堿金屬氫氧化物、醇鹽或者氫化物。優(yōu)選的堿金屬是鈉和鉀，最優(yōu)選鈉。代表性的堿金屬堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鉀和氫化鈉。堿金屬堿最優(yōu)選NaOH。氫氧化鈉相對(duì)于硫醚的用量為約2.5至約5.0摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為約4摩爾當(dāng)量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，NaOCl的用量為約1.2至約1.6摩爾當(dāng)量，NaOH的用量為約2.5至約5.0摩爾當(dāng)量。在其他實(shí)施方案中，NaOCl的用量可以是1.3-1.5摩爾當(dāng)量，NaOH的用量可以是3.5-4摩爾當(dāng)量。
優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯和二氯甲烷。尤其優(yōu)選乙腈，因?yàn)槭褂迷撊軇r(shí)產(chǎn)物純度通常特別高。乙酸乙酯因?yàn)榱硗獾睦碛墒橇硪环N優(yōu)選的溶劑(雖然它的產(chǎn)物同樣產(chǎn)量高、純度高)。
式(II)硫醚在有機(jī)溶劑中的溶液或者混合物與活性含氯氧化劑的所得混合物可以是均勻的混合物，或者是兩種液相的混合物。式(I)亞砜產(chǎn)物在乙腈中的結(jié)晶收率往往較高，這被成功用作本發(fā)明方法中簡(jiǎn)單有效的回收方法。當(dāng)有機(jī)溶劑是乙酸異丁酯或者約2至約10體積的乙腈時(shí)，將焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)加入到反應(yīng)混合物中，然后只是讓反應(yīng)混合物靜置，直到令人滿(mǎn)意地完成結(jié)晶，即可回收亞砜產(chǎn)物。但反應(yīng)混合物包含兩個(gè)相時(shí)，沒(méi)有必要進(jìn)行相分離。然后，反應(yīng)混合物的剩余部分可通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行分離，例如通過(guò)過(guò)濾、真空過(guò)濾、離心和傾析等技術(shù)分離。在這個(gè)實(shí)施方案中，所述方法可進(jìn)一步包括將酸加入到反應(yīng)混合物中。
所述方法還可進(jìn)一步包括加入反溶劑。反溶劑優(yōu)選是甲苯、己烷或者甲基叔丁基醚(MTBE)。本文所用術(shù)語(yǔ)“反溶劑”指當(dāng)其加入到X在溶劑中的溶液時(shí)，會(huì)引起X結(jié)晶或者沉淀的液體。加入反溶劑的溶液與同樣溶劑中含等濃度X、但不加入反溶劑的溶液相比，當(dāng)在相同的條件下保持相同的一段時(shí)間時(shí)，反溶劑的加入造成X更快地或者更多地從溶液中沉淀出來(lái)，反溶劑即引起X沉淀。沉淀或者結(jié)晶可目視察覺(jué)，即溶液發(fā)生渾濁，或者X形成明顯的顆粒，懸浮于溶液中或者聚集在含該溶液的容器底部。
當(dāng)有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、二氯甲烷和超過(guò)10體積的乙腈時(shí)，將焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)加入到反應(yīng)混合物中，即獲得兩相體系。分離兩相，從有機(jī)相回收式(I)化合物。優(yōu)選式(I)化合物是泮托拉唑鈉。可通過(guò)蒸發(fā)有機(jī)溶劑、加入非極性溶劑如甲基叔丁基醚和過(guò)濾混合物，回收式(I)化合物。式(I)化合物也可通過(guò)離心有機(jī)相來(lái)回收。
優(yōu)選將含氯氧化劑緩慢加入到混合物中，例如在約15分鐘至約6小時(shí)或者更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，以恒定的流速加入。
為使式(III)砜的形成減至最少，在低溫下進(jìn)行緩慢加入操作。只冷卻硫醚溶液或者混合物就足夠了，盡管也可冷卻活性含氯氧化劑溶液或者混合物。優(yōu)選在添加活性含氯氧化劑的整個(gè)過(guò)程中保持在約5℃或者更低，更優(yōu)選約0℃或者更低的低溫下。
加入活性含氯氧化劑完畢后，可將反應(yīng)混合物保持在低溫下，或者讓其升溫至環(huán)境溫度，直到令人滿(mǎn)意地完成氧化。反應(yīng)的完成程度可通過(guò)常規(guī)手段如薄層層析或者高效液相色譜進(jìn)行監(jiān)測(cè)，或者通過(guò)任何合適的光譜方法對(duì)反應(yīng)混合物的等分試樣進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
本發(fā)明方法產(chǎn)出的式(I)化合物產(chǎn)率高，基本沒(méi)有過(guò)氧化產(chǎn)物。
我們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)從氧化反應(yīng)混合物中高收率和高純度地回收式(I)亞砜的優(yōu)選方法。
根據(jù)一種這種方法，通過(guò)使反應(yīng)混合物與焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)(其優(yōu)選以水溶液形式提供)混合，將任何過(guò)量的未反應(yīng)活性含氯氧化劑猝滅。通常，被猝滅的反應(yīng)混合物將呈堿性。應(yīng)當(dāng)將其pH調(diào)整到約8至約8.5，這優(yōu)選通過(guò)向反應(yīng)混合物中加入鹽酸(HCl)水溶液來(lái)完成。
根據(jù)另一種方法，通過(guò)使反應(yīng)混合物與硫代硫酸鈉(Na2S2O3)(其同樣優(yōu)選以水溶液形式提供)混合，將未反應(yīng)活性含氯氧化劑猝滅。當(dāng)使用硫代硫酸鈉時(shí)，pH優(yōu)選用硫酸銨或者氯化銨調(diào)整到同樣的8.0-8.5的pH范圍內(nèi)。
在優(yōu)選的回收方法中如果此時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)相，可以將它們分離。在pH8-8.5，式(I)亞砜主要分配于水不混溶性有機(jī)相中，從有機(jī)相可以回收亞砜。水相可用任何水不混溶性有機(jī)溶劑萃取，以提高產(chǎn)物的回收率，萃取物可與有機(jī)相合并。任選地，可用常規(guī)方法洗滌和干燥有機(jī)相?？勺屓芤涸诃h(huán)境溫度或者低溫下靜置，以直接從溶液中引發(fā)結(jié)晶，或者可濃縮溶液，將殘余物進(jìn)行色譜分離，以進(jìn)一步純化亞砜產(chǎn)物。
通過(guò)本發(fā)明提供的方法獲得的式(I)化合物優(yōu)選含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，更優(yōu)選少于約0.1％，最優(yōu)選少于約0.05％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
另一方面，本發(fā)明提供含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，更優(yōu)選少于約0.1％，最優(yōu)選少于約0.05％的總雜質(zhì)的泮托拉唑，以HPLC面積百分比計(jì)算。
通過(guò)本發(fā)明提供的方法獲得的式(I)化合物優(yōu)選含有少于約0.2％的砜，更優(yōu)選少于約0.15％的砜，以HPLC面積百分比計(jì)算。
