專利名稱：均質(zhì)熱可逆的低粘度多聚甘露糖膠膜及由其制備的軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及均質(zhì)熱可逆凝膠膜及其制備方法，其中所述凝膠膜包含成膜量低粘度多聚甘露糖(polymannan)，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種。本發(fā)明還涉及包含凝膠膜的軟膠囊和固體劑型，以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
明膠曾長期用來形成膜，這些膜用于制備軟膠囊。明膠是源自骨膠原的水解蛋白質(zhì)，所述骨膠原一般通過在加壓下用水煮動物骨頭和軟骨得到。但是從商業(yè)角度看，使用明膠存在幾個缺陷，例如，對于那些無法使用或不愿意使用源自動物的膠囊的人，和最近那些擔(dān)心牛綿狀腦病(BSE)或者“瘋牛病”的人，明膠的動物來源常常將它排除在這些人的使用范圍之外。
為此，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界多年來一直在試圖開發(fā)明膠的替代品，最好能利用現(xiàn)有的眾多機(jī)械和工藝，如用已安裝好的旋轉(zhuǎn)模具從明膠替代品制備軟膠囊。
例如，日本公開專利申請Kokai 61-10508A披露了由至少包含角叉膠和多元醇的多糖組合物制備的膠囊。角叉膠可整體或部分與其他多糖一起使用，如羅望子樹膠、果膠、明膠、藻酸鹽、瓊脂、紅藻膠、纖維素衍生物、刺槐豆膠和瓜耳膠。多元醇包括山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、丁二醇和甘油。軟膠囊用凹沖模制備。
日本公開專利申請Kokai 63-164858披露了多糖和多元醇有/沒有堿性物質(zhì)的混合物。據(jù)稱用于該申請的多糖包括天然多糖，如角叉膠、藻酸、藻酸鹽衍生物、瓊脂、刺槐豆膠、瓜耳膠、羅望子多糖、果膠、黃原膠、葡多聚甘露糖、甲殼質(zhì)、普魯蘭和環(huán)糊精。已表明，多糖與多元醇、糖醇、單糖、二糖和低聚糖中至少一個的濃水溶液混合。據(jù)稱混合物可用來形成軟膠囊的外殼。該申請?zhí)峁┝巳齻€實(shí)施例，涉及制備軟膠囊外殼，所述外殼包含該發(fā)明混合物和明膠組成的雙層，以及該發(fā)明混合物和明膠組成的單層。
美國專利5089307披露了可加熱密封的可食用膜，該膜包含至少一個膜層，膜層包含作為主組分的水溶性多糖、多元醇和水。據(jù)稱，所述膜可用作干燥食品、油性食品等的密封和包裝材料。據(jù)稱有用的多糖包括藻酸及其鹽(如鈉鹽)；紅藻膠；角叉膠，如κ-、ι-和λ-角叉膠；瓊脂；果膠，如高甲氧基和低甲氧基果膠；樹膠，如羅望子膠、黃原膠、瓜耳膠、刺云實(shí)膠、刺槐豆膠；普魯蘭；甲殼質(zhì)衍生物，如殼聚糖；淀粉，如小麥、玉米和馬鈴薯淀粉；糊精；可食用水溶性纖維素衍生物，如羧甲基纖維素；上述物質(zhì)的混合物。多元醇與多糖的重量比宜為1∶5-1∶1，多糖以不少于活性組分總量的50％存在。
美國專利6331205披露了用來制備僅含角叉膠，宜為ι角叉膠，作為膠凝劑的軟膠囊或硬膠囊的粘性含水組合物。該專利介紹了ι-、λ-、μ-和v-角叉膠。介紹了屬于多羥基類的增塑劑，例如甘油、山梨糖醇、麥芽糖糊精、右旋糖、甘露醇、木糖醇、聚氧乙二醇400-6000、天然甘油酯和半合成品及其衍生物等。軟膠囊據(jù)說通過采用“Scherer”方法得到。
美國專利6214376披露了用包含水溶性親水膠體層的組合物制備的無明膠膠囊，所述水溶性親水膠體層包含κ角叉膠和增塑劑的凝膠膜。據(jù)稱無明膠軟膠囊是用κ角叉膠作為主要成膠聚合物(至少占形成熱可逆凝膠或幫助形成熱可逆凝膠的樹膠重量的50％)制成的。可加入如麥芽糖糊精的水解淀粉，以提高固體含量，幫助熱密封，且防止膠凝鹽引起霧化。
美國專利6340473介紹了用具有水合溫度約低于90℃的改性淀粉和ι角叉膠來制備軟膠囊，采用的是旋轉(zhuǎn)模包封設(shè)備。改性淀粉與ι角叉膠的重量比據(jù)說是形成滿意的膜的關(guān)鍵。即改性淀粉與ι角叉膠的重量比據(jù)說是1.5∶1。據(jù)稱，該專利發(fā)明人發(fā)現(xiàn)ι角叉膠單獨(dú)無法生成可接受的膜，改性淀粉單獨(dú)也無法生成可用于包封的可接受的膜。該專利所述的理論是，ι角叉膠起彈性增進(jìn)劑的作用，讓沒有彈性的改性淀粉膜具有彈性。
眾所周知，某些固體含量高、水分少的成膜組合物包含(例如)水膠體，形成高粘性溶液，使水合膜難以形成。本發(fā)明提供了一種方法，用這種高粘性溶液制備固體含量高、水分少的膜。
此外，已作了許多嘗試用固體含量高、水分少的膜，如水膠體制備軟膠囊。但是，這些制備軟膠囊的嘗試都具有上述缺點(diǎn)。即已知水膠體形成高粘性溶液，這種溶液難以在常規(guī)軟膠囊制備方法中充分水合且形成膜。因此，本發(fā)明方法允許用這種膜制備軟膠囊。
發(fā)明概述作為第一種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及均質(zhì)熱可逆凝膠膜，所述凝膠膜包含成膜量的低粘度多聚甘露糖膠，如低粘度瓜耳膠，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種。
作為第二種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明凝膠膜的方法，包括如下步驟(1)在提供足夠剪切力、溫度和停留時間的設(shè)備中對低粘度多聚甘露糖膠，如低粘度瓜耳膠，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣，形成均質(zhì)熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融物的溶解溫度；(2)冷卻熔融組合物至等于或低于熔融組合物的膠凝溫度，形成凝膠膜。
作為第三種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及包含膠囊壁和包封物質(zhì)的軟膠囊及其制備方法，其中膠囊壁包含本發(fā)明的凝膠膜。所述方法包括如下步驟(1)在提供足夠剪切力、溫度和停留時間的設(shè)備中對低粘度多聚甘露糖膠，如低粘度瓜耳膠，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣，形成均質(zhì)熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融組合物的溶解溫度；(2)直接由熔融組合物，或者冷卻熔融組合物至等于或低于熔融組合物的膠凝溫度，形成軟膠囊。
