專利名稱:利用濕法造粒制備的穩(wěn)定的阿托伐他汀組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及藥物組合物,包含阿托伐他汀(atorvastatin)和其可藥用鹽,制備該組合物的方法,含有這類組合物的試劑盒,以及使用這類組合物治療患有高膽固醇血癥和/或高脂血癥以及骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默氏病的受試者的方法。
背景技術(shù):
3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化是膽固醇生物合成途徑中的早期限速步驟。該步驟受到HMG-CoA還原酶的催化。他汀類抑制HMG-CoA還原酶催化這種轉(zhuǎn)化作用。因此,他汀類總體上是有力的降脂劑。
阿托伐他汀鈣公開在美國專利No.5,273,995中,在此引用作為參考,目前作為L(zhǎng)ipitor上市銷售,化學(xué)名稱為[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)三水合物,具有下式
阿托伐他汀及其可藥用鹽是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。因此,阿托伐他汀鈣是有力的降脂化合物,因而可用作降血脂和/或降血膽固醇劑,以及用于治療骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默氏病。
大量已頒布的專利公開過阿托伐他汀、阿托伐他汀的制劑以及制備阿托伐他汀的過程和關(guān)鍵中間體。它們包括美國專利No.4,681,893、5,273,995、5,003,080,5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,397,792、5,342,952、5,298,627、5,446,054、5,470,981、5,489,690、5,489,691、5,510,488、5,686,104、5,998,633、6,087,511、6,126,971、6,433,213和6,476,235,在此引用作為參考。
阿托伐他汀可以存在結(jié)晶、液晶和非結(jié)晶與無定形形式。
阿托伐他汀鈣的結(jié)晶形式公開在美國專利No.5,969,156和6,121,461中,在此引用作為參考。進(jìn)一步的阿托伐他汀結(jié)晶形式公開在美國專利No.6,605,729中,在此引用作為參考。
另外,大量已公布的國際專利申請(qǐng)公開過阿托伐他汀的結(jié)晶形式以及制備無定形阿托伐他汀的過程。它們包括WO 00/71116、WO 01/28999、WO01/36384、WO 01/42209、WO 02/41834、WO 02/43667、WO 02/43732、WO02/051804、WO 02/057228、WO 02/057229、WO 02/057274、WO 02/059087、WO 02/083637、WO 02/083638、WO 03/011826、WO 03/050085、WO03/070702和WO 04/022053。
已經(jīng)公開過,與結(jié)晶形式相比,大量藥物中的無定形形式存在不同的溶解特征,在有些情況下存在不同的生物利用度模式(Konno,T.,Chem.Pharm.Bull.,1990;382003-2007)。就有些治療適應(yīng)癥而言,一種生物利用度模式可能優(yōu)于另一種。
溶解速率上的差異可以有利于生產(chǎn)結(jié)晶或無定形形式的阿托伐他汀制劑。例如,就阿托伐他汀的有些潛在用途而言(例如中風(fēng)患者的急性治療,如Takemoto,M.;Node,K.;Nakagami,H.;Liao,Y.;Grimm,M.;Takemoto,Y.;Kitakaze,M.;Liao,J.K.,Journal of Clinical Investigation,2001;108(10)1429-1437所述),活性的迅速起效可能非常有益于提高藥物的功效。
固體阿托伐他汀制劑的制備描述在美國專利No.5,686,104和6,126,971中。在其中所述的過程中,將阿托伐他汀與具有穩(wěn)定作用的添加劑如堿土金屬鹽以及賦形劑合并,再使用水與表面活性劑(吐溫TW80)的組合進(jìn)行濕法造粒。因?yàn)閴A土金屬鹽添加劑能夠影響阿托伐他汀的生物利用度,仍然需要提供阿托伐他汀的濕法造粒組合物,其中所述組合物基本上不含堿土金屬鹽添加劑。類似地,可能需要減少任何堿化劑(alkalizing agent)添加劑在阿托伐他汀組合物中的使用,以避免潛在的生物利用度問題,避免當(dāng)該藥物用在組合劑型中時(shí)與其它藥物的相互作用。
本申請(qǐng)人同時(shí)提交的美國專利申請(qǐng),代理人案號(hào)為PC25684,序列號(hào)__公開了一種未經(jīng)造粒步驟制備的單元?jiǎng)┬?,其包含阿托伐他汀或其可藥用鹽;代理人案號(hào)PC25686公開了干法造粒的藥物組合物,包含阿托伐他汀或其可藥用鹽。
在阿托伐他汀劑型的制備和貯存中,重要的是提供純凈形式的活性藥物。而且,需要利用盡可能簡(jiǎn)單的制劑達(dá)到這種高純度和穩(wěn)定性。仍然需要提供阿托伐他汀單元?jiǎng)┬偷暮?jiǎn)單制劑和制備過程,該劑型具有低水平的雜質(zhì)。而且,仍然需要提供適合于單元?jiǎng)┬偷陌⑼蟹ニ≈苿?,由此加入最少的堿化劑即可提供充分的藥物純度、穩(wěn)定性和所需溶解速率與生物利用度。
一種優(yōu)選的阿托伐他汀單元?jiǎng)┬褪瞧瑒?。就一旦吞咽即被迅速吸收的片劑中活性藥物而言,一般重要的是這些藥片一旦暴露于胃腸道體液即迅速崩解。與此同時(shí),重要的是這些藥片是足夠硬的,以便它們?cè)谥圃?、加工或貯存期間不會(huì)破碎或碎裂。向組合物加入崩解劑能夠滿足這些看來似乎矛盾的需求。大量用于阿托伐他汀組合物的崩解劑已經(jīng)公開在現(xiàn)有技術(shù)中,包括羧甲基纖維素鈣、淀粉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(參見美國專利No.5,686,014和6,126,971)。當(dāng)使用阿托伐他汀與最低水平的堿化添加劑或堿土金屬鹽添加劑時(shí),我們意外地發(fā)現(xiàn),利用標(biāo)準(zhǔn)的濕法造粒過程,僅有某些崩解劑為阿托伐他汀片提供可接受的純度。這是尤其意外的,因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)用在商品制劑中的崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)對(duì)于向無定形阿托伐他汀加入最低水平的堿化添加劑或堿土金屬鹽添加劑的濕法造粒是不可接受的。而且,即使當(dāng)阿托伐他汀是無定形形式時(shí),這種穩(wěn)定性也意外地得以維持。除了制劑的改進(jìn)以外,我們還開發(fā)了向制劑摻入崩解劑的濕法造粒過程,其向阿托伐他汀提供了高純度,即使是在標(biāo)準(zhǔn)過程中提供弱穩(wěn)定性的崩解劑也也能提供高的純度。
我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),當(dāng)利用阿托伐他汀(尤其是非結(jié)晶性阿托伐他汀)的濕法造粒時(shí),向造粒溶劑加入揮發(fā)性堿能夠提高藥物的純度。這些揮發(fā)性堿提高藥物在劑型中的純度,而且本身不存在于最終的劑型中,因此不會(huì)影響生物利用度。
因此,本發(fā)明的目的是提供穩(wěn)定的阿托伐他汀劑型,它具有良好的崩解速率和生物利用度。本發(fā)明的另一目的是提供穩(wěn)定的和純的阿托伐他汀組合物,其含有最低水平的堿土金屬鹽添加劑或者其它加入在該組合物中的堿化劑。
發(fā)明概述因此,本發(fā)明的第一方面是濕法造粒的阿托伐他汀藥物組合物,其含有少于約5重量%的堿土金屬鹽添加劑,該組合物包含(a)阿托伐他汀或其可藥用鹽;和(b)崩解劑或崩解劑的組合,其中所述濕法造粒的藥物組合物含有基于利用HPLC所得內(nèi)酯峰面積與總藥物相關(guān)峰積分面積之比不多于約3%的阿托伐他汀內(nèi)酯。
本發(fā)明的第二方面是濕法造粒的阿托伐他汀藥物組合物,其含有少于約5重量%的堿土金屬鹽添加劑,該組合物包含(a)阿托伐他汀或其可藥用鹽與至少一種其它活性藥物的組合;和(b)崩解劑或崩解劑的組合,其中所述濕法造粒的藥物組合物含有基于利用HPLC所得內(nèi)酯峰面積與總藥物相關(guān)峰積分面積之比不多于約3%的阿托伐他汀內(nèi)酯。
本發(fā)明的第三方面是制備濕法造粒的阿托伐他汀組合物的方法,其包含(a)合并(combining)阿托伐他汀或其可藥用鹽與淀粉羥乙酸鈉、淀粉、藻酸鈉、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、硅酸鋁鎂或波爾阿克里林鉀(polacrilinpotassium)或者它們的組合,和任選的其它賦形劑;(b)在剪切下向由步驟(a)得到的阿托伐他汀摻合物中加入足量的水、異丙醇、乙醇或者它們的混合物,生成顆粒;(c)任選地碾磨或過篩所述濕顆粒;(d)干燥所述顆粒;(e)任選地碾磨、研磨或過篩所述顆粒;(f)任選地混入其它賦形劑;和(g)任選地使所得到的組合物形成單元?jiǎng)┬汀?br>