另一方面，本發(fā)明提供含有少于約0.2％的砜，更優(yōu)選少于約0.15％的砜的泮托拉唑，以HPLC面積百分比計(jì)算。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物的方法。該方法包括將式(I)亞砜與溶劑中的鈉離子源混合，所述溶劑選自質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑或者它們的混合物，以及回收式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物。優(yōu)選質(zhì)子溶劑選自MeOH和水。優(yōu)選非質(zhì)子溶劑選自甲苯、乙酸乙酯或者乙腈。最優(yōu)選的是，當(dāng)質(zhì)子溶劑是MeOH時(shí)，非質(zhì)子溶劑是甲苯，當(dāng)質(zhì)子溶劑是水時(shí)，非質(zhì)子溶劑是乙酸乙酯。混合步驟優(yōu)選在攪拌下進(jìn)行。
當(dāng)質(zhì)子溶劑是水時(shí)，相對(duì)于泮托拉唑其加入量為3％的比例或者更少。優(yōu)選式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物是泮托拉唑倍半水合物。
優(yōu)選式(I)化合物通過(guò)上述氧化方法獲得，且高度純化。用此式(I)化合物制備的倍半水合物同樣高度純化，含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，優(yōu)選少于約0.1％的總雜質(zhì)，最優(yōu)選少于約0.05％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
另一方面，本發(fā)明提供含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，更優(yōu)選少于約0.1％，最優(yōu)選少于約0.05％的總雜質(zhì)的泮托拉唑倍半水合物，以HPLC面積百分比計(jì)算。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以通過(guò)將二元溶劑混合物中的鈉離子源(如氫氧化鈉)加入到氧化方法結(jié)束時(shí)獲得的有機(jī)相，將氧化方法和成鹽方法合并。
另一方面，本發(fā)明提供新型的泮托拉唑氯化衍生物。一種這樣的衍生物是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑IV。借助1H、13C以及DEPT NMR光譜法和FAB質(zhì)譜法，推斷化合物IV的結(jié)構(gòu)。在418.031au(M+H)處的母離子與給定結(jié)構(gòu)一致。以下結(jié)構(gòu)式顯示在氘代乙腈中參比四甲基硅烷內(nèi)標(biāo)(δTMS＝0.0ppm)，化合物IV的質(zhì)子和碳的化學(xué)位移(δ)，單位為百萬(wàn)分之一。
H NMR化學(xué)位移 13C NMR化學(xué)位移 化學(xué)位移值從圖2和圖3所示NMR譜產(chǎn)生的譜線(xiàn)列表中選取。
第二種泮托拉唑的氯化衍生物是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羥甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑V?；衔颲已通過(guò)1H和13C NMR光譜法和FAB質(zhì)譜法進(jìn)行表征。在434.0380au(M+H)處的母離子與給定結(jié)構(gòu)一致。以下結(jié)構(gòu)式顯示在氘代乙腈中參比四甲基硅烷內(nèi)標(biāo)(δTMS＝0.0ppm)，化合物V的質(zhì)子和碳的化學(xué)位移(δ)，單位為百萬(wàn)分之一。
H NMR化學(xué)位移
13C NMR化學(xué)位移 化學(xué)位移值從圖5和圖6所示NMR譜產(chǎn)生的譜線(xiàn)列表中選取。
泮托拉唑的氯化衍生物IV和V可通過(guò)在專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)用來(lái)產(chǎn)生這些衍生物的條件下，使5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑與NaOH和約3至約5摩爾當(dāng)量的NaOCl反應(yīng)而產(chǎn)生。所述條件包括將5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑化合物VI與約3至約5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約1.5至約2.5摩爾當(dāng)量的NaOCl和約1.5至約2.5摩爾當(dāng)量的NaOH混合。相對(duì)于苯并咪唑VI，所述這些試劑的優(yōu)選量各自為約1.8摩爾當(dāng)量。將化合物VI、NaOCl和NaOH在水混溶性質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇和異丙醇中，或者在水混溶性非質(zhì)子溶劑如乙腈和四氫呋喃中混合。反應(yīng)在環(huán)境溫度或者高溫下進(jìn)行，優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。在所有其他方面，反應(yīng)條件可以與前述的將2-[(吡啶基)甲基]硫代基取代的苯并咪唑選擇性氧化成2-[(吡啶基)甲基]亞磺酰基取代的苯并咪唑的方法相同。反應(yīng)結(jié)束后，用焦亞硫酸鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，至pH8.5，并在室溫下攪拌1小時(shí)。分離反應(yīng)后所得兩相，真空蒸去溶劑?？赏ㄟ^(guò)色譜法進(jìn)行化合物IV和V的分離。產(chǎn)生的化合物IV和V與泮托拉唑混合在一起。實(shí)際上，泮托拉唑可能是主要產(chǎn)物。
一般來(lái)說(shuō)，可通過(guò)硅膠色譜法，用乙酸乙酯洗脫，將化合物IV和V從反應(yīng)混合物的非揮發(fā)性有機(jī)成分(包括泮托拉唑)中分離出來(lái)，以及相互分離開(kāi)來(lái)。也可以使用其他洗脫劑，而氧化鋁也是良好的吸附劑。雖然用乙酸乙酯洗脫硅膠是有效的和優(yōu)選的，但認(rèn)為使用常規(guī)技術(shù)并不用過(guò)多的實(shí)驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)使所述化合物IV和V相互分離并與泮托拉唑分離的其他吸附劑/洗脫劑組合。
雖然化合物IV和V的收率不是特別高，但由于它們?cè)谥苽溷欣蛩幬锝M合物中的有效性(更不要說(shuō)主要副產(chǎn)物泮托拉唑同樣有用)，通過(guò)本發(fā)明實(shí)現(xiàn)這些化合物的制備和分離很重要。由本公開(kāi)說(shuō)明書(shū)的前述部分明顯可知，制備活性藥物成分泮托拉唑的已知方法會(huì)產(chǎn)生過(guò)氧化副產(chǎn)物。美國(guó)食品及藥物管理局的藥物評(píng)價(jià)和研究中心(CDER)已經(jīng)發(fā)布了指導(dǎo)方針，建議新藥和非專(zhuān)利藥的申請(qǐng)者標(biāo)示出占活性成分0.1％或者更高的有機(jī)雜質(zhì)?！癎uideline on Impurities inNew Drug Substances”61 Fed.Reg.371(1996)、“Guidance for IndustryANDAsImpurities in Drug Substances”64 Fed.Reg.67917(1999)。CDER還進(jìn)一步建議藥物申請(qǐng)者將活性成分中的雜質(zhì)含量減少至0.1％以下，除非雜質(zhì)是人代謝物，其安全性已被檢測(cè)過(guò)，或者在臨床試驗(yàn)中已表明其存在于組合物中是安全的。因此，希望在通過(guò)已知方法制得的泮托拉唑用在藥物產(chǎn)品中給予人之前，先將泮托拉唑的過(guò)氧化砜衍生物和其他雜質(zhì)一起分離出來(lái)。