作為第四種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及包含由本發(fā)明的均質(zhì)熱可逆凝膠膜所包封的填充材料的固體劑型；例如硬膠囊。
附圖簡述

圖1是用Stephan處理器和擠塑機(jī)實(shí)施本發(fā)明制備薄膜和軟膠囊的方法的示意圖。
圖2是用圖3所示流體混合設(shè)備與擠塑機(jī)實(shí)施本發(fā)明制備薄膜和軟膠囊的方法的示意圖。示意圖顯示膜從擠塑機(jī)出來，正進(jìn)入包封設(shè)備。
圖3是流體混合設(shè)備部分剖開的側(cè)視圖，所述設(shè)備用來使可用于本發(fā)明方法的第一和第二流體與蒸氣混合。
圖4是圖2示意圖的另一種形式，顯示膜從擠塑機(jī)出來，正進(jìn)入包封設(shè)備。
圖5是用圖3所示流體混合設(shè)備、冷卻鼓和包封設(shè)備實(shí)施本發(fā)明制備薄膜和軟膠囊的示意圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明的均質(zhì)熱可逆的凝膠膜使用成膜量的低粘度多聚甘露糖膠。這種多聚甘露糖膠的一個例子是低粘度瓜耳膠。已發(fā)現(xiàn)瓜耳膠在商業(yè)上許多領(lǐng)域用作乳化劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。在1％水溶液中，25℃時的粘度一般在2-8,000mPa范圍。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，特定類型的多聚甘露糖膠，即低粘度多聚甘露糖膠(如低粘度瓜耳膠)能用來制備本發(fā)明的薄膜和軟膠囊。本發(fā)明中低粘度多聚甘露糖/瓜耳膠，在1％水溶液，25℃時的粘度通常小于8,000mPa，較好為2-6,000mPa，更好為2-4,000mPa，再更好為2-2,000mPa，還更好為2-1,000mPa，2-500mPa，最好為2-100mPa。應(yīng)理解，還測定了較高固體的低粘度多聚甘露糖和瓜耳膠，如ULV 225，當(dāng)在2％固體測定時粘度為25mPa。這樣的低粘度瓜耳膠可從Indian Gum Industries，Ltd和/或其批發(fā)商如EDICOL COL ULV Guars，例如ULV 225，ULV 25，ULV 50，ULV 100，ULV 200，ULV 500和ULV 1000獲得。應(yīng)理解，本發(fā)明中還可以采用低粘度多聚甘露糖/瓜耳膠的組合。還應(yīng)理解，食品級酶改性的瓜耳膠也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
注意到，如瓜耳膠一般被認(rèn)為是“非膠凝”的水膠體。令本發(fā)明人驚奇的是使用低粘度瓜耳膠顯示能提供用于制造膠囊的有效膜強(qiáng)度的凝膠膜。在此，通過使用低粘度瓜耳膠可以獲得加工上的益處等。
本發(fā)明中使用成膜量的低粘度多聚甘露糖/瓜耳膠(如，增加膜強(qiáng)度至凝膠膜的量)，區(qū)別于痕量低粘度多聚甘露糖/瓜耳膠，痕量低粘度多聚甘露糖/瓜耳膠不能使薄膜增加膜性能。因此，例如，在本發(fā)明的凝膠膜中，低粘度多聚甘露糖/瓜耳膠的成膜量是對整個薄膜增加膜強(qiáng)度的量。這種成膜量根據(jù)應(yīng)用，一般至少為干凝膠膜重量的0.25％，較好0.5-90％，更好，0.5-50％，還更好為0.25-25％。
這里所用“均質(zhì)膜”是指這樣的膜，用肉眼觀察時，膜是均勻的，沒有塊狀物、裂隙、應(yīng)該溶解而未溶解的顆粒，不存在不溶顆粒分布不均勻等。“魚眼”(液體和固體混合狀態(tài))或“膠球”(非均勻凝膠結(jié)構(gòu))不符合這里所用“均質(zhì)”的定義。
本發(fā)明的凝膠膜是均質(zhì)熱可逆凝膠膜。它們可澆鑄，作為澆鑄膜具有廣泛應(yīng)用，或者用于后續(xù)處理。
這里所用“熱可逆膜”是指這樣的膜，加熱時熔化或流動。這里所用熔化溫度是凝膠膜軟化或流動時的溫度或溫度范圍。這里所用的詞語“凝膠膜”指由結(jié)構(gòu)的水膠體形成的薄膜。
成膠組合物的特征在于膠凝溫度，熔融凝膠組合物必須冷卻到此溫度以下才能形成自支持結(jié)構(gòu)。任選地，熔融物可熱澆鑄，然后冷卻，并通過干燥進(jìn)一步濃縮固體(有控制地除去水分)，直到由凝膠組合物形成凝膠膜。熱可逆凝膠膜的熔化溫度高于其膠凝溫度。
適用于制備本發(fā)明膠囊的均質(zhì)熱可逆的凝膠膜可任選包含增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少一種。加入凝膠膜中的組分及其量可根據(jù)低粘度瓜耳膠凝膠膜的所需用途而變化。
這種增塑劑的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖、聚葡萄糖、溶解油、丙二醇和聚亞烷基二醇，如聚乙二醇。增塑劑的量可根據(jù)凝膠膜的用途和所需彈性而變化。例如，如果需要彈性更高的凝膠膜，例如用來制備軟膠囊的膜，這種增塑劑的用量一般占干膜中包括水在內(nèi)的所有組分的至少5重量％，較好至少10重量％，更好至少20重量％，最好至少30重量％。對于其他應(yīng)用，例如對膜的彈性要求較低的硬膠囊，增塑劑的含量可以占干膜中所有組分重量的0-20重量％。本發(fā)明的凝膠膜也可能完全不含增塑劑。可用于本發(fā)明的第二成膜劑的例子包括淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解產(chǎn)物(hydrozylate)、纖維素膠、水膠體、烷基纖維素醚或改性烷基纖維素醚中至少一種。水膠體的例子包括以下物質(zhì)中的至少一種天然和合成水膠體如，至少一種λ角叉膠，如κ角叉膠、κ-2角叉膠、ι角叉膠，并且很少有完全改進(jìn)的形式，以及它們的組合；具有比本發(fā)明的低粘度瓜耳膠高的粘度的多聚甘露糖；藻酸鹽、藻酸丙二醇酯；普魯蘭多糖(pullulan)、吉蘭糖膠(gellan)(包括高?；偷王；m糖膠)；右旋糖苷和果膠。