本發(fā)明的第四方面是制備濕法造粒的阿托伐他汀組合物的方法,其包含(a)合并阿托伐他汀或其可藥用鹽與含有少于2重量%崩解劑的稀釋劑;(b)在剪切下向由步驟(a)得到的阿托伐他汀摻合物中加入足量的水、異丙醇、乙醇或者它們的混合物,生成顆粒;(c)任選地碾磨、研磨或過篩所述濕顆粒;(d)干燥所述顆粒;(e)任選地碾磨、研磨或過篩所述顆粒;(f)混合崩解劑和任選的其它賦形劑;和(g)任選地使所得到的組合物形成單元?jiǎng)┬汀?br>
本發(fā)明的第五方面是制備濕法造粒的阿托伐他汀組合物的方法,其包含(a)合并阿托伐他汀或其可藥用鹽與一種或多種賦形劑;(b)在剪切下加入足量的揮發(fā)性堿在水、異丙醇或乙醇或者它們的混合物中的溶液,生成顆粒;(c)任選地碾磨、研磨或過篩所述濕顆粒;(d)干燥所述顆粒;(e)任選地碾磨、研磨或過篩所述顆粒;(f)根據(jù)需要任選地混入其它賦形劑,制成最終的組合物;和(g)任選地使所述組合物形成單元?jiǎng)┬汀?br>
本發(fā)明的第六方面是制備濕法造粒的阿托伐他汀組合物的方法,其包含
(a)合并阿托伐他汀或其可藥用鹽與至少一種活性藥物的組合與淀粉羥乙酸鈉、淀粉、藻酸鈉、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、硅酸鋁鎂或波爾阿克里林鉀或者它們的組合,和任選的其它賦形劑;(b)在剪切下向由步驟(a)得到的阿托伐他汀摻合物中加入足量的水、異丙醇、乙醇或者它們的混合物中的溶液,生成顆粒;(c)任選地碾磨或過篩所述濕顆粒;(d)干燥所述顆粒;(e)任選地碾磨、研磨或過篩所述顆粒;(f)任選地混入其它賦形劑;和(g)任選地使所述組合物形成單元?jiǎng)┬汀?br>
本發(fā)明的第七方面是制備濕法造粒的阿托伐他汀組合物的方法,其包含(a)合并阿托伐他汀或其可藥用鹽與至少一種活性藥物的組合與含有少于2重量%崩解劑的稀釋劑;(b)在剪切下向由步驟(a)得到的阿托伐他汀摻合物中加入足量的水、異丙醇、乙醇或者它們的混合物,生成顆粒;(c)任選地碾磨、研磨或過篩所述濕顆粒;(d)干燥所述顆粒;(e)任選地碾磨、研磨或過篩所述顆粒;(f)混合崩解劑和任選的其它賦形劑;和(g)任選地使所得到的組合物形成單元?jiǎng)┬汀?br>
本發(fā)明的第八方面是制備濕法造粒的阿托伐他汀組合物的方法,其包含(a)合并阿托伐他汀或其可藥用鹽與至少一種活性藥物的組合與一種或多種賦形劑;(b)在剪切下加入足量的揮發(fā)性堿在水、異丙醇或乙醇或者它們的混合物中的溶液,生成顆粒;(c)任選地碾磨、研磨或過篩所述濕顆粒;(d)干燥所述顆粒;(e)任選地碾磨、研磨或過篩所述顆粒;(f)根據(jù)需要任選地混入其它賦形劑,制成最終的組合物;和
(g)任選地使所述組合物形成單元?jiǎng)┬汀?br>
本發(fā)明的第九方面是在哺乳動(dòng)物中達(dá)到治療效果的試劑盒,包含治療有效量的由阿托伐他汀濕法造粒組合物制備的片劑或膠囊劑和含有所述劑型的容器,其中片劑或膠囊劑是由所述組合物以單元?jiǎng)┬偷男问街苽涞摹?br>
本發(fā)明的第十方面是使用該藥物組合物治療患有高膽固醇血癥和/或高脂血癥、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默氏病的受試者的方法。
發(fā)明的詳細(xì)說明如美國專利No.4,681,893、5,273,995和5,969,156所述,阿托伐他汀可容易地制備,將上述文獻(xiàn)在此引用作為參考。阿托伐他汀的半鈣鹽(hemicalsium salt)目前作為L(zhǎng)ipitor上市銷售。
阿托伐他汀存在大量從高度結(jié)晶形式到具有不同無序程度形式的形態(tài)學(xué)上的形式。有些無序形式仍然具備一些結(jié)構(gòu),如粉末X-射線衍射所示。出于本發(fā)明的目的,所有阿托伐他汀形式都受益于本發(fā)明,都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。不太有序的阿托伐他汀形式、尤其是無定形或主要無定形的形式特別受益于本發(fā)明。這類形式例如可以從結(jié)晶材料利用公開在美國專利No.6,087,511中的工藝加以制備,該文獻(xiàn)在此引用作為參考。作為替代選擇,無定形阿托伐他汀材料可以按照公開在代理人案號(hào)為PC-25825的本申請(qǐng)人的美國專利申請(qǐng)(序列號(hào)___)中的方法加以制備。就本發(fā)明的實(shí)施而言,非結(jié)晶性和結(jié)晶性阿托伐他汀可以借助本領(lǐng)域已知的任意方法制備。下面是公開了本發(fā)明所優(yōu)選的阿托伐他汀形式的專利和已公布專利申請(qǐng)的非排他性列表美國專利5,969,156、美國專利6,121,461、美國專利6,605,729、國際專利申請(qǐng)WO01/36384、國際專利申請(qǐng)WO 02/41834、國際專利申請(qǐng)WO02/43732、國際專利申請(qǐng)WO 02/051804、國際專利申請(qǐng)WO 02/057229、國際專利申請(qǐng)WO 03/011826、國際專利申請(qǐng)WO 03/050085、國際專利申請(qǐng)WO 03/070702和國際專利申請(qǐng)WO 04/022053。所有上述專利和申請(qǐng)都在此引用作為參考。
阿托伐他汀可以使用其所制備的形式,或者可以經(jīng)改變粒子物理屬性的方法的處理。例如,可以借助本領(lǐng)域已知的任意過程碾磨原料。這類過程的非排他性實(shí)例包括機(jī)械碾磨和噴射碾磨。從形成非結(jié)晶性阿托伐他汀的方法直接得到的或者在碾磨操作之后所得到的粒子平均粒徑在1-200μm的范圍內(nèi),更優(yōu)選在5與150um之間。
阿托伐他汀的可藥用堿加成鹽是與金屬或胺如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺所形成的。用作陽離子的金屬的實(shí)例有鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實(shí)例有N,N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺和普魯卡因(例如參見Berge,S.M.,et al.,″PharmaceuticalSalts″,J.Pharm.Sci.,1977;661)。
阿托伐他汀的堿加成鹽是通過以常規(guī)方式使游離酸形式與足量的所需堿接觸而生成鹽來制備的。游離酸形式是通過以常規(guī)方式使鹽形式與酸接觸并分離游離酸來再生。游離酸形式在某些物理性質(zhì)上與它們各自的鹽形式有些不同,例如在極性溶劑中的溶解度,但是出于本發(fā)明的目的,鹽等價(jià)于它們各自的游離酸。
另外,阿托伐他汀可以以未溶劑化形式以及溶劑化形式,包括水合形式存在。一般而言,溶劑化形式包含于本發(fā)明的范圍,該溶劑化形式包括水合形式。
至少有些無序的阿托伐他汀形式或者阿托伐他汀的結(jié)晶與無序形式的混合物最顯著地受益于本發(fā)明。有些無序意味著利用粉末X-射線衍射(PXRD)所測(cè)量的任意峰的線寬(一半峰高處的峰寬)具有大于約2°的2θ值。尤其受益于本發(fā)明的阿托伐他汀的無定形或主要無定形形式是以具有非常寬的無特性峰為特征的。應(yīng)當(dāng)注意,阿托伐他汀的結(jié)晶性與至少有些無序形式的組合是以顯示尖峰(即2θ小于2°)和寬峰(即大于2°)為特征,這類形式的組合受益于本發(fā)明。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀即使在較低劑量下也是有效的藥物。事實(shí)上,通過對(duì)給定患者保持低劑量,有可能減少副作用,同時(shí)仍然維持藥物功效。因此需要提供能夠向患者提供低劑量的形式的阿托伐他汀。出于本發(fā)明的目的,由阿托伐他汀的最終劑型所提供的劑量?jī)?yōu)選地在0.5與120mgA之間(其中mgA表示上述藥物基于游離酸的毫克數(shù));更優(yōu)選在5與80mgA之間。
為了方便和提高患者的易適應(yīng)性,大多數(shù)藥物是以單元?jiǎng)┬偷男问奖贿f送的。就固體藥物物質(zhì)而言,這些單元?jiǎng)┬鸵话闶瞧瑒┖湍z囊劑的形式。在本發(fā)明中,劑型優(yōu)選是膠囊劑或片劑的形式;最優(yōu)選片劑的形式。這些劑型的制備涉及用粉末填充沖模或膠囊的必要步驟。為了使單元?jiǎng)┝烤哂性诳稍试S限度內(nèi)的相同效力(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD小于6%以滿足I期、小于7.8%以滿足II期美國藥典USP指南的要求),制劑組分必須沒有任何顯著的分離。為此,尤其當(dāng)在低劑量下使用該藥物時(shí),可能需要將阿托伐他汀造粒。濕法造粒將藥物與賦形劑粘合在一起,由此減少任何分離的趨勢(shì)。