有普通的技術(shù)可據(jù)以提高泮托拉唑的純度，如重結(jié)晶和色譜技術(shù)。本發(fā)明不涉及這些技術(shù)的細(xì)節(jié)。純度可通過(guò)分析方法進(jìn)行測(cè)定，如氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)和薄層層析法(TLC)。氣相色譜儀；HPLC注射進(jìn)樣器、管道系統(tǒng)、輸液泵和檢測(cè)器；記錄儀、積分儀等，以及TLC板、展開(kāi)槽和顯色劑在當(dāng)今已經(jīng)廣泛使用。所有這些標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室儀器的操作對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的。
在常規(guī)的純化試驗(yàn)中，已經(jīng)預(yù)先確定了雜質(zhì)，且已經(jīng)將雜質(zhì)與色譜圖中的峰位置(或者TLC板上的斑點(diǎn))建立聯(lián)系。之后，可通過(guò)雜質(zhì)在色譜圖中的位置對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行鑒定，所述位置通常按樣品注射進(jìn)入柱到特定組分洗脫通過(guò)檢測(cè)器之間的時(shí)間(稱(chēng)為“保留時(shí)間”，單位為分鐘)進(jìn)行測(cè)量。這個(gè)時(shí)間每天會(huì)因?yàn)閮x器條件和許多其他因素而發(fā)生變化。為減少這種變化對(duì)雜質(zhì)的精確鑒定的影響，專(zhuān)業(yè)人員有時(shí)根據(jù)雜質(zhì)在色譜圖中的峰位置，使用“相對(duì)保留時(shí)間”(RRT)來(lái)鑒定雜質(zhì)。雜質(zhì)的RRT是其保留時(shí)間除以某些參比標(biāo)記化合物的保留時(shí)間所得的值。因此，參比標(biāo)記對(duì)于混合物組分的定量分析很有用。
有關(guān)參比標(biāo)記的使用的更詳細(xì)的討論可參見(jiàn)Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，Chemical InstrumentationA Systematic Approach，第3版(Wiley & SonsNew York 1989)和Snyder，L.R.；Kirkland，J.J.Introduction to Modern Liquid Chromatography，第2版(John Wiley &SonsNew York 1979)。
使用實(shí)施例中描述的HPLC條件，化合物IV和化合物V的洗脫位置與目標(biāo)分析物即泮托拉唑很接近，以至于基本上在任何適當(dāng)?shù)姆聪郒PLC方法中，都會(huì)在接近色譜圖的中央處發(fā)現(xiàn)它們。這是很有利的情況，因?yàn)楫?dāng)RRT值不太高也不太低時(shí)，雜質(zhì)的鑒定最準(zhǔn)確?；衔颕V和V的RRT值使得它們非常適合作為在泮托拉唑加工成藥品的過(guò)程中其純度分析的參比標(biāo)記。
5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羥甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑V是一種新型化合物。它從未被制備或者分離過(guò)，它在任何環(huán)境或者純凈程度中構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)方面。
5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑IV從未被作為有機(jī)合成的對(duì)象產(chǎn)生過(guò)，或者被分離過(guò)。不過(guò)，通過(guò)對(duì)粉化Protonix緩釋片的水提取物進(jìn)行HPLC-MS分析，已檢測(cè)出它是Protonix中的微量成分(0.05％)。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑IV和泮托拉唑的混合物，如含1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或者99.9％苯并咪唑IV的混合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面是在任何環(huán)境中的分離的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑IV。
化合物IV和V能夠成鹽，以各種氣相、液相或者固相的形式存在的這種鹽都屬于本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。實(shí)際上，認(rèn)為可描述為具有以上所示結(jié)構(gòu)式以及化學(xué)位移值的物質(zhì)都屬于本發(fā)明的實(shí)際范圍內(nèi)，其中不存在最低程度共價(jià)修飾。但是，共價(jià)修飾也可能產(chǎn)生落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的產(chǎn)物，其相當(dāng)于本公開(kāi)說(shuō)明書(shū)中明確描述的化合物。例如，這種共價(jià)修飾包括將羥基或者胺保護(hù)基添加至化合物V，或者將羥基衍生成例如磺酸酯基，使其成為更佳的離去基團(tuán)。
參考一些優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了如此描述之后，通過(guò)以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明生產(chǎn)本發(fā)明式(I)亞砜、泮托拉唑鈉倍半水合物和泮托拉唑氯化衍生物的方法。
實(shí)施例除非另外指明，所有NaOH、HCl、NaOCl和Na2S2O5溶液均為水溶液。如果沒(méi)有另外指明濃度，則是飽和溶液。
通過(guò)梯度洗脫和反相高效液相色譜，采用以下色譜條件，對(duì)產(chǎn)物的組成進(jìn)行監(jiān)測(cè)柱 RP C-8，3.5μ，150×4.6mm流動(dòng)相A 10mM磷酸氫二銨，用H3PO4調(diào)至pH＝7.5B 80∶20 腈∶甲醇流速 1ml min-1檢測(cè) UV，λ＝285nm柱溫 30℃
梯度方法
使用Metrom 701 KF Titrino儀和Hydranal Composit 5K試劑，進(jìn)行卡爾·費(fèi)歇爾分析。