這里所用，κ-2角叉膠的36-脫水半乳糖-2-硫酸酯(36AG-2S)與36-脫水半乳糖(36AG)含量的摩爾比為25-50％，ι角叉膠的36AG-2S與36AG含量的摩爾比為80-100％，κ角叉膠的36AG-2S與36AG含量的摩爾比小于κ-2角叉膠。例如，來自耳突麒麟菜(Eucheuma cottonii)(通常已知用作κ角叉膠的海藻來源)的κ角叉膠的36AG2S與36AG含量的摩爾比小于約10％；來自刺麒麟菜(Eucheuma Spinosum)(通常已知用作ι角叉膠的海藻來源)的ι角叉膠的36AG2S與36AG含量的摩爾比約為85％。κ角叉膠、κ-2角叉膠和ι角叉膠的結(jié)構(gòu)和官能度彼此不同。如果需要，使用ι角叉膠、κ角叉膠或κ-2角叉膠作為第二成膜劑時，這種角叉膠，以溶液總重量為基準(zhǔn)，在含1.5％減小分子量角叉膠的0.10摩爾氯化鈉溶液中，在75℃的粘度19cps或更小，更好小于10cps。這種粘度測試采用BrookfieldLVF(Brookfield Engineering Laboratories，Inc)粘度計，采用#1錠子，轉(zhuǎn)速為60rpm，轉(zhuǎn)6圈后測定粘度?？捎糜诒景l(fā)明的烷基纖維素醚的一個例子是羥乙基纖維素?？捎糜诒景l(fā)明的改性烷基纖維素醚的例子包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。當(dāng)本發(fā)明的凝膠膜含有第二成膜劑時，低粘度瓜耳膠量可以干凝膠膜中成膜劑總重量的至少10％，至少20％，至少50％，或至少80％存在。
注意到一些第二成膜劑，如角叉膠可含有對角叉膠的膠凝性能和膜強(qiáng)度具有正面作用和負(fù)面作用。這種有益的陽離子包括鉀和銨。這些陽離子可存在于角叉膠中，或可從其他有機(jī)或無機(jī)來源加入。這些有益的陽離子的量可以凝膠膜(包含水)中角叉膠干重量的20％存在。該量可根據(jù)系統(tǒng)中的組分、所需的熔化溫度和密封溫度而變化。
其他陽離子，如鈣(如上所述)、鎂、鋁和鉻會對角叉膠的穩(wěn)定性有不利影響，應(yīng)當(dāng)使其含量保持最低，如低于凝膠膜(包括水)中藻酸鹽干重的10％，低于5％，低于1％。
增量劑的例子包括微晶纖維素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物、菊粉、淀粉水解產(chǎn)物、糖、玉米糖漿和聚葡萄糖。在本說明書和權(quán)利要求中所用術(shù)語“改性淀粉”包括這樣一些淀粉，如羥丙基化淀粉、酸稀釋淀粉等。可用于本發(fā)明的改性淀粉的例子包括Pure CoteTMB760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-DentTMB890和Pure-SetTMB965(全部購自Grain Process ingCorporation，Muscatine，Iowa)，以及C AraTexTM75701(購自Cerestar，Inc.)。淀粉水解產(chǎn)物的例子包括麥芽糖糊精，亦稱糊精。未改性淀粉，如馬鈴薯淀粉，當(dāng)與本發(fā)明范圍內(nèi)的水膠體組合時，也可增加膜強(qiáng)度。一般地，改性淀粉是對淀粉進(jìn)行化學(xué)處理制備的產(chǎn)品，例如酸處理淀粉、酶處理淀粉、氧化淀粉、交聯(lián)淀粉和其他淀粉衍生物。改性淀粉優(yōu)選衍生的，其中側(cè)鏈用親水或疏水基團(tuán)進(jìn)行改性，側(cè)鏈之間形成具有強(qiáng)相互作用的更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明中增量劑的用量通常占干膜重量的0-20重量％，但若需要，也可用更多的量，例如至少為干膜的20％，更宜為至少30％。
注意到，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解產(chǎn)物可以是多功能的。即除了用作增量劑外，它們也可用作第二成膜劑。當(dāng)用作增溶劑和第二成膜劑時，根據(jù)其用途，例如用于形成軟膠囊，它們的用量通常占干凝膠膜重量的至少10重量％，宜為至少20重量％，更宜為至少30重量％。
用于本發(fā)明的pH控制劑的例子包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。優(yōu)選的pH控制劑包括氫氧化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽。pH控制劑可以選擇作為添加有益陽離子源，如鉀。對一些組合物，pH控制劑可用來提高凝膠膜的穩(wěn)定性。pH控制劑的量一般占干凝膠膜的0-4％，更宜為0-2％。
研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明干凝膠膜(例如含80％固體或更高)的斷裂力(例如)至少1500g，至少2500g，至少4000g，至少5000g，至少6000g，可用Texture AnalyzerTA-108S Mini Film Test Rig測定。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明膜的固體含量占凝膠膜中所有組分的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％?？梢岳斫?，凝膠膜中仍有多達(dá)15％，10％，5％的水強(qiáng)烈地與固體結(jié)合。
用于軟膠囊的干膜的厚度通常在0.5-3.0mm范圍，更宜在0.8-1.2mm范圍。
本發(fā)明膜可能包含非熱可逆性膠。但是，為了不對本發(fā)明凝膠膜的均質(zhì)性和熱可逆性造成不利影響，這種非熱可逆性膜應(yīng)以少于低粘度瓜耳膠重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％存在。這種非熱可逆性膠的例子包括交聯(lián)和部分交聯(lián)的樹膠，如鈣固化(例如交聯(lián)的)果膠和/或藻酸鹽。在沒有二價陽離子的情況下，鈣活性藻酸鹽和果膠，以及它們稍差的精煉形式被認(rèn)為熱可逆膠。其他非熱可逆膠如黃芪膠有助于κ-2角叉膠的熱可逆性，其作用是通過在其結(jié)構(gòu)中吸收水，從而使κ-2角叉膠形成更致密的三維結(jié)構(gòu)，當(dāng)其溶解在少量水中，提供了和沒有第二成膜劑時增加低粘度多聚甘露糖/瓜耳膠量同樣的效果。