本發(fā)明公開了濕法造粒方法和制劑,所述制劑以純的和穩(wěn)定的形式提供阿托伐他汀。術(shù)語“雜質(zhì)”是指由合成與純化方法而存在于藥物物質(zhì)中的物質(zhì)和任何在單元?jiǎng)┬偷闹苽渲兴傻幕谒幬锏奈镔|(zhì)。術(shù)語“降解產(chǎn)物”表示任何在單元?jiǎng)┬偷闹苽渲?在劑型的保存期限內(nèi))所生成的基于藥物的物質(zhì)。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的分析是利用如本領(lǐng)域所知的反相高效液相色譜HPLC技術(shù)針對(duì)所提取的樣品進(jìn)行的。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的量的計(jì)算以除藥物峰以外的所有峰的積分面積百分比除以所有峰的積分面積百分比表示,或者可能的話,基于可信原料樣品峰的積分的反應(yīng)因子。
正如本領(lǐng)域所公知的,在濕法造粒的阿托伐他汀制劑中,使用稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和本領(lǐng)域已知的其它添加劑的組合來提供單元?jiǎng)┬退璧男再|(zhì)。例如,就片劑的制備而言,該組合提供在壓片后充分的片劑硬度,同時(shí)提供迅速的體內(nèi)崩解。盡管在配制阿托伐他汀上有寬廣的范圍供滿足這些條件,不過通常這類片劑含有約1-40%重量∶重量(w∶w)藥物、約1-15%崩解劑、約0-10%粘合劑和約0.5-2%潤滑劑,其余包含稀釋劑和/或其它組分。優(yōu)選的粘合劑包括羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚氧乙烯、聚甲基丙烯酸酯和藻酸鈉;具體優(yōu)選的粘合劑是羥丙基纖維素。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。優(yōu)選的稀釋劑包括磷酸鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、粉狀纖維素、硅化微晶纖維素、氯化鈉、山梨糖醇、蔗糖和滑石。
在本發(fā)明的實(shí)施中,堿土金屬鹽添加劑在組合物中的水平優(yōu)選地是約0-5%(w∶w);更優(yōu)選約0-3%;最優(yōu)選約0-2%。其它堿化劑添加劑在組合物中的水平也優(yōu)選為約0-5%(w∶w);更優(yōu)選約0-3%;最優(yōu)選約0-2%。胺聚合物和酰胺聚合物優(yōu)選為制劑的小于約0-5%(w∶w);更優(yōu)選約0-3%;最優(yōu)選約0-2%。這類聚合物的實(shí)例公開在國際專利申請(qǐng)WO 01/76566A1中。
堿化劑是當(dāng)向水中加入制劑時(shí)具有增加這類制劑pH的性質(zhì)的添加劑或賦形劑。堿化劑的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)堿(緩沖劑)。無機(jī)堿化劑的實(shí)例包括鈉或鉀的檸檬酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、苯甲酸鹽和抗壞血酸鹽,以及碳酸鈣和碳酸鎂。后兩個(gè)實(shí)例也代表堿土金屬鹽。有機(jī)堿化劑的實(shí)例包括胺。胺的具體實(shí)例包括N-甲基葡萄糖胺、鳥嘌呤和精氨酸。
在通過濕法造粒的阿托伐他汀組合物的制備中,本領(lǐng)域已知的任意濕法造粒技術(shù)都可以用于本發(fā)明的目的。這些過程的一個(gè)重要要素是當(dāng)在剪切下?lián)胶戏勰r(shí)向阿托伐他汀組合物加入造粒溶液。剪切起到打碎初期團(tuán)塊的作用,由此提供更均勻的造粒。剪切過程的非限制性實(shí)例包括高剪切濕法造粒、流化床造粒、擠出造粒和低剪切濕法造粒(例如攪拌機(jī)、混合機(jī)和摻合機(jī),包括箱式摻合機(jī))。所加入的濕法造粒溶劑的量取決于充分的濕潤,以粘合大多數(shù)微細(xì)的粒子。濕法造粒溶劑的加入可以利用本領(lǐng)域已知的任意技術(shù)進(jìn)行。例如,液體可以被單次或多次迅速加入、噴灑到攪拌粉末的床上、直接泵送到粉末上或者引入到流化氣體中。與液體混合的時(shí)間一般經(jīng)過優(yōu)化,以便大多數(shù)微細(xì)粒子被粘合在顆粒中,而顆粒本身不會(huì)過度硬化。
正如本領(lǐng)域所公知的,一旦形成顆粒,趁其濕潤(軟的)時(shí)碾磨、研磨或過篩有時(shí)是有利的。優(yōu)選地在用于配制單元?jiǎng)┬椭案稍餄駶櫟慕M合物。這類干燥可以利用本領(lǐng)域已知的任意方法來完成。這些方法的非限制性實(shí)例包括風(fēng)干、流化床干燥、微波干燥、烘箱干燥、射頻干燥、真空烘箱干燥和對(duì)流烘箱干燥。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),干燥溫度對(duì)于控制提供低水平阿托伐他汀雜質(zhì)而言是重要的。優(yōu)選地,干燥溫度不超過約60℃;更優(yōu)選地,該溫度不超過約50℃;最優(yōu)選地,該溫度不超過約40℃。正如本領(lǐng)域所公知的,一旦顆粒是干燥的,有時(shí)需要通過碾磨、研磨或過篩來縮小粒徑。然后,通常加入潤滑劑,之后以短時(shí)間(約1-10分鐘)進(jìn)行混合,通常在低剪切摻合機(jī)中進(jìn)行,例如滾動(dòng)摻合機(jī)。所述滾動(dòng)摻合機(jī)的實(shí)例包括箱式摻合機(jī)、V型摻合機(jī)和TurbulaTM摻合機(jī)。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。一旦制成摻合物,借助本領(lǐng)域已知的工藝制備單元?jiǎng)┬汀?yōu)選的單元?jiǎng)┬桶ㄆ瑒┖湍z囊劑。片劑通過用含有阿托伐他汀的組合物填充沖模,然后用匹配的沖頭壓制而進(jìn)行制備。膠囊劑通過填充到成型的膠囊殼,然后密封而制備。這類操作優(yōu)選地是利用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)或商品膠囊填充機(jī)進(jìn)行的。商品旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的非排他性實(shí)例包括由下列公司生產(chǎn)的機(jī)器Niro Pharma Systems(Columbia,MD)、Kilianand Company(Horsham,PA)、Korsch(Berline,Germany)和Elizabet-HataInternational(North Huntingdon,PA)。商品膠囊填充設(shè)備的非排他性實(shí)例包括由下列公司制造的設(shè)備Capsugel(Morris Plains,NJ)和CapPlus Technologies(Phoenix,AZ)。片劑然后可以任選地進(jìn)行包衣,包衣經(jīng)過設(shè)計(jì),提供容易吞咽、專有或特有的外觀和/或劑型的保護(hù)。然后利用本領(lǐng)域已知的工藝包裝最終的單元?jiǎng)┬?。就本發(fā)明而言,包裝優(yōu)選地是鋁箔泡眼、塑料泡眼或含有干燥劑的密封瓶的形式。任選地,包裝可以含有如EP 1243524A2或EP1241110A1所公開的活性氧吸收材料,上述文獻(xiàn)在此引用作為參考。
阿托伐他汀經(jīng)歷兩種主要的降解途徑內(nèi)酯化和氧化。內(nèi)酯是由醇與羧酸的內(nèi)部縮合(失水)所生成的六元環(huán)。這是濕法造粒中和片劑形成后的主要降解產(chǎn)物,尤其是在沒有堿土金屬鹽的存在下。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),賦形劑的選擇與濕法造粒方法的組合可以顯著降低由濕法造粒制備的、含有少于5%(w∶w)堿土金屬鹽添加劑的片劑中的內(nèi)酯水平。
當(dāng)阿托伐他汀被制成片劑形式時(shí),需要崩解劑提供片劑在胃腸道中的迅速崩解,由此確保藥物迅速可用于吸收?,F(xiàn)有技術(shù)公開過大量用于阿托伐他汀的崩解劑。例如,國際專利申請(qǐng)No.WO 03/011283A1公開了與堿化劑和第二活性藥物成分組合的下列崩解劑羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、波爾阿克里林鉀、纖維素、預(yù)膠凝化淀粉、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉和淀粉。在大量專利中,大量實(shí)例集中于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的使用(例如參見美國專利No.5,686,014、6,126,971、6,531,507B1和已公布的歐洲專利申請(qǐng)EP 1336405A1)。這種崩解劑也用在商品Lipitor中。盡管很多這些崩解劑提供充分的崩解性質(zhì),不過在含有少于5%(w∶w)堿化劑添加劑的阿托伐他汀濕法造粒中,我們已經(jīng)意外地測(cè)定,在很多可能的崩解劑中僅有一些提供充分的藥物純度。事實(shí)上,意外地發(fā)現(xiàn)用在大多數(shù)實(shí)例中的崩解劑(羧甲基纖維素鈉)提供較差的藥物純度。
優(yōu)選的崩解劑提供下述阿托伐他汀制劑,在濕法造粒和干燥后的阿托伐他汀內(nèi)酯水平小于約3%(基于HPLC積分所得內(nèi)酯峰與所有藥物相關(guān)峰的面積百分比);更優(yōu)選的崩解劑提供小于約1%的內(nèi)酯水平;進(jìn)而更優(yōu)選的崩解劑提供小于約0.5%的內(nèi)酯水平。