泮托拉唑的制備實(shí)施例1向裝有攪拌器的燒瓶中裝入乙酸乙酯(140ml)。在攪拌下，將5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑VI(5g，13.6mmol)加入燒瓶中，然后加入18.8％NaOH水溶液(11.5ml，d＝1.16g ml-1，4.9eq.)。將燒瓶反應(yīng)器冷卻至-10℃，在15分鐘內(nèi)滴加9.7％NaOCl(9.7ml，d＝1.16g ml-1，1.04eq.)。在室溫下將所得兩相混合物攪拌3小時(shí)。然后分離兩相，將27％焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)水溶液(7ml)加入到水相中，猝滅未反應(yīng)的氧化劑。有機(jī)相用水洗滌，水相用乙酸乙酯洗滌兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，在20mmHg真空下蒸發(fā)。所得油狀物用甲基叔丁基醚研制，過(guò)濾，得到泮托拉唑(3.7g，收率71％)，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出其含有0.04％的砜和0.03％化合物VI。
實(shí)施例2向裝有攪拌器的燒瓶中裝入乙酸乙酯(140ml)。在攪拌下，加入化合物VI(7g)，然后加入47％NaOH水溶液(4.6g，2.8eq.)。將燒瓶冷卻至0℃，在30分鐘內(nèi)滴加9.4％活性NaOCl水溶液(16.5ml，d＝1.16g ml-1，1.27eq.)。在室溫下將所得兩相混合物攪拌1.5小時(shí)。然后將27％Na2S2O5水溶液(8ml)加入到混合物中。攪拌幾分鐘后，兩相即分離。有機(jī)相用水洗滌，水相用乙酸乙酯洗滌兩次。合并有機(jī)相，濃縮，得到15g的油狀殘余物。然后用1∶2的乙酸乙酯∶己烷混合物(15ml)吸收油狀殘余物并使其沉淀。接著過(guò)濾沉淀，洗滌，得到泮托拉唑(6.7g，92.3％)，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出其含有0.19％的砜和0.08％化合物VI。
實(shí)施例3向裝有攪拌器的燒瓶中裝入乙酸乙酯(50ml)。在攪拌下，加入化合物VI(10g)，然后加入47％NaOH(8.72g，3.8eq.)。將燒瓶冷卻至0℃，在20分鐘內(nèi)滴加11.1％活性NaOCl水溶液(27.4g，1.5eq.)。在室溫下將所得兩相混合物攪拌1.5小時(shí)。然后加入7％Na2S2O5水溶液(50ml)。攪拌幾分鐘后，兩相即分離。有機(jī)相用水洗滌，水相用乙酸乙酯洗滌兩次。合并有機(jī)相，濃縮，得到24g的油狀殘余物。然后用甲苯(15ml)吸收油狀殘余物并使其沉淀。接著過(guò)濾沉淀，洗滌，得到泮托拉唑(7.82g，75.2％)，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出其含有0.05％的砜，不含化合物VI。
實(shí)施例4向裝有攪拌器的燒瓶中裝入乙腈(0.6L)。在攪拌下，加入化合物VI(30g)，然后加入18.8％NaOH水溶液(70ml，5.0eq.)。將燒瓶冷卻至-7℃，在45分鐘內(nèi)滴加10.6％活性NaOCl水溶液(70ml，d＝1.16，1.4eq.)。在室溫下將所得兩相混合物攪拌1.5小時(shí)。加入Na2S2O5水溶液(120ml)。然后用10％HCl溶液(120ml)將pH調(diào)至8。分離兩相。有機(jī)相用水洗滌，水相用乙腈洗滌兩次。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，濃縮至其原體積的四分之一。從濃縮物中沉淀出泮托拉唑，過(guò)濾分離，得到泮托拉唑(20.1g，64.8％)，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出其含有0.04％的化合物VI，不含砜。
實(shí)施例5向裝有攪拌器的1L平底燒瓶中裝入乙腈(0.6L)。在攪拌下，加入化合物VI(200g)，然后加入水(0.2L)和NaOH顆粒(88g，4.0eq.)。將燒瓶冷卻至5℃，在40分鐘內(nèi)滴加9.4％活性NaOCl水溶液(540g，d＝1.16，1.25eq.)。然后在室溫10℃下將所得兩相混合物攪拌40分鐘。接著加入Na2S2O5固體(6.6g)，將所得混合物再攪拌0.5小時(shí)。用32％HCl將pH調(diào)至8.5，完成處理。反應(yīng)混合物中形成沉淀，過(guò)濾分離，用水洗滌，干燥，得到泮托拉唑(137.8g，收率66％)，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出其含有0.02％的砜和0.01％的化合物VI。
實(shí)施例6通過(guò)使用二異丙醚協(xié)助最后的沉淀方法，將實(shí)施例5的收率進(jìn)一步提高到76％，雜質(zhì)分布未有改變。
實(shí)施例7向燒瓶中裝入乙腈(0.1L)。在攪拌下，加入化合物VI(5g)，然后加入NaOH顆粒(2.18g，4.0eq.)。將燒瓶反應(yīng)器冷卻至-7℃。通過(guò)加水將市售的10.5％NaOCl溶液(11.5ml，1.4eq.)稀釋3倍。在25分鐘內(nèi)滴加完稀釋的NaOCl溶液(34.5ml)。在室溫下將所得兩相混合物攪拌2.5小時(shí)。然后加入Na2S2O5水溶液(20ml)。用10％HCl(10ml)將水相的pH調(diào)至8。分離兩相。有機(jī)相用水洗滌，水相用乙腈洗滌兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂(MgSO4)干燥，濃縮至其原體積的四分之一。濃縮物中形成沉淀，過(guò)濾分離，干燥，得到泮托拉唑(2.78g，53.8％)，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出其含有0.07％的化合物VI，不含砜。
實(shí)施例8向燒瓶中裝入乙酸異丁酯(0.1L)。在攪拌下，加入化合物VI(5g)，然后加入18.8％NaOH(11.5ml，4.9eq.)。將燒瓶冷卻至-7℃。然后在15分鐘內(nèi)滴加完9.4％活性NaOCl水溶液(11.5ml，1.24eq.)。在室溫下將所得兩相混合物攪拌過(guò)夜，此時(shí)有沉淀形成。然后加入Na2S2O5水溶液(20ml)，使沉淀再次溶解。靜置時(shí)，混合物中又形成沉淀，將其過(guò)濾分離，干燥，得到泮托拉唑(4.33g，收率83％)，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出其含有0.4％的化合物VI，不含砜。
實(shí)施例9向裝有攪拌器的燒瓶中裝入乙腈(40ml)。在攪拌下，加入化合物VI(5g)，然后加入2N NaOH(17.5ml，4.9eq.)。將燒瓶冷卻至-10℃，在45分鐘內(nèi)滴加N-氯代鄰苯二甲酰亞胺(2.6g，1.1eq.)的二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)溶液。在室溫下將所得兩相混合物攪拌1小時(shí)。然后加入Na2S2O5飽和水溶液(20ml)，用乙酸將pH調(diào)至8.5。分離兩相。有機(jī)相用鹽水洗滌，水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)至干。殘余物用乙酸乙酯(10ml)、甲苯(10ml)和己烷(30ml)的混合物吸收。靜置時(shí)，溶液中有沉淀形成，過(guò)濾分離，得到泮托拉唑(5.13g，98％)，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出其含有0.3％的化合物VI，不含砜。