本發(fā)明的凝膠膜通常用這樣的工藝制備，該工藝采用能提供足夠高的剪切力、溫度(高于膠凝溫度)和停留時間的設(shè)備，以得到均質(zhì)熔融組合物，冷卻后形成凝膠。這通?？梢栽谠O(shè)備中，通過加熱、水合、混合、溶解和任選脫氣組合物來完成。這種設(shè)備包括但不限于Ross混合器、Stephan處理機(jī)、常規(guī)噴氣式蒸鍋、擠塑機(jī)和圖3所示流體混合設(shè)備。Ross混合器、Stephan處理機(jī)、擠塑機(jī)和常規(guī)噴氣式蒸鍋很容易購得。在冷卻之前，可將熔融物送入泵、混合器或排氣室中的至少一個。可進(jìn)行這些功能中任何一項的設(shè)備的例子是擠塑機(jī)?？蓪D出熔融物送入成膜或成形設(shè)備(例如展涂箱，如用在膠囊成型機(jī)中)，有助于均勻澆鑄連續(xù)膜，或者將擠出熔融物送進(jìn)模具，以便從熔融物輸送設(shè)備中直接形成膜。必須注意，在限定流動/凝膠結(jié)構(gòu)形成開始之前，要保持熔融物的狀態(tài)。可采用絕熱和預(yù)熱(用以維持合適的溫度)輸送軟管，確保熔融物流動，直到所需的凝膠膜形成在澆鑄輥或其他成膜點(diǎn)上，如擠塑機(jī)(限制性流動，成膜設(shè)備)或模具上開始?？梢杂闷渌幚矸椒?如預(yù)熱卸料/活塞樣頭(discharge/plunger-like head)，像在Ross處理系統(tǒng)中看到的那樣)迫使(通過壓力)熔融物通過上面提到的輸送軟管。其他絕熱也可幫助維持熔融物的溫度，如移去混合設(shè)備后立即在熔融物表面上放置特氟隆片。此外，可將進(jìn)料軟管裝入位于膠囊機(jī)上的熱控熔融物進(jìn)料(澆鑄)箱中，要么直接裝入箱中，要么任選對進(jìn)料箱進(jìn)行改造，圍住/蓋住上半部，以幫助在后續(xù)形成膠囊膜的過程中，保持進(jìn)料箱中熔融物的溫度、減少水分損失并保證在箱中均勻(中心)注料。應(yīng)當(dāng)理解，可以用其他方法保持熔融物溫度，以形成膠囊膜。這包括但不限于通過模具/孔將熔融物擠成膜，然后可直接將膜送入形成膠囊的設(shè)備，儲存在可維持適當(dāng)?shù)哪顟B(tài)(以形成膠囊)的溫度下直到需要為止，或者干燥到所需含水量、固體和織構(gòu)水平，直到需要為止。這種干膜具有在其整個凝膠膜基體中再吸收水分的性質(zhì)(可通過任何方法加水)，當(dāng)需要，例如在制備軟膠囊或其他固體劑型時再水合。在膜中引入水分，直到達(dá)到所需含水量和強(qiáng)度/織構(gòu)，這樣就可以將膜送入膠囊機(jī)，制備軟膠囊。
這里所用“流體混合設(shè)備”是指圖3中的設(shè)備。圖3所示為流體混合設(shè)備10。流體混合設(shè)備10用來混合蒸氣2與第一流體或漿液4和第二流體或漿液6，產(chǎn)生熔融物或混合漿料8。
流體混合設(shè)備10包含第一室20，室中配有讓蒸氣2進(jìn)入室20的第一進(jìn)口22，蒸氣2出室20的噴嘴的端部24，安置在噴嘴端部24上的噴嘴閥門或桿26。促動器30與第一室20相連，用以控制第一流體2在噴嘴端部24的出氣速率或出氣壓力。促動器30可以是Fisher Controls U.S.A.生產(chǎn)的類型。
流體混合設(shè)備10還包含第二混合室40，它在第一室20的噴嘴端24與第一室20相連。第二室40包含讓第一流體4進(jìn)入第二室40的第二進(jìn)口42和讓第二流體6進(jìn)入第二室40的第三進(jìn)口44。進(jìn)口42和44位于第一進(jìn)口22的下游。如圖1所示，第二進(jìn)口42和第三進(jìn)口44位于同一平面內(nèi)，在徑向上彼此相隔，最好是對于混合設(shè)備10的中心錠子完全相對(即相差180°)。第二室40確定了通常圓筒形的混合室52，接著確定了沿混合室52的軸向長度延伸的流動通道，從混合室52的進(jìn)口端54到室52的出口端56。促動器30可使進(jìn)口端54上的噴嘴閥門26在固定位置和不固定位置之間移動，以控制蒸氣2進(jìn)入混合室52的流速。
第一室20的噴嘴端24將蒸氣2導(dǎo)入混合室52的進(jìn)口端54。第二進(jìn)口42和第三進(jìn)口44徑向地分別將第一流體4和第二流體6導(dǎo)入混合室52。蒸氣2、第一流體4和第二流體6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后退出混合室52。熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如將混合物8澆鑄到冷卻鼓上，或者讓混合物8通過擠塑機(jī)。
接下來參見圖4，用流體混合設(shè)備10制備膜和膠囊的系統(tǒng)100包括用來制備和供應(yīng)膜9的制膜裝置60和形成膠囊89的膠囊機(jī)80。制膜裝置60包括流體混合物設(shè)備10；第一流體供應(yīng)設(shè)備62，用來向流體混合設(shè)備10供應(yīng)第一流體4；第二流體供應(yīng)設(shè)備64，用來向流體混合設(shè)備10供應(yīng)第二流體6；混合漿液供應(yīng)通道70，用于由流體混合設(shè)備10向成形設(shè)備供應(yīng)熔融物或混合漿液8；任選的與混合物供應(yīng)通道70相連的擠塑機(jī)73，用以將混合物8擠塑成膜9；形成膠囊89的膠囊機(jī)80；將填有內(nèi)容物的膠囊90送到下一工序，如干燥或包裝的傳送帶90。擠塑機(jī)73可以是Wenger或Clextrel生產(chǎn)的類型。
膠囊機(jī)80可以是R.P.Scherer Technologies(Paradise Valley，Nevada)生產(chǎn)的那種傳統(tǒng)旋轉(zhuǎn)模膠囊機(jī)。如圖4所示，膠囊機(jī)80包含膠囊產(chǎn)品存儲罐82，用來放置將要進(jìn)行包封的膠囊產(chǎn)品81。膠囊產(chǎn)品81可包含液態(tài)、半液態(tài)或粉末藥物、維生素、補(bǔ)充營養(yǎng)物、顏料球、色料、農(nóng)用活性物質(zhì)和預(yù)定量的食品添加劑。膠囊機(jī)80可與一個或多個輥77、77’和78、78’相連，這樣就可以將膜9、9’拉到膠囊機(jī)80中。將膜9送到加熱塊86和輥模88之間。用真空將膜9上的某些部分拉到旋轉(zhuǎn)模88表面中形成的凹穴中。通過真空作用，一定量的膠囊產(chǎn)品81被傳送入膜9中形成的“隔室”。模88、88’的進(jìn)一步轉(zhuǎn)動使膜9、9’在旋轉(zhuǎn)模88、88’之間的嚙合中密封在一起。填充的膠囊89掉到料斗87、87’中，然后放到傳送帶90上，送去干燥和包裝。