適合于本發(fā)明的崩解劑也為所生產(chǎn)的片劑提供優(yōu)選小于30分鐘的崩解時(shí)間;進(jìn)而更優(yōu)選小于15分鐘;進(jìn)而更優(yōu)選小于8分鐘。崩解時(shí)間是利用pH6.8磷酸鹽緩沖溶液和商業(yè)上可得到的崩解測(cè)量裝置測(cè)量的。
可在含有少于約5重量%堿化劑添加劑或堿土金屬鹽的阿托伐他汀濕法造粒中使用的組合物的優(yōu)選崩解劑包括淀粉、淀粉羥乙酸鈉、藻酸鈉、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、硅酸鋁鎂和波爾阿克里林鉀。特別優(yōu)選的淀粉包括玉米淀粉和預(yù)膠凝化淀粉。這些崩解劑在阿托伐他汀組合物中的水平優(yōu)選為全體制劑的約1與約10%(w∶w)之間;更優(yōu)選在約3與約8%(w∶w)之間。
優(yōu)選的濕法造粒溶劑具有在不顯著溶解阿托伐他汀的情況下誘發(fā)粒子之間黏附的性質(zhì),其中阿托伐他汀的顯著溶解可能導(dǎo)致藥物改變形態(tài)學(xué)上的形式。另外,優(yōu)選的是這類溶劑是揮發(fā)性的和低毒性的,以便任何痕量剩余將不是有害的。因此,阿托伐他汀所優(yōu)選的造粒溶劑是水和醇類。特別優(yōu)選的醇類是乙醇和異丙醇。在很多情況下,溶劑的組合可能是有利的。優(yōu)選地,這類組合涉及水與乙醇或異丙醇。另外,正如本領(lǐng)域所公知的,向造粒溶劑加入崩解劑可能是有利的。例如,可以摻入粘合劑、濕潤劑和穩(wěn)定劑作為造粒溶劑的一部分,這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),一種具體的造粒溶劑添加劑,即濕潤劑吐溫TM80(聚山梨酯80)對(duì)阿托伐他汀的穩(wěn)定性是有害的。這一發(fā)現(xiàn)是驚人的,因?yàn)檫@種添加劑普遍用在大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)的阿托伐他汀制劑中(例如參見美國專利No.5,686,104和6,126,971)。因此,用在濕法造粒的阿托伐他汀組合物中的吐溫80的水平優(yōu)選小于0.5%(w∶w);更優(yōu)選小于0.2%;進(jìn)而更優(yōu)選小于0.1%。
含有少于5重量%堿化劑添加劑或堿土金屬鹽和優(yōu)選崩解劑的阿托伐他汀的濕法造粒的優(yōu)選制備方法包含下列步驟(a)摻合阿托伐他汀以及優(yōu)選的崩解劑和任選的一些或全部最終組合物所需的其余賦形劑。這些其它賦形劑可以包括稀釋劑、粘合劑和其它這類材料,它們是單元?jiǎng)┬偷募庸?、流?dòng)、穩(wěn)定性或形成所必需的;(b)使由步驟(a)得到的原料處于剪切下,加入造粒溶劑。優(yōu)選的造粒溶劑包括水、乙醇、異丙醇和它們的組合。正如本領(lǐng)域所公知的,可以向造粒溶劑加入其它成分。這類添加劑的實(shí)例有粘合劑、濕潤劑、穩(wěn)定劑和緩沖劑。該溶劑可以借助本領(lǐng)域已知的任意技術(shù)加以應(yīng)用。在賦予剪切的同時(shí)應(yīng)用溶劑的優(yōu)選方法包括高剪切造粒、低剪切造粒、流化床造粒和擠出造粒;(c)任選地,可以碾磨、研磨或過篩來自步驟(b)的原料。然后將這種濕材干燥,優(yōu)選地采用風(fēng)干、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥。優(yōu)選干燥溫度不超過約60℃,更優(yōu)選不超過約50℃,最優(yōu)選不超過約40℃進(jìn)行干燥;(d)任選地,然后碾磨或過篩該原料;(e)然后摻合該原料與其它賦形劑;(f)任選地將組合物制成單元?jiǎng)┬停瑑?yōu)選片劑或膠囊劑。
我們也已發(fā)現(xiàn),即使當(dāng)使用在濕法造粒期間誘發(fā)藥物內(nèi)酯化(在沒有堿的存在下)的崩解劑時(shí),也有可能通過改變加入該崩解劑的方法而摻入這類賦形劑。更具體地,我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),在濕法造粒步驟之后向組合物加入崩解劑,即顆粒外加入,得到了藥物穩(wěn)定性的意外提高。在這種方法中優(yōu)選的步驟包含(a)摻合阿托伐他汀與至少一些最終組合物所需的賦形劑,但是不摻合顯著量的崩解劑。崩解劑的顯著量被視為大于制劑的約2%(w∶w)。其它賦形劑可以包括稀釋劑、粘合劑和其它這類材料,它們是單元?jiǎng)┬偷募庸?、流?dòng)、穩(wěn)定性或形成所必需的;(b)使由步驟(a)得到的原料處于剪切下,加入造粒溶劑。優(yōu)選的造粒溶劑包括水、乙醇與異丙醇和它們的組合。正如本領(lǐng)域所公知的,可以向造粒溶劑加入其它成分。這類添加劑的實(shí)例有粘合劑、濕潤劑、穩(wěn)定劑和緩沖劑。該溶劑可以借助本領(lǐng)域已知的任意技術(shù)加以應(yīng)用。在賦予剪切的同時(shí)應(yīng)用溶劑的優(yōu)選方法包括高剪切造粒、低剪切造粒、流化床造粒和擠出造粒;(c)任選地,可以碾磨、研磨或過篩來自步驟(b)的原料。然后將這種濕材干燥,優(yōu)選地采用風(fēng)干、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥;優(yōu)選干燥溫度不超過約60℃,更優(yōu)選不超過約50℃,最優(yōu)選不超過約40℃進(jìn)行干燥;(d)任選地,然后碾磨、研磨或過篩該原料;(e)然后摻合這種組合物以及一種或多種崩解劑和任選的其它賦形劑,優(yōu)選地包括潤滑劑;(f)任選地將最終組合物制成單元?jiǎng)┬?,?yōu)選片劑或膠囊劑。
我們已發(fā)現(xiàn)另一種提高阿托伐他汀濕法造粒的藥物純度的方法,其即使在顯示較差藥物純度的崩解劑的存在下也能提高阿托伐他汀濕法造粒的藥物純度。更具體地,我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn),僅在濕法造粒和干燥過程期間在組合物中存在一種堿,即使該堿不存在于最終產(chǎn)物中,也可以提供阿托伐他汀抗內(nèi)酯化的穩(wěn)定作用。具體地,在沒有其它被加入的堿的存在下,發(fā)現(xiàn)揮發(fā)性堿為阿托伐他汀的濕法造粒提供比沒有這類揮發(fā)性堿的存在更高程度的純度。這類優(yōu)選的揮發(fā)性堿的實(shí)例包括氫氧化銨、四烷基氫氧化銨、二級(jí)與三級(jí)的烷基與芳基胺、二乙醇胺和一乙醇胺。特別優(yōu)選的揮發(fā)性堿包括氫氧化銨和四丁基氫氧化銨??梢噪S造粒溶劑(優(yōu)選水、異丙醇、乙醇或它們的組合)加入這些堿,選擇該堿的加入水平使得其為最終阿托伐他汀劑型提供良好的純度和穩(wěn)定性,而它們本身不會(huì)誘發(fā)藥物降解或制劑變色。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),用在造粒水中的揮發(fā)性堿的濃度優(yōu)選在約0.001與約50%(w∶w)之間;更優(yōu)選在約0.1與約40%(w∶w)之間。向顆粒加入的堿的造粒溶液的量?jī)?yōu)選在約40-約100%(w∶w)的固體原料之間。
本發(fā)明提供阿托伐他汀的組合物,由于本發(fā)明的崩解劑賦予阿托伐他汀更大的穩(wěn)定性,所以該組合物具體適用于與其它藥物物質(zhì)的組合產(chǎn)品。尤其當(dāng)?shù)诙N藥物(與其締合的賦形劑)能夠使阿托伐他汀不穩(wěn)定時(shí)更是如此。可以受益于與本發(fā)明阿托伐他汀組合物和方法的組合的藥物的非限制性實(shí)例包括torcetrapib和氨氯地平及其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的阿托伐他汀組合物能夠與至少一種其它活性藥物聯(lián)合形成單元?jiǎng)┬?。?yōu)選的單元?jiǎng)┬桶ㄆ瑒┖湍z囊劑。在阿托伐他汀組合物與至少一種其它活性藥物聯(lián)合形成單元?jiǎng)┬蜁r(shí),下列非限制性列表描述了這類單元?jiǎng)┬偷目赡苓x項(xiàng)(a)濕法造粒的阿托伐他汀與其它活性藥物本身的摻合物(即其它藥物向濕法造粒的阿托伐他汀的顆粒外加入),作為與賦形劑的摻合物(即其它藥物與賦形劑向濕法造粒的阿托伐他汀的顆粒外加入),或者作為顆粒(即其它藥物顆粒與濕法造粒的阿托伐他汀的組合),形成片劑或膠囊劑;(b)阿托伐他汀與其它藥物的單一濕法造粒,形成片劑或膠囊劑;(c)雙層片,在其一層中包含濕法造粒的阿托伐他汀,在其另一層中包含其它藥物和任選的賦形劑。
本發(fā)明涉及治療在受試者中的疾病和病癥,例如高脂血癥和/或高膽固醇血癥、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默氏病,該治療使用如上所述的可以以單元?jiǎng)┬瓦M(jìn)行給藥的阿托伐他汀或其可藥用鹽,該劑型具有低水平的包含在治療性包裝或試劑盒中的降解產(chǎn)物和/或雜質(zhì)。該試劑盒包括該單元?jiǎng)┬秃腿萜鳌Mǔ?,試劑盒包括劑型的給藥指導(dǎo)。容器可以是本領(lǐng)域已知的任意常規(guī)形狀或形式,例如紙盒、玻璃或塑料瓶或者泡眼包裝,其可按照治療方案將單個(gè)劑型從包裝中壓出。
下列非限制性實(shí)施例闡述發(fā)明人優(yōu)選的制備方法和使用本發(fā)明藥物組合物的方法。