實(shí)施例10用N-氯代糖精取代N-氯代鄰苯二甲酰亞胺作為氧化劑，重復(fù)實(shí)施例9，收率降低，為55％。
實(shí)施例11用三氯異氰脲酸取代N-氯代鄰苯二甲酰亞胺作為氧化劑，重復(fù)實(shí)施例9，同樣收率降低，為90％。
泮托拉唑鈉倍半水合物的制備實(shí)施例12將泮托拉唑(5g，25.6mmol)、固體NaOH(0.574g，1.1eq.)和甲醇(MeOH)(0.5ml)加入到甲苯(25ml)中，并在室溫下攪拌。3小時(shí)之后，所得混合物變得澄清，并開(kāi)始有晶體形成。將混合物放置過(guò)夜。然后過(guò)濾晶體，在50℃和10mm Hg真空下干燥。通過(guò)粉末X射線(xiàn)衍射法(PXRD)確定晶體為泮托拉唑鈉的倍半水合物形式，通過(guò)卡爾·費(fèi)歇爾分析法發(fā)現(xiàn)其水分含量為7.2％。收率90％。
實(shí)施例13將泮托拉唑(20g)、固體NaOH(2.089g，1eq.)和水(3.3ml)加入到乙酸乙酯(200ml)中，并在室溫下攪拌。所得混合物變得澄清。30分鐘后開(kāi)始有晶體形成。5小時(shí)之后，過(guò)濾晶體，在50℃和10mm Hg真空下干燥。通過(guò)PXRD確定晶體(20.5g)為泮托拉唑鈉的倍半水合物形式，通過(guò)卡爾·費(fèi)歇爾分析法發(fā)現(xiàn)其水分含量為6.52％。收率92％。
實(shí)施例14將泮托拉唑(5g，25.6mmol)和47％NaOH(1eq.)加入到乙腈(25ml)中，并在室溫下攪拌。3小時(shí)之后，所得混合物變得澄清，并開(kāi)始有晶體形成。讓混合物靜置過(guò)夜。然后過(guò)濾晶體，在50℃和10mmHg真空下干燥。通過(guò)PXRD確定晶體為泮托拉唑鈉的倍半水合物形式，通過(guò)卡爾·費(fèi)歇爾分析法發(fā)現(xiàn)其水分含量為7.0％。收率95％。
實(shí)施例15在-10℃攪拌下，于15分鐘內(nèi)，向化合物VI(7.1g，19.4mmol)的乙酸乙酯(140ml)懸浮液中滴加NaOCl(9.4％活性，13ml，19.4mmol)和20％NaOH(3.3ml，19.4mmol)的混合物。在同樣的溫度下再攪拌該兩相混合物30分鐘。反應(yīng)混合物樣品的HPLC色譜圖顯示，有8％的原料仍未反應(yīng)。再加入NaOCl(9.4％活性，1.2ml，1.7mmol)，并在-10℃下再攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。然后在-10℃攪拌下，向反應(yīng)混合物中加入7％Na2S2O5水溶液(50ml)。接著，將混合物加熱至室溫，并再攪拌30分鐘。分離兩相，真空蒸發(fā)有機(jī)相至干。殘余物用乙酸乙酯(70ml)吸收，然后將38％NaOH水溶液(2.1g，19.4mmol)加入到所得溶液中。在室溫下攪拌溶液6小時(shí)，此時(shí)在燒瓶底部有沉淀形成。過(guò)濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌，干燥后得到泮托拉唑(6.3g，71％)，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出其含有0.06％的砜。通過(guò)PXRD確定泮托拉唑?yàn)楸栋胨衔镄问?，通過(guò)卡爾·費(fèi)歇爾分析法確定其水分含量為6.5％。
實(shí)施例16向燒瓶中裝入乙腈(60ml)。將燒瓶冷卻至-0℃，然后向燒瓶中加入NaOCl(72.6g，9.82％活性，1.25eq.)、NaOH顆粒(13.1g，4eq.)和化合物VI(30g)。在0℃下攪拌所得混合物4小時(shí)。此時(shí)，有泮托拉唑鈉沉淀?；厥粘恋恚谝宜嵋阴ブ兄亟Y(jié)晶，并進(jìn)行無(wú)機(jī)鹽的熱過(guò)濾操作。所得泮托拉唑鈉回收率為85％，在UV的檢測(cè)極限之內(nèi)檢出不含化合物VI和砜。
表1總結(jié)了實(shí)施例1-11、15和16的收率和純度結(jié)果表1
a未檢測(cè)b以泮托拉唑鈉報(bào)告收率泮托拉唑的氯化衍生物的制備實(shí)施例17將泮托拉唑鈉(5.0g，12mmol)溶于100ml乙腈中。然后在室溫下加入4ml 20％氫氧化鈉水溶液(4ml，1.8eq.)，接著滴加次氯酸鈉(17ml，9％，24mmol，1.8eq.)。將混合物再攪拌12小時(shí)，然后加入10％焦亞硫酸鈉水溶液，至pH8-9，所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。相分離后，在室溫下真空蒸去乙腈。通過(guò)快速柱色譜(SiO2，乙酸乙酯)分離產(chǎn)物，得到化合物VI(200mg)和化合物V(200mg)。
化合物IV1H-NMR(600MHz，CD3CN)δ(ppm)3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.63(s，1H)，6.83(t，1H，JH-F＝74.5Hz，JC-F＝257.5Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.8和8.4Hz)，7.43(br，1H)，7.66(br，1H)，8.32(d，1H，J＝5.6Hz)；13C-NMR(300MHz，CD3CN)，δ(ppm)56.88，62.33，69.72，107.80，110.52，117.73，118.03，145.60，146.86，146.94，147.67，148.96，149.07，154.33，160.11；MS(FAB+)，m/z 418.031(MH+離子，C16H15N3O4ClF2S計(jì)算值418.0435；m/z 420同位素離子支持存在一個(gè)Cl原子)。
化合物V1H-NMR(600MHz，CD3CN)δ(ppm)3.888(s，3H)，3.894(s，3H)，6.76(t，1H，JH-F＝75Hz，JC-F＝256.5Hz)，7.06(d，1H，J＝5.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝2.4和9.0Hz)，7.43(dd，1H，J＝0.6和2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝0.6和2.9Hz)，8.03(d，1H，J＝5.4Hz)；13C-NMR(300MHz，CD3CN)，δ(ppm)57.11，61.60，98.07，108.65，111.83，117.25，118.11，120.27，141.54，143.50，143.81，146.34，146.51，148.61，150.66，161.37；MS(Cl+)，m/z 434.0380(MH+離子，C16H15N3O5ClF2S計(jì)算值434.0425；m/z 436同位素離子支持存在一個(gè)Cl原子)。
結(jié)合一些優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，并用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了進(jìn)一步的說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，沒(méi)有明確描述的替代物或者等價(jià)物可由本發(fā)明教導(dǎo)和啟發(fā)。
權(quán)利要求