接下來參見圖5，膠囊制備系統(tǒng)100a類似于圖4所示，其中類似的標(biāo)號表示類似的部件。但在圖5中，制膜裝置60a包括任選展涂箱72和任選冷卻鼓或澆鑄鼓74，代替圖4所示系統(tǒng)中的擠塑機(jī)73。系統(tǒng)100a包括流體混合設(shè)備10和混合物供應(yīng)通道70，將混合漿料8導(dǎo)出流體混合設(shè)備，送到展涂箱72。展涂箱72將混合物8涂布到澆鑄鼓74上。隨著混合物8的冷卻，膜9在澆鑄鼓74上形成。此后，將膜9送到膠囊機(jī)80。膜9’優(yōu)選用第二個制膜裝置(未示出)通過與膜9相同的方式形成。
流體混合設(shè)備10適合產(chǎn)生用于成膜的混合物，特別是用來制備可食膠囊或條狀物的可食膜。一般將不相容的膜組分放在不同的流體進(jìn)氣流中，在流體混合設(shè)備的混合室52內(nèi)，這種不相容的組分首先在蒸氣注射的界面上碰到一起。雖然圖3顯示蒸氣、第一和第二流體的進(jìn)口，但可以提供一個或多個附加進(jìn)口，供一個或多個其他流體使用。流體混合設(shè)備10的室20、40和其他部件優(yōu)選由高級不銹鋼構(gòu)造。
作為本發(fā)明的另一個方面，熔融物不一定要在步驟(1)中達(dá)到均質(zhì)。也就是說，當(dāng)采用混合器、泵和/或排氣室等其他設(shè)備時，可在將熔融組合物送入泵、混合器或排氣室中的至少一個之前或之后，使熔融物達(dá)到均質(zhì)，只要熔融物在膠凝之前達(dá)到均質(zhì)即可。
由于已經(jīng)顯示，本發(fā)明凝膠膜的干膜強(qiáng)度達(dá)到至少2500克，它們非常適合制備軟膠囊。因此，本發(fā)明也涉及由本發(fā)明的均質(zhì)熱可逆低粘度瓜耳膠凝膠膜制備的軟膠囊，以及制備這種軟膠囊的方法。
用本發(fā)明的低粘度瓜耳膠凝膠膜制備軟膠囊的方法包括使用任何常規(guī)包封設(shè)備，例如傳統(tǒng)旋轉(zhuǎn)模設(shè)備或凹沖模。例如，一旦形成本發(fā)明的熔融物，可將其澆鑄到鼓上，冷卻，然后送入旋轉(zhuǎn)包封模之間，在那里再次加熱膜，充填、密封和切割。對此傳統(tǒng)工藝的較好描述，可參見WO 98/42294?；蛘撸鳛楸景l(fā)明相對于傳統(tǒng)軟膠囊制備方法的一個優(yōu)點(diǎn)，可用上述高剪切力設(shè)備讓熔融物充分水合，邊冷卻邊將它施涂到鼓上，然后送入傳統(tǒng)包封設(shè)備，用于充填、密封和切割。這種連續(xù)操作方法可省去制備膠囊時對充分膠凝和冷卻的膜再次加熱的步驟。上述旋轉(zhuǎn)模方法可用來制備本發(fā)明具有任何所需形狀的軟膠囊。
冷卻熔融組合物形成本發(fā)明的半膠凝或完全膠凝的膜之后，在制備軟膠囊之前，這樣的膜的水分含量小于膜中總組分重量的50％，25％，15％。
軟膠囊的填充材料可以是廣泛用于上述旋轉(zhuǎn)模方法的任何材料，包括藥物成分、農(nóng)用成分、營養(yǎng)食品成分、獸用成分、食物、化妝品、個人護(hù)理、工業(yè)等，并且可以是液體(包括乳液)、懸浮液、分散體等。
本發(fā)明還涉及包含由本發(fā)明均質(zhì)熱可逆凝膠膜包封的填充材料的固體劑型。所述固體劑型的一種類型是硬膠囊。這里所用硬膠囊是指(例如)醫(yī)藥工業(yè)常用的那些固體劑型，從而形成兩個半殼，將通常為粉末的填充材料放到殼中，將兩個半殼合在一起，形成硬膠囊。制備這種硬膠囊的方法通常涉及的步驟是，將金屬針或棒浸入本發(fā)明的熔融組合物，在針周圍形成凝膠膜，干燥凝膠膜，然后將它們從針上取下。這些過程是工業(yè)上熟知的硬膠囊制備方法。硬膠囊的填充材料可以是常用于這種劑型的任何填充材料。一般地，填充材料可以是液體，或是固體，如粉末。填充材料可以是藥物成分、農(nóng)用成分、營養(yǎng)成分、獸用成分、食物、化妝品成分等。
固體劑型也可用已知技術(shù)包封粉末、片劑、囊片、微膠囊或膠囊。例如，用本發(fā)明的凝膠膜包封硬膠囊可以增強(qiáng)產(chǎn)品的密封安全性/防損害能力。
也可用凝膠膜改變劑型的溶出度分布。例如，本發(fā)明的凝膠膜中可加入能產(chǎn)生固體劑型的組分，這種劑型具有立即釋放、控制釋放、腸道釋放或延緩釋放的能力?！傲⒓瘁尫拧?、“延緩釋放”和“腸道釋放”的定義可在美國藥典中找到，在此引為參考。
下面通過實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受限于這些實(shí)施例。除非另有說明，所有的份、百分?jǐn)?shù)、比例等都按重量計算。
實(shí)施例除非另有說明，下面的過程是用來制備和測定實(shí)施例1-3中的材料和膜的。Stephan UMC5處理機(jī)是實(shí)驗(yàn)室規(guī)?；旌显O(shè)備，可對實(shí)驗(yàn)室中澆鑄成膜的制劑提供合適的高剪切混合、加熱和脫氣。用Stephan UMC5處理機(jī)的合適批量是1500g。
這樣制備淀粉的水分散體將任何鹽/緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑溶解在去離子水中，加入淀粉和/或麥芽糖糊精(M100)，混合，直到溶解/分散。Pure CoteB760和B790淀粉可購自Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa。在Stephan UMC5處理機(jī)中制備水膠體混合物預(yù)混合增塑劑直至均勻，分批加入預(yù)混合干燥水膠體，每次加入后以200rpm攪拌約30秒。用山梨糖醇Special和甘油作增塑劑。山梨糖醇Special是山梨糖醇與山梨糖醇酐的水溶液，固體含量為76％，由SPI Polyols，Inc.(New Castle，DE)生產(chǎn)。
在無水水膠體混合物中加入淀粉分散體，以300rpm攪拌5分鐘。機(jī)械攪拌速度增加到2100rpm，邊攪拌邊將混合物加熱到85-95℃。當(dāng)達(dá)到目標(biāo)溫度后，攪拌混合物30分鐘，然后在連續(xù)攪拌下將樣品保持在真空下(50-60巴)45分鐘。