實(shí)施例1制備無定形阿托伐他汀的通常方法無定形阿托伐他汀,如前文所述的和在下述實(shí)施例中使用的無序阿托伐他汀的實(shí)例,是按照代理人案號(hào)為PC25825的本申請(qǐng)人同時(shí)提交的美國專利申請(qǐng)序列號(hào)____所公開的過程制備的,首先將阿托伐他汀鈣(美國專利No.5,273,995)溶于甲醇,制成5%(w∶w)溶液。將該溶液以速率為170克/分鐘(g/min)、使用氮作為霧化氣噴灑到NiroPSD-1噴霧干燥器中。入口溫度為195℃,出口溫度為60℃。噴霧干燥后,將粉末在40℃烘箱中托盤干燥12小時(shí),得到無定形阿托伐他汀。
實(shí)施例2使用濕法造粒制備無崩解劑的無定形阿托伐他汀鈣片將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(1.3g)、39.0g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)和2.0g羥丙基纖維素(Klucel EXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在500cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪切濕法造粒機(jī)(Pro-C-epT n.v.,B-9060Zelzate,Belgium)使用0.9L的滾筒將形成物造粒。在葉輪速度400轉(zhuǎn)每分(rpm),切刀速度1000rpm下,將制劑干燥混合2分鐘。濕潤混合是在600rpm葉輪速度和1000rpm切刀速度下進(jìn)行的。利用標(biāo)準(zhǔn)60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入總計(jì)45g的水。使原料濕潤混合總計(jì)2.5分鐘。用手將顆粒濕潤通過#10目篩,以達(dá)到更均勻的顆粒大小,然后干燥。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced Hot Air Oven,GruenbergOven Co.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥過夜達(dá)16小時(shí)。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨(Fitzpatrick Co.,Elmhurst,IL)使用0.040”Conidur銼板、轉(zhuǎn)速500rpm碾磨顆粒。如下分析原料的阿托伐他汀內(nèi)酯水平(基于利用HPLC所得內(nèi)酯峰積分與總峰積分面積之比),向50mL 1∶1(v∶v)0.05M檸檬酸銨緩沖液(pH7.4)∶乙腈加入400mg顆粒,振蕩20分鐘。然后將原料利用Gelman Acrodisc聚四氟乙烯膜(0.45μm孔徑)過濾,利用高效液相色譜(HPLC)分析(Pheomenex,Ultremex C18柱,5μm粒徑,25.0cm×4.6mm,HPLC Waters 2690D,Waters Corp.,Milford,MA,20μl注射體積,流速1.5mL/min,移動(dòng)相53∶27∶20(v∶v∶v)0.05M檸檬酸銨(pH4.0)∶乙腈∶四氫呋喃,利用Waters 2487檢測(cè)器在244nm下檢測(cè))。結(jié)果報(bào)告在表1中。利用單工位Manesty F-Press(Manesty,Liverpool,United Kingdom)手工制成片劑。利用13/32”標(biāo)準(zhǔn)圓凹(SRC)沖頭和沖模生產(chǎn)片劑,每片重450mg。目標(biāo)片劑硬度為12kP,其范圍為10-14kP(利用Schleuniger片劑硬度測(cè)試儀,Dr.Schleuniger Pharmatron AG,Solothurn,Switzerland測(cè)試片劑硬度)。
實(shí)施例3使用濕法造粒制備含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(1.3g)、39.0g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、3.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)和2.0g羥丙基纖維素(KlucelEXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在500cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用Pro-C-epT Mi MiPro高剪切濕法造粒機(jī)(Pro-C-epT n.v.,B-9060Zelzate,Belgium)使用0.9L的滾筒將形成物造粒。在葉輪速度400轉(zhuǎn)每分(rpm),切刀速度1000rpm下,將制劑干燥混合2分鐘。濕潤混合是在600rpm葉輪速度和1000rpm切刀速度下進(jìn)行的。利用標(biāo)準(zhǔn)60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入總計(jì)60g的水。使原料濕潤混合總計(jì)5.5分鐘。用手將顆粒濕潤通過#10目篩,以達(dá)到更均勻的顆粒大小,然后干燥。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced HotAir Oven,Gruenberg Oven Co.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥過夜達(dá)16小時(shí)。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨使用0.040”Conidur銼板、轉(zhuǎn)速500rpm碾磨顆粒,。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
實(shí)施例4使用濕法造粒制備含有淀粉羥乙酸鈉的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(1.3g)、39.0g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、3.0g淀粉羥乙酸鈉(ExplotabTM,Penwest Pharmaceuticals Co.,Cedar Rapids,IA)和2.0g羥丙基纖維素(KlucelEXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在500cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用Pro-C-epT Mi MiPro高剪切濕法造粒機(jī)(Pro-C-epT n.v.,B-9060Zelzate,Belgium)使用0.9L的滾筒將形成物造粒。在葉輪速度400轉(zhuǎn)每分(rpm),切刀速度1000rpm下,將制劑干燥混合2分鐘。濕潤混合是在600rpm葉輪速度和1000rpm切刀速度下進(jìn)行的。利用標(biāo)準(zhǔn)60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入總計(jì)55g的水。使原料濕潤混合總計(jì)5.5分鐘。用手將顆粒濕潤通過#10目篩,以達(dá)到更均勻的顆粒大小,然后干燥。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced HotAir Oven,Gruenberg Oven Co.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥過夜達(dá)16小時(shí)。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨使用0.040”Conidur銼板、轉(zhuǎn)速500rpm碾磨顆粒。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
實(shí)施例5使用濕法造粒制備含有玉米淀粉的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(1.3g)、39.0g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、3.0g玉米淀粉-純度21(National Starchand Chemical Corp.,Bridgewater,NJ)和2.0g羥丙基纖維素(Klucel EXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在500cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用Pro-C-epTMi Mi Pro高剪切濕法造粒機(jī)(Pro-C-epT n.v.,B-9060Zelzate,Belgjum)使用0.9L的滾筒將形成物造粒。在葉輪速度400轉(zhuǎn)每分(rpm),切刀速度1000rpm下,將制劑干燥混合2分鐘。濕潤混合是在600rpm葉輪速度和1000rpm切刀速度下進(jìn)行的。利用標(biāo)準(zhǔn)60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入總計(jì)45g的水。使原料濕潤混合總計(jì)2.5分鐘。用手將顆粒濕潤通過#8目篩,以達(dá)到更均勻的顆粒大小,然后干燥。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced Hot Air Oven,Gruenberg OvenCo.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥過夜達(dá)16小時(shí)。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨使用0.040”Conidur銼板、轉(zhuǎn)速500rpm碾磨顆粒。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