1.一種方法，所述方法包括a)在約5℃或者更低的溫度下，將式(II)硫醚在有機(jī)溶劑中的溶液或者混合物與約1.05至約1.6摩爾當(dāng)量的活性含氯氧化劑和約2.5至約5.0摩爾當(dāng)量的堿金屬堿混合，獲得兩相體系 式(II)中R1是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，主要是氟取代的烷氧基、烷?；蛘咭已跫柞；?；R2是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氫、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是H、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；b)回收式(I)亞砜 其中R1、R2、R3和R4定義如前。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1是5-OCF2H，R2是OCH3，R3是CH3，R4是H。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R1是H，R2是CH3，R3是CH3CF3，R4是H。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1是5-OCH3，R2是CH3，R3是CH3，R4是CH3。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R1是H，R2是CH3，R3是CH2CH2CH2OCH3，R4是H。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中在步驟b)中回收的式(I)亞砜選自泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑。
7.權(quán)利要求6的方法，其中在步驟b)中回收的式(I)亞砜是泮托拉唑。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中所述活性含氯氧化劑選自次氯酸鈉、N-氯代鄰苯二甲酰亞胺、N-氯代糖精和三氯異氰脲酸。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述活性含氯氧化劑是次氯酸鈉。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述次氯酸鈉在約15分鐘至約6小時(shí)內(nèi)加入。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的方法，其中所述次氯酸鈉以水溶液的形式加入。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其中所述堿金屬堿的量為約4摩爾當(dāng)量。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的方法，其中所述堿金屬堿是堿金屬氫氧化物、醇鹽或者氫化物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述堿金屬堿是NaOH。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的方法，其中所述次氯酸鈉的量為約1.2至約1.6摩爾當(dāng)量，氫氧化鈉的量為約2.5至約5摩爾當(dāng)量。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)溶劑是乙酸異丁酯，或者所述有機(jī)溶劑是約2至約10倍體積量的乙腈。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的方法，其中所述回收步驟包括沉淀式(I)化合物。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步包括將焦亞硫酸鹽加入到反應(yīng)混合物中。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步包括將酸加入到反應(yīng)混合物中。
20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步包括加入選自甲苯、己烷和甲基叔丁基醚的反溶劑。
21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自超過(guò)約10倍體積量的乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯和二氯甲烷。
22.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的方法，其中所述回收步驟包括a)將焦亞硫酸鹽加入到反應(yīng)混合物；b)分離兩相。
23.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的方法，其中所述溫度約為0℃或者更低。
24.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步包括a)在攪拌下，將回收的式(I)亞砜與鈉離子源及溶劑混合，所述溶劑選自質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑和它們的混合物，b)回收式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物。
25.一種制備式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物的方法，所述方法包括a)在攪拌下，將式(I)亞砜與鈉離子源及溶劑混合，所述溶劑選自質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑和它們的混合物， b)回收式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物。
26.權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的方法，其中所述質(zhì)子溶劑選自水和甲醇。
27.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選自甲苯、乙酸乙酯和乙腈。
28.權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是甲醇，所述非質(zhì)子溶劑是甲苯。
29.權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是水，所述非質(zhì)子溶劑是乙酸乙酯。
30.權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的方法，其中所述水的加入量最多為式(I)亞砜的3％。
31.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的方法，其中所述鈉離子源是氫氧化鈉。
32.一種方法，所述方法包括a)在約5℃或者更低的溫度下，將式(II)硫醚在有機(jī)溶劑中的溶液或者混合物與約1.05至約1.6摩爾當(dāng)量的活性含氯氧化劑和約2.5至約5.0摩爾當(dāng)量的堿金屬堿混合 式(II)中R1是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，主要是氟取代的烷氧基、烷?；蛘咭已跫柞；籖2是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氫、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是H、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基，獲得式(I)亞砜 其中R1、R2、R3和R4定義如前；b)在攪拌下，將式(I)亞砜與鈉離子源及溶劑混合，所述溶劑選自質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑和它們的混合物；c)回收式(I)亞砜的鈉鹽的倍半水合物。