在真空和溫度下的保持時間結(jié)束時，將樣品倒入經(jīng)過預(yù)熱的廣口1夸脫Mason玻璃罐中。記錄溫度和pH。用Brookfield LVF粘度計測定熱樣品的粘度。
取出小部分樣品，一般冷藏過夜，然后用Atago E系列手持式折射儀(Gardco，Pompano Beach，F(xiàn)L)測定凝膠/熔體性質(zhì)和固體含量。將一小塊經(jīng)過冷藏的凝膠置于固定在試管內(nèi)的絲線支架上，使凝膠塊不接觸試管壁，由此測定凝膠的熔化溫度。用鋁箔覆蓋試管，鋁箔上開一小孔，以便用數(shù)字溫度探針測定凝膠的溫度。將試管浸沒在熱浴中，使凝膠塊處在大約100℃的熱水浴表面以下。對于熔化溫度高于90℃的樣品，采用硅油浴。當(dāng)凝膠樣品看上去變濕、變軟并能夠攪動時，記錄熔化溫度(記下溫度范圍)。樣品一旦熔化，將試管轉(zhuǎn)移到含有冷自來水(15℃)的第二個燒杯中。當(dāng)樣品冷卻時，用溫度探針測定溫度，并檢查樣品表面，以確定樣品是否開始膠凝。膠凝溫度是樣品在冷卻時不再流動，以填滿探針戳出的凹痕時的溫度。
然后，用帶有?？陂g隙調(diào)定元件的刮板得出3mm寬的間隙，將熱樣品澆鑄到177mm×177mm×5mm金屬板上，金屬板預(yù)先噴有PAM(卵磷脂)，便于移動膜材料。蓋上涂有凝膠的板，以防水分從澆鑄膜逸散。澆鑄膜一般冷藏(低于8℃)至少半小時，然后將膜取下進(jìn)行測試。成膜中不需要冷藏。在40℃鼓風(fēng)式烘箱中干燥涂層板制備干膜條。膜在40℃干燥2小時，得到中間值固體約為60％，而膜在40℃干燥過夜，則一般得到80％或更高的固體。除非另有說明，一般在室溫下(約20℃)測定樣品性質(zhì)。干膜的固體百分?jǐn)?shù)通過配制的固體的澆鑄膜與干膜間的重量差來確定。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film TestRig測定澆鑄膜條和干膜條的斷裂力(BF)。
除非另有說明，Maltrin M100購自Grain Processing Corporation，PureCote B760購自Grain Processing Corporation，山梨糖醇Special購自SPIPolyols，甘油購自VWR(EP/USP級)。
實(shí)施例1下表II列出使用低粘度瓜耳ULV 50和低粘度瓜耳膠與κ-2角叉膠組合制備的配方的組成和膜性能。
Cgn A是κ-2角叉膠，比值為1.5至3.0∶1的κ角叉膠和ι角叉膠的天然無規(guī)嵌段共聚物，分別作為杉藻(Gigartina skottsbergii)(主要的單倍體(配子體)植物)堿處理的澄清提取物獲得。還存在少量(總量5％以下)來自二倍體(四分孢子體)植物的λ和θ-角叉膠。
Cgn B是κ-2角叉膠，是作為杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothaliacrispata的混合物(主要的單倍體(配子體)植物)堿處理的澄清提取物獲得的。還存在約10-20％(總量)來自二倍體(四分孢子體)植物的λ和θ-角叉膠。
κ-2角叉膠的性能列于表I。使用Brookfield LVF粘度計，以適當(dāng)?shù)乃俣群湾V子，在75℃測定有1.5重量％固體的水溶液的粘度。使用TXTM Texture分析儀，測定使用2重量％樣品Cgn A但沒有加入陽離子(#1)，加入0.2重量％KCl的(#2)和加入0.2％KCl和0.2％CaCl2的(#3)的性能。在25℃測試凝膠，記錄斷裂力(克)和穿透率(cm)。
表Iκ-2角叉膠的性能
表II.使用瓜耳膠與κ-2角叉膠的制劑和膜性能
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面的制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制造。相信本發(fā)明凝膠膜在40℃干燥16小時的干膜強(qiáng)度足以在現(xiàn)有設(shè)備上制備軟膠囊。而且，40℃干燥2小時的干膜強(qiáng)度，如實(shí)施例1-3至1-5也足以在現(xiàn)有設(shè)備上制備軟膠囊。實(shí)施例1-2證明55-45重量％瓜耳膠與κ-2角叉膠的混合物與只有瓜耳膠(實(shí)施例1-1)相比提高了強(qiáng)度。比較實(shí)施例1-4和1-5，表明需要保持熔融物的加工溫度高于膠凝溫度，如實(shí)施例1-5提供完成的(干燥后)凝膠強(qiáng)度，在95℃澆鑄時比在87℃澆鑄的膜(實(shí)施例1-4)至少高28％。較低的凝膠強(qiáng)度值是成膜過程可能預(yù)膠凝的反映，導(dǎo)致相對低的凝膠強(qiáng)度。所有膜在儲存時沒有脫水收縮，并保持了它們的相對柔性。
一般，發(fā)現(xiàn)粘性對采用的測試設(shè)備和條件下為最大或接近最大。因此，使用具有初始水合/活化裝置的補(bǔ)充設(shè)備能提供另外的剪切和固體濃縮作用，同時很好保持過程溫度在其高固體固化/膠凝溫度(＞100℃)以上。這種補(bǔ)充設(shè)備的例子不限于是擠塑機(jī)型設(shè)備，足以保持相當(dāng)?shù)臏囟群吞峁┚鶆蚧旌纤璧募羟校约坝糜谥苯映赡せ蚰z囊澆鑄的熔融物成形，或使熔融物成形為所需形狀如薄膜所需的固體濃度，所述薄膜可用作膜或進(jìn)一步加工成其他形式和功能。
實(shí)施例2使用低粘度瓜耳膠ULV 50與κ角叉膠或κ角叉膠和/或ι角叉膠的組合的混合組合物制備膜，所述膜性能列于表III和表IV。下面描述了使用的角叉膠。角叉膠L是具有粘度為10-15cp的κ角叉膠。
表III使用低粘度瓜耳膠和κ角叉膠的膜
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制造。
使用κ角叉膠與瓜耳膠(實(shí)施例2-2)組合比單用瓜耳膠(實(shí)施例1-1)提高了膜強(qiáng)度。
加入KCl(實(shí)施例2-3)提高了膠凝溫度和40％固體的凝膠強(qiáng)度。此外，加入KCl并改變成膜成分的比例將控制澆鑄膜強(qiáng)度和凝膠熔化溫度。當(dāng)κ角叉膠與本發(fā)明低粘度瓜耳膠組合使用時，控制陽離子二價能合乎需要地防止/使凝膠硬化和脆性減至最小。