實(shí)施例6使用濕法造粒制備含有預(yù)膠凝化淀粉的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(1.3g)、39.0g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、3.0g預(yù)膠凝化淀粉(Starch 1500,Colorcon,West Point,PA)和2.0g羥丙基纖維素(Klucel EXFTM,HerculesIncorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在500cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪切濕法造粒機(jī)(Pro-C-epT n.v.,B-9060Zelzate,Belgium)使用0.9L的滾筒將形成物造粒。在葉輪速度400轉(zhuǎn)每分(rpm),切刀速度1000rpm下,將制劑干燥混合2分鐘。濕潤混合是在600rpm葉輪速度和1000rpm切刀速度下進(jìn)行的。利用標(biāo)準(zhǔn)60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入總計(jì)40g的水。使原料濕潤混合總計(jì)3分鐘。用手將顆粒濕潤通過#8目篩,以達(dá)到更均勻的顆粒大小,然后干燥。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced Hot Air Oven,Gruenberg Oven Co.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥過夜達(dá)16小時(shí)。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨使用0.040”Conidur銼板、轉(zhuǎn)速500rpm碾磨顆粒。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
實(shí)施例7使用濕法造粒制備含有藻酸鈉的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(40.5mg)、1.22g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、93.9mg藻酸鈉(ProtanalTM,F(xiàn)MCBioPolymer,Philadelphia,PA)和62.4mg羥丙基纖維素(Klucel EXFTM,HerculesIncorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在30cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用在變速微型直立鉆床上有1/2”葉片的彎曲微量藥刀葉輪(Micro-Drill model 164C-7,Cameron Precision Engineering Co.,Sonora,CA95370)將混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前,將葉片彎曲至足以掃到被造粒原料的角度,允許一部分該原料流經(jīng)葉片頂部。將葉片彎曲至偏離垂直約30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流體,濕潤混合2.5分鐘,直至基于肉眼觀察形成適合的顆粒(總計(jì)加入1.5mL)。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced Hot Air Oven,Gruenberg Oven Co.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥16小時(shí)。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
實(shí)施例8使用濕法造粒制備含有藻酸的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(40.5mg)、1.22g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、93.9mg藻酸(ProtacidTM,F(xiàn)MCBioPolymer,Philadelphia,PA)和62.4mg羥丙基纖維素(Klucel EXFTM,HerculesIncorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在30cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用在變速微型直立鉆床上有1/2”葉片的彎曲微量藥刀葉輪(Micro-Drill model 164C-7,Cameron Precision Engineering Co.,Sonora,CA95370)將混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前,將葉片彎曲至足以掃到被造粒原料的角度,允許一部分該原料流經(jīng)葉片頂部。將葉片彎曲至偏離垂直約30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流體,濕潤混合2.5分鐘,直至基于肉眼觀察形成適合的顆粒(總計(jì)加入1.5mL)。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced Hot Air Oven,Gruenberg Oven Co.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥16小時(shí)。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
實(shí)施例9使用濕法造粒制備含有粉狀纖維素的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(40.5mg)、1.22g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、93.9mg粉狀纖維素(Solka-Floc40NFTM,International Fiber Corp.,North Tonawanda,NY)和62.4mg羥丙基纖維素(Klucel EXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在30cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用在變速微型直立鉆床上有1/2”葉片的彎曲微量藥刀葉輪(Micro-Drill model 164C-7,CameronPrecision Engineering Co.,Sonora,CA95370)將混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前,將葉片彎曲至足以掃到被造粒原料的角度,允許一部分該原料流經(jīng)葉片頂部。將葉片彎曲至偏離垂直約30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流體,濕潤混合2.5分鐘,直至基于肉眼觀察形成適合的顆粒(總計(jì)加入1.5mL)。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced Hot Air Oven,Gruenberg OvenCo.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥16小時(shí)。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