33.權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)亞砜選自泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述式(I)亞砜是泮托拉唑。
35.權(quán)利要求1-34任一項(xiàng)的方法，其中所得產(chǎn)物含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所得產(chǎn)物含有少于約0.1％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所得產(chǎn)物含有少于約0.05％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
38.權(quán)利要求1-37任一項(xiàng)的方法，其中所得產(chǎn)物是泮托拉唑，含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所得泮托拉唑含有少于約0.1％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所得泮托拉唑含有少于約0.05％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
41.一種泮托拉唑，其通過(guò)權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的方法制備。
42.一種泮托拉唑，其含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
43.權(quán)利要求41-42任一項(xiàng)的泮托拉唑，其含有少于約0.1％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
44.權(quán)利要求43的泮托拉唑，其含有少于約0.05％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
45.一種泮托拉唑，其含有少于約0.2％的砜，以HPLC面積百分比計(jì)算。
46.權(quán)利要求41-45任一項(xiàng)的泮托拉唑，其含有少于約0.15％的砜，以HPLC面積百分比計(jì)算。
47.一種泮托拉唑倍半水合物，其含有少于約0.2％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
48.權(quán)利要求47的泮托拉唑倍半水合物，其含有少于約0.1％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
49.權(quán)利要求48的泮托拉唑倍半水合物，其含有少于約0.05％的總雜質(zhì)，以HPLC面積百分比計(jì)算。
50.一種混合物，所述混合物包含約0.1％或者更高量的下式的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑
51.一種式(IV)的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑
52.權(quán)利要求51的化合物，其特征為1H-NMR(600MHz，CD3CN)δ(ppm)3.888(s，3H)，3.894(s，3H)，6.76(t，1H，JH-F＝75Hz，JC-F＝256.5Hz)，7.06(d，1H，J＝5.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝2.4和9.0Hz)，7.43(dd，1H，J＝0.6和2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝0.6和2.9Hz)和8.03(d，1H，J＝5.4Hz)。
53.權(quán)利要求51-52任一項(xiàng)的化合物，其特征為13C-NMR(150MHz，CD3CN)，δ(ppm)56.88，62.33，69.72，107.80，110.52，117.73，118.03，145.60，146.86，146.94，147.67，148.96，149.07，154.33和160.11。
54.一種式(V)的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羥甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑
55.權(quán)利要求54的化合物，其特征為1H-NMR(600 MHz，CD3CN)δ(ppm)3.888(s，3H)，3.894(s，3H)，6.76(t，1H，JH-F＝75Hz，JC-F＝256.5Hz)，7.06(d，1H，J＝5.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝2.4和9.0Hz)，7.43(dd，1H，J＝0.6和2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝0.6和2.9Hz)和8.03(d，1H，J＝5.4Hz)。
56.權(quán)利要求54-55任一項(xiàng)的化合物，其特征為13C-NMR(150MHz，CD3CN)δ(ppm)57.11，61.60，98.07，108.65，111.83，117.25，118.11，120.27，141.54，143.50，143.81，146.34，146.51，148.61，150.66和161.37。
57.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種權(quán)利要求51-56任一項(xiàng)的化合物。
58.一種化合物，所述化合物的NMR譜基本如選自圖2、3、5和6的NMR譜之一所示。
59.一種方法，所述方法包括a)在環(huán)境溫度或者高溫下，將5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑與約3至約5摩爾當(dāng)量的NaOCl和約1.5至約2.5摩爾當(dāng)量的NaOH在水混溶性質(zhì)子溶劑或者水混溶性非質(zhì)子溶劑中混合，b)回收2-[氯-(吡啶基)甲基]亞磺酰基取代的苯并咪唑。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述水混溶性質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇和丙-2-醇。
61.權(quán)利要求59-60任一項(xiàng)的方法，其中所述水混溶性非質(zhì)子溶劑選自乙腈和四氫呋喃。
62.權(quán)利要求59-61任一項(xiàng)的方法，其中所述2-[氯-(吡啶基)甲基]亞磺酰基取代的苯并咪唑是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑。
63.權(quán)利要求59-62任一項(xiàng)的方法，其中所述2-[氯-(吡啶基)甲基]亞磺酰基取代的苯并咪唑是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羥甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑。