表IV列出使用低粘度瓜耳膠ULV 50與κ和ι角叉膠形成的膜的組成和性能。Cgn C是長心卡帕藻(Kappaphycus alverezii)(耳突麒麟菜)的堿處理的澄清κ角叉膠提取物。Cgn D是細(xì)齒麒麟菜(Eucheuma denticulatum)(刺麒麟菜)的堿處理的澄清ι角叉膠提取物。Cgn C和Cgn D都具有低二價。
表IV使用瓜耳膠、κ角叉膠和ι角叉膠的膜
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制造。上面的實(shí)施例表明加入其他角叉膠增加低粘度瓜耳膠膜強(qiáng)度的情況。此外，通過加入適量陽離子能夠增強(qiáng)和控制膠凝/熔化溫度。
實(shí)施例3表V列出了使用瓜耳膠與藻酸鉀和/或角叉膠的混合物形成的膜的組成和性能。藻酸鹽是包含甘露糖醛酸(M)和古羅糖醛酸(G)單元的多糖醛酸共聚物。KAHG是一種藻酸鉀，其中藻酸鹽具有高水平的G單元，且是從海帶(Lanlinariahypezborean)提取的。KAHM是一種藻酸鉀，其中藻酸鹽具有高水平的M單元，且是從橫條雷松藻(Lessonia trabeculata)提取的。
表V使用低粘度瓜耳膠、藻酸鉀和角叉膠的膜
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制造。
表VI列出使用低粘度瓜耳膠ULV 50與藻酸鈉混合物制備的凝膠膜的組成和性能。ProtanalLFR 5/60，ProtanalLF 20/40和ProtanalSF 120 RB是從FMC Corporation(Philadelphia，PA)獲得的藻酸鈉。
表VI使用瓜耳膠和藻酸鹽的膜
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制造。
表VII列出由低粘度瓜耳膠ULV50與藻酸丙二醇酯組合形成的凝膠膜的組成和性能。Protanal酯BV4830和Protanalt酯SLF3是分別從FMC Corporation(Philadelphia PA)和Kibun獲得的藻酸丙二醇酯。
表VII使用低粘度瓜耳膠和藻酸丙二醇酯的膜
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制備。
實(shí)施例4圖3的流體混合以下實(shí)施例說明了用圖3所示流體混合設(shè)備制備的膜。在這些實(shí)施例中，部分A和部分B在室溫下從各自儲存容器作為兩股獨(dú)立的物流4、6進(jìn)入兩個不同的入口42、44，從這兩個入口可將物流送入注入蒸氣的流體混合設(shè)備10中。兩股獨(dú)立的物流4、6在流體混合設(shè)備10的混合區(qū)52中的蒸氣界面上會合。部分A和部分B的獨(dú)立溶液容易泵入流體混合設(shè)備10并與蒸氣2混合。蒸氣2以120psi的壓力進(jìn)入混合區(qū)。所得熔融物或混合漿料8從流體混合設(shè)備10的出口56流出。將混合物8倒到光滑表面上，刮涂成均質(zhì)膜9。
為測定混合物8的粘度，從出口56收集約500ml混合物8的樣品，倒入罐中。在95℃測定此樣品的溫度、pH和粘度。用Brookfield LVF粘度計測定粘度。采用合適的速度和錠子組合，這樣可取讀數(shù)。將標(biāo)度上的讀數(shù)轉(zhuǎn)換為動態(tài)粘度(cP)。
為測定膜強(qiáng)度和固體含量，從出口56收集熔融物8，用間隙設(shè)定為3mm的刮板澆鑄到不銹鋼板上。收集初始膜9或“新鮮膜”。將幾份新鮮膜9放入40℃鼓風(fēng)式烘箱，使新鮮膜9干燥。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film TestRig測定澆鑄膜條和干膜條的斷裂力。測定新鮮膜的初始重量和干膜的最后重量間的差異來確定固體百分含量。
為測定膠凝溫度，從混合設(shè)備10的出口56收集一部分熔融物8，轉(zhuǎn)移至試管，試管的一半是空的。將玻璃溫度計插入熔融物8。在室溫條件下讓材料8冷卻。每冷卻一度后，將溫度計從材料8中取出。當(dāng)觀察到材料8的表面上有一個小的暫時的凹痕時，記錄此溫度。將溫度計重新插入材料8，讓材料進(jìn)一步冷卻。每冷卻一度就將溫度計取出，然后再插入，直到材料8上形成永久性凹痕，這樣凹痕不會被填滿。記錄形成永久性凹痕時的溫度。所報告的膠凝溫度是記錄的兩個溫度間的范圍。
表VIII含LV瓜耳膠的混合物
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制造。
下面表IX和表X提供對在上面實(shí)施例中列舉的組分的進(jìn)一步描述。
表IX組分描述
以下表X提供了此實(shí)施例中使用的各種角叉膠的描述。
表X對角叉膠的描述
實(shí)施例11使用下面多聚甘露糖膠制備凝膠膜魔芋、刺槐豆膠(LBG)和CLBG/瓜耳膠，一種刺槐豆膠和瓜耳膠的澄清混合物(60/40重量比)。當(dāng)以1.5水溶液，在75℃測定時，κ角叉膠的Brookfield粘度分別為10-15cp，ι角叉膠的Brookfield粘度為30-50cp。由這些膠體制成干預(yù)混物。稱量蒸餾水和甘油加入1.2L不銹鋼燒杯。充分?jǐn)嚢柘聦⒏深A(yù)混物加入水中，然后加熱到90℃，并在90-95℃保持15分鐘，以完全水解膠。將熱溶液快速倒入容器中。將澆鑄在皮氏培養(yǎng)皿中的溶液冷卻至室溫，形成薄膜，然后在強(qiáng)制通風(fēng)烘箱中，45℃干燥過夜至恒重。膜性能列于下表。
表XI多聚甘露糖膠混合物制劑和性能
如上面所述和證明的，按照本發(fā)明制成的膜可用于以前制備明膠膠囊的常規(guī)膠囊制造設(shè)備。本發(fā)明制成的水膠體膜產(chǎn)生的廢物少，并且比明膠基膜更容易加工。
雖然已經(jīng)參考具體實(shí)施方式
詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員不難理解，在不背離本發(fā)明精神和范圍的前提下，可以作出各種變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.均質(zhì)熱可逆凝膠膜，它包含成膜量的低粘度瓜耳膠，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種。