實(shí)施例10使用濕法造粒制備含有羥丙基纖維素的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(40.5mg)、1.22g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、93.9mg羥丙基纖維素(低取代級(jí),Shin-Etsu Chemical Co.,Tokyo,Japan)和62.4mg羥丙基纖維素(Klucel EXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在30cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用在變速微型直立鉆床上有1/2”葉片的彎曲微量藥刀葉輪(Micro-Drill model 164C-7,Cameron Precision EngineeringCo.,Sonora,CA95370)將混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前,將葉片彎曲至足以掃到被造粒原料的角度,允許一部分該原料流經(jīng)葉片頂部。將葉片彎曲至偏離垂直約30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流體,濕潤混合2.5分鐘,直至基于肉眼觀察形成適合的顆粒(總計(jì)加入1.5mL)。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced Hot Air Oven,Gruenberg Oven Co.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥16小時(shí)。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
實(shí)施例11使用濕法造粒制備含有硅酸鋁鎂的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(40.5mg)、1.22g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、93.9mg硅酸鋁鎂(Veegum FTM,R.T.Vanderbilt Co.,Norwalk,CT)和62.4mg羥丙基纖維素(Klucel EXFTM,HerculesIncorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在30cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用在變速微型直立鉆床上有1/2”葉片的彎曲微量藥刀葉輪(Micro-Drill model 164C-7,Cameron Precision Engineering Co.,Sonora,CA95370)將混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前,將葉片彎曲至足以掃到被造粒原料的角度,允許一部分該原料流經(jīng)葉片頂部。將葉片彎曲至偏離垂直約30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流體,濕潤混合2.5分鐘,直至基于肉眼觀察形成適合的顆粒(總計(jì)加入1.5mL)。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced Hot Air Oven,Gruenberg Oven Co.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥16小時(shí)。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
實(shí)施例12使用濕法造粒制備含有波爾阿克里林鉀的無定形阿托伐他汀鈣將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(40.5mg)、1.22g微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、93.9mg波爾阿克里林鉀(AmberliteIRP88TM,Rohm and Haas Co.,Philadelphia,PA)和62.4mg羥丙基纖維素(Klucel EXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)合并在30cc瓶子中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(WillyA.Bachofen AGMaschinenfabrik,Basel,Switzerland)混合10分鐘。然后利用在變速微型直立鉆床上有1/2”葉片的彎曲微量藥刀葉輪(Micro-Drill model 164C-7,CameronPrecision Engineering Co.,Sonora,CA95370)將混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前,將葉片彎曲至足以掃到被造粒原料的角度,允許一部分該原料流經(jīng)葉片頂部。將葉片彎曲至偏離垂直約30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流體,濕潤混合2.5分鐘,直至基于肉眼觀察形成適合的顆粒(總計(jì)加入1.5mL)。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)(Gruenberg Forced Hot Air Oven,Gruenberg OvenCo.,Williamsport,PA)中,將顆粒在50℃下托盤干燥16小時(shí)。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表1中。
表1由下述原料對(duì)藥物純度的影響,所述原料是通過具有顆粒內(nèi)崩解劑的阿托伐他汀濕法造粒所形成的
實(shí)施例13利用提供純阿托伐他汀和一些崩解劑的方法濕法造粒制備阿托伐他汀及其片劑在60cc瓶子中,向13.30g實(shí)施例2所制備的原料加入0.858g下列崩解劑之一(a)淀粉羥乙酸鈉;(b)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉;(c)玉米淀粉;或(d)預(yù)膠凝化淀粉。利用Turbula振蕩混合機(jī)將摻合物混合5分鐘。在每種情況下,向該摻合物中加入0.143g硬脂酸鎂(Mallinckrodt Co.,St.Louis,MO)。然后利用Turbula振蕩混合機(jī)將該制劑摻合3分鐘。如實(shí)施例2所述分析原料的內(nèi)酯水平,結(jié)果報(bào)告在表2中。利用單工位Manesty F-Press(Manesty,Liverpool,United Kingdom)手工制成片劑。利用13/32”SRC沖頭和沖模生產(chǎn)片劑,每片重450mg。目標(biāo)片劑硬度為12kP,其范圍為10-14kP(利用Schleuniger片劑硬度測(cè)試儀,Dr.Schleuniger Pharmatron AG,Solothurn,Switzerland測(cè)試片劑硬度)。如實(shí)施例2所述分析原料,結(jié)果報(bào)告在表2中。
表2顆粒外崩解劑對(duì)阿托伐他汀濕法造粒藥物純度的意外有益影響
實(shí)施例14沒有揮發(fā)性堿的阿托伐他汀濕法造粒的對(duì)照將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(62.1mg)、1772.1mg微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、1010.4mg含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、62.1mg羥丙基纖維素(KlucelEXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)和93.3mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)合并在30cc玻璃瓶中,利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik,Basel,Switzerland)將所合并的干燥組分混合10分鐘。然后利用在變速微型直立鉆床上有1/2”葉片的彎曲微量藥刀葉輪(Micro-Drillmodel 164C-7,Cameron Precision Engineering Co.,Sonora,CA95370)將混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前,將葉片彎曲至足以掃到被造粒原料的角度,允許一部分該原料流經(jīng)葉片頂部。將葉片彎曲至偏離垂直約30°的角度。以0.5至1.0mL增量吸移造粒流體,濕潤混合4分鐘,直至基于肉眼觀察形成適合的顆粒(總計(jì)加入2.5mL)。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)中,將顆粒在50℃下干燥過夜達(dá)16小時(shí)。如實(shí)施例2所述分析原料的內(nèi)酯水平,使用275mg顆粒代替400mg。結(jié)果報(bào)告在表3中。