64.一種在包含化合物及泮托拉唑的混合物中定量所述化合物量的方法，所述化合物選自5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑和5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羥甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑，所述方法包括a)對(duì)混合物樣品進(jìn)行色譜分析，獲得與混合物中化合物的量成比例的數(shù)值，b)對(duì)已知濃度的化合物溶液進(jìn)行色譜分析，獲得與溶液中化合物的量成比例的數(shù)值，c)通過(guò)將獲自樣品的相應(yīng)數(shù)值與獲自已知濃度溶液的相應(yīng)數(shù)值相比較，確定混合物中化合物的量。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述與混合物中化合物的量成比例的數(shù)值是對(duì)樣品進(jìn)行色譜分析得到的色譜圖中對(duì)應(yīng)于化合物的峰下面積，所述與溶液中化合物的量成比例的數(shù)值是對(duì)溶液進(jìn)行色譜分析得到的色譜圖中對(duì)應(yīng)于化合物的峰下面積。
66.權(quán)利要求64-65任一項(xiàng)的方法，其中所述與混合物和溶液中化合物的量成比例的數(shù)值通過(guò)對(duì)色譜圖中對(duì)應(yīng)于化合物的峰下面積進(jìn)行電子積分來(lái)確定。
67.權(quán)利要求64的方法，其中所述與混合物中化合物的量成比例的數(shù)值是對(duì)樣品進(jìn)行色譜分析得到的色譜圖中對(duì)應(yīng)于化合物的峰高度，所述與溶液中化合物的量成比例的數(shù)值是對(duì)溶液進(jìn)行色譜分析得到的色譜圖中對(duì)應(yīng)于化合物的峰高度。
68.一種鑒定混合物中泮托拉唑之外的化合物的方法，所述混合物含有泮托拉唑和至少一種泮托拉唑之外的化合物，所述方法包括a)在預(yù)先確定的色譜條件下，對(duì)混合物樣品進(jìn)行色譜分析，建立化合物與位置的聯(lián)系，b)將化合物的位置與選自5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑和5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羥甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑的參比標(biāo)記的位置進(jìn)行比較，所述參比標(biāo)記的位置通過(guò)在與樣品相同或者基本相同的色譜條件下對(duì)參比標(biāo)記進(jìn)行色譜分析來(lái)確定，c)對(duì)照化合物的位置和參比標(biāo)記的位置，鑒定化合物。
69.權(quán)利要求64-68任一項(xiàng)的方法，其中所述色譜分析在包括以下部分的儀器上進(jìn)行a)注射進(jìn)樣器，b)檢測(cè)器，c)通常為管狀的柱，其含有吸附劑，并具有在液體通路中與注射進(jìn)樣器相連的第一開(kāi)口端，以及在液體通路中與檢測(cè)器相連的第二開(kāi)口端，d)記錄裝置，色譜分析包括通過(guò)注射進(jìn)樣器將樣品注射到洗脫劑流中，洗脫劑流將樣品攜帶到柱第一端處的吸附劑，洗脫劑流中的樣品穿過(guò)柱時(shí)樣品中所含的化合物在吸附劑和洗脫劑之間進(jìn)行分配，化合物從柱的第二端洗脫并由洗脫劑流攜帶通過(guò)檢測(cè)器，將檢測(cè)器信號(hào)傳輸?shù)接涗浹b置以對(duì)化合物通過(guò)檢測(cè)器作出響應(yīng)，及通過(guò)記錄裝置記錄化合物的位置。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述洗脫劑是氣體。
71.權(quán)利要求69的方法，其中所述洗脫劑是液體。
72.權(quán)利要求69-71任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物位置由記錄裝置上產(chǎn)生的色譜圖中的偏轉(zhuǎn)記錄，或者由以時(shí)間單位表示的、與從注射進(jìn)樣到化合物通過(guò)檢測(cè)器之間的時(shí)間基本對(duì)應(yīng)的數(shù)值記錄。
73.權(quán)利要求64-72任一項(xiàng)的方法，其中所述比較包括通過(guò)將從注射樣品到化合物通過(guò)檢測(cè)器之間的時(shí)間除以從注射參比標(biāo)記到參比標(biāo)記通過(guò)檢測(cè)器之間的時(shí)間增量，計(jì)算化合物的相對(duì)保留時(shí)間。
74.權(quán)利要求68-73任一項(xiàng)的方法，其中所述鑒定化合物包括將化合物的相對(duì)保留時(shí)間與已知化合物的預(yù)定相對(duì)保留時(shí)間相比較，然后利用匹配將化合物鑒定為已知化合物。
75.權(quán)利要求64-74任一項(xiàng)的方法，其中所述色譜分析用包括以下部分的聯(lián)合裝置來(lái)進(jìn)行a)具有由第一和第二邊緣圍成的通常平坦的表面以及基本均勻地分布于表面上的吸附劑的板，b)其大小適合容納所述板并使所述板基本垂直置的器皿，所述板第一邊緣朝下，第二邊緣朝上，色譜分析包括將樣品施加到板表面上接近第一邊緣的位置，將一定量的洗脫劑放入器皿中，將板放入器皿中，第一邊緣朝下并與洗脫劑接觸，第二邊緣朝上，讓洗脫劑通過(guò)其與吸附劑之間的毛細(xì)作用沿著板表面上升至接近板的第二邊緣的水平，此時(shí)化合物從樣品施加位置到第二位置經(jīng)過(guò)了距離d1，將板從器皿中取出，以使洗脫劑停止上升，記下從樣品施加位置到洗脫劑上升水平之間的距離d2，給予化合物對(duì)應(yīng)于由d1除以d2所得數(shù)值Rf的位置。
全文摘要
本發(fā)明提供一種方法，其包括將硫醚與約1.05至約1.6摩爾當(dāng)量的活性含氯氧化劑(優(yōu)選次氯酸鈉)和約2.5至約5.0摩爾當(dāng)量的堿金屬堿混合；及回收亞砜(優(yōu)選為泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑或者雷貝拉唑)。所述方法還可進(jìn)一步包括將亞砜與鈉離子源(優(yōu)選氫氧化鈉)相接觸，以產(chǎn)生亞砜的鈉鹽。本發(fā)明還涉及新型泮托拉唑氯化衍生物，包括5－(二氟甲氧基)－2－[[(3，4－二甲氧基－2－吡啶基)－氯甲基]亞磺酰]－1H－苯并咪唑和5－(二氟甲氧基)－2－[[(3，4－二甲氧基－2－吡啶基)－氯羥甲基]亞磺酰]－1H－苯并咪唑，以及制備它們的方法。本發(fā)明也涉及定量分析和鑒定含泮托拉唑和至少一種其他化合物的混合物中泮托拉唑之外化合物的方法。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1839127SQ200480022239
公開(kāi)日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月10日
發(fā)明者A·利伯曼, C·辛格, Y·賴(lài)茲, V·布勞德, N·芬克爾斯泰因, K·陳, G·皮拉斯基 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司