實(shí)施例15濕法造粒制備含有揮發(fā)性堿的無定形阿托伐他汀將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(62.1mg)、1772.1mg微晶纖維素(Avicel PH 102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、1010.4mg含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、62.1mg羥丙基纖維素(KlucelEXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)和93.3mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)置于30cc玻璃瓶中。利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,Basel,Switzerland)將所合并的干燥組分混合10分鐘。然后如上述對(duì)照所述將混合物造粒,使用下列揮發(fā)性堿溶液用于測(cè)試(a)2.5mL 30%氫氧化銨(J.T.Baker Co.),(b)2.5mL 3%氫氧化銨,(c)2.5mL 0.00012%氫氧化銨,(d)2.0mL 40%四丁基氫氧化銨(Mallinckrodt Co.)。在強(qiáng)制性熱風(fēng)干機(jī)中,將顆粒在50℃下干燥過夜達(dá)16小時(shí)。就每份樣品而言,如實(shí)施例2所述分析原料的內(nèi)酯水平,使用150mg顆粒和30mL萃取體積。結(jié)果報(bào)告在表3中。
表3加入揮發(fā)性堿的阿托伐他汀濕法造粒對(duì)藥物純度的意外有益影響
實(shí)施例16濕法造粒制備在不同溫度下干燥的無定形阿托伐他汀將如實(shí)施例1所述制備的無定形阿托伐他汀鈣(40.5mg)、1218.8mg微晶纖維素(Avicel PH102TM,F(xiàn)MC Biopolymer,Philadelphia,PA)、1572.1mg含水乳糖(Foremost Farms USA,Rothschild,WI)、62.5mg羥丙基纖維素(KlucelEXFTM,Hercules Incorporated,Aqualon Division,Wilmington,DE)和93.8mg淀粉羥乙酸鈉(ExplotabTM,Penwest Pharmaceuticals Co.,Cedar Rapids,IA)置于30cc玻璃瓶中。利用Turbula振蕩混合機(jī)(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik,Basel,Switzerland)將所合并的干燥組分混合10分鐘。在125mL燒瓶中合并99g H2O與1g聚山梨酯80(吐溫80TM,Spectrum Chemicals& Lab Products,Gardena,CA),混合,制成過量的造粒液體。然后使用2.5mL造粒液體,濕潤混合4分鐘,如實(shí)施例1所述將粉末混合物造粒。然后將濕顆粒分為三份大約相等的部分。將每一部分在下列條件下干燥16小時(shí)(a)30℃真空烘箱,(b)50℃對(duì)流烘箱,和(c)70℃真空烘箱。就每一樣品而言,如下分析原料的內(nèi)酯水平(基于利用HPLC所得內(nèi)酯峰積分與總峰積分面積之比),向1∶2∶2(v∶v∶v)0.05M乙酸銨緩沖液(pH7.4)∶乙腈∶四氫呋喃加入300mg原料,振蕩20分鐘。將該混合物用一次性0.45μm聚四氟乙烯膜(Whatman)過濾,用HPLC分析(HP 1100,Zorbax SB-C85μm粒徑,25.0cm×4.6mm柱,恒溫至35℃;注射體積20μL;流速1.5mL/min;244nm檢測(cè))。洗脫采用線性梯度,由67∶21∶12(v∶v∶v)0.05M乙酸銨緩沖液(pH5.0)∶乙腈∶四氫呋喃開始,40分鐘后轉(zhuǎn)為54∶34∶12(v∶v∶v)(55分鐘后為100%后者混合物)。結(jié)果報(bào)告在表4中。
表4當(dāng)在較低溫度下干燥時(shí),阿托伐他汀的濕法造粒對(duì)藥物純度的意外有益影響
權(quán)利要求
1.濕法造粒的阿托伐他汀藥物組合物,其含有少于約5重量%的堿土金屬鹽添加劑,該組合物包含(a)阿托伐他汀或其可藥用鹽;和(b)崩解劑或崩解劑的組合,其中所述濕法造粒的藥物組合物含有基于利用HPLC所得內(nèi)酯峰面積與總藥物相關(guān)峰積分面積之比不多于約3%的阿托伐他汀內(nèi)酯。
2.權(quán)利要求1的濕法造粒藥物組合物,其中所述組合物包括少于約0.5重量%的吐溫80。
3.權(quán)利要求2的濕法造粒藥物組合物,其中所述阿托伐他汀是至少有些無序的或者是阿托伐他汀的結(jié)晶與無序形式的混合物,或者其可藥用鹽。
4.由權(quán)利要求1的濕法造粒組合物制備的單元?jiǎng)┬汀?br>
5.權(quán)利要求4的單元?jiǎng)┬?,其中所述單元?jiǎng)┬褪瞧瑒┗蚰z囊劑。
6.權(quán)利要求1的濕法造粒藥物組合物,其中所述崩解劑或崩解劑的組合占所述組合物的約1至10%(w∶w)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的濕法造粒藥物組合物,其中所述崩解劑或崩解劑的組合選自淀粉羥乙酸鈉、淀粉、玉米淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、藻酸鈉、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、硅酸鋁鎂和波爾阿克里林鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的濕法造粒藥物組合物,其中所述組合物除了阿托伐他汀以外還含有至少一種活性藥物。
9.制備濕法造粒的阿托伐他汀組合物的方法,其包含(a)合并阿托伐他汀或其可藥用鹽與淀粉羥乙酸鈉、淀粉、藻酸鈉、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、硅酸鋁鎂或波爾阿克里林鉀或者它們的組合,以及任選的其它賦形劑;(b)在剪切下向由步驟(a)得到的阿托伐他汀摻合物中加入足量的水、異丙醇、乙醇或者它們的混合物,生成顆粒;(c)任選地碾磨或過篩所述濕顆粒;(d)干燥所述顆粒;(e)任選地碾磨、研磨或過篩所述顆粒;(f)任選地混入其它賦形劑;和(g)任選地使所得到的組合物形成單元?jiǎng)┬汀?br>
10.制備濕法造粒的阿托伐他汀組合物的方法,其包含(a)合并阿托伐他汀或其可藥用鹽與含有少于2重量%崩解劑的稀釋劑;(b)在剪切下向由步驟(a)得到的阿托伐他汀摻合物中加入足量的水、異丙醇、乙醇或者它們的混合物,生成顆粒;(c)任選地碾磨或過篩所述濕顆粒;(d)干燥所述顆粒;(e)任選地碾磨、研磨或過篩所述顆粒;(f)混合崩解劑和任選的其它賦形劑;和(g)任選地使所得到的組合物形成單元?jiǎng)┬汀?br>
11.制備濕法造粒的阿托伐他汀組合物的方法,其包含(a)合并阿托伐他汀或其可藥用鹽與一種或多種賦形劑;(b)在剪切下加入足量的揮發(fā)性堿在水、異丙醇或乙醇或者它們的混合物中的溶液,生成顆粒;(c)任選地碾磨或過篩所述濕顆粒;(d)干燥所述顆粒;(e)任選地碾磨、研磨或過篩所述顆粒;(f)根據(jù)需要任選地混入其它賦形劑,制成最終的組合物;和(g)任選地使所述組合物形成單元?jiǎng)┬汀?br>
12.制備含有阿托伐他汀和至少一種其它活性藥物的單元?jiǎng)┬偷姆椒?,其中將按照?quán)利要求9、10或11的方法制備的組合物與至少一種其它活性藥物和任選的其它賦形劑合并。
13.治療高膽固醇血癥和/或高脂血癥、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生和阿爾茨海默氏病的方法,其包含給予治療有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物。
14.在哺乳動(dòng)物中達(dá)到治療效果的試劑盒,其包含治療有效量的制成單元?jiǎng)┬托问降臋?quán)利要求1藥物組合物和含有所述劑型的容器。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的試劑盒含有的阿托伐他汀,其是至少有些無序的或者是阿托伐他汀的結(jié)晶與無序形式的混合物,或者其可藥用鹽。
全文摘要
濕法造粒的包含阿托伐他汀或其可藥用鹽的藥物組合物,其含有少于5重量%的堿土金屬鹽添加劑和崩解劑,并以基于內(nèi)酯峰面積與總藥物相關(guān)峰積分面積之比不多于約 3%的阿托伐他汀內(nèi)酯方式提供阿托伐他汀;以及所述濕法造粒的藥物組合物,其包含阿托伐他汀或其可藥用鹽與至少一種其它活性藥物的組合;制備所述組合物的方法;含有這類組合物的試劑盒;以及使用治療有效量的該藥物組合物治療高膽固醇血癥和/或高脂血癥、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默氏病的方法。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1805741SQ200480016391
公開日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2004年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月12日
發(fā)明者肯尼思·C·沃特曼, 邁克爾·B·弗吉奧恩, 巴巴拉·A·約翰遜 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司