2.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述第二成膜劑選自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解物、纖維素膠、λ角叉膠、κ角叉膠、κ-2角叉膠、ι角叉膠、多聚甘露糖膠、藻酸鹽、藻酸丙二醇酯、普魯蘭多糖、吉蘭糖膠、右旋糖苷、果膠、烷基纖維素醚和改性烷基纖維素醚中至少一種，所述著色劑是至少一種多元醇。
3.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述低粘度瓜耳膠量為凝膠膜重量的至少0.25％。
4.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述低粘度瓜耳膠量為凝膠膜重量的0.25-25％。
5.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述低粘度瓜耳膠量為凝膠膜中第二成膜劑總量的至少10％。
6.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述低粘度瓜耳膠量為凝膠膜中第二成膜劑總量的至少40％。
7.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述低粘度瓜耳膠量為凝膠膜中第二成膜劑總量的至少60％。
8.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述低粘度瓜耳膠量為凝膠膜中第二成膜劑總量的至少80％。
9.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少2,500g的斷裂力。
10.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少4,000g的斷裂力。
11.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少5,000g的斷裂力。
12.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少6,000g的斷裂力。
13.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，其固體含量至少為凝膠膜重量的50％。
14.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，其固體含量至少為凝膠膜重量的60％。
15.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，其固體含量至少為凝膠膜重量的70％。
16.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，其固體含量至少為凝膠膜重量的80％。
17.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，其固體含量至少為凝膠膜重量的90％。
18.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述低粘度瓜耳膠的粘度小于8000mPa。
19.軟膠囊，包含膠囊壁和被包封的物質(zhì)，所述膠囊壁包含權(quán)利要求1-18中任一項所述的膜。
20.如權(quán)利要求19所述的軟膠囊，其特征在于，所述膠囊壁的固體含量至少為50％。
21.如權(quán)利要求19所述的軟膠囊，其特征在于，所述包封的物質(zhì)是選自藥物、維生素、補(bǔ)充營養(yǎng)物、顏料球、色料、農(nóng)用成分、化妝品、調(diào)味品或食物中至少一種。
22.制備權(quán)利要求1-18中任一項所述凝膠膜的方法，它包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時間的設(shè)備中對所述低粘度瓜耳膠，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種的組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣，形成均質(zhì)、熱可逆的熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融組合物的溶解溫度；(ii)使所述熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，形成凝膠膜。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物在冷卻前直接輸入混合器、泵或排氣室中的至少一種。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器、Stephan處理機(jī)、擠塑機(jī)、射流鍋爐或流體混合設(shè)備。
25.制備權(quán)利要求19所述軟膠囊的方法，所述軟膠囊包含權(quán)利要求1-18中任一項所述的凝膠膜，所述方法包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時間的設(shè)備中對低粘度瓜耳膠，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種的組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣，形成均質(zhì)、熱可逆的熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融物的溶解溫度；(ii)直接由所述熔融組合物制造軟膠囊，或使所述熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，之后由該組合物制造軟膠囊。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器、Stephan處理機(jī)、擠塑機(jī)、射流鍋爐或流體混合設(shè)備。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物在制造軟膠囊前直接輸入混合器、泵或排氣室中至少一種。
28.一種固體劑型，包含被權(quán)利要求1-19中任一項所述的均質(zhì)、熱可逆凝膠膜包封的填充材料。
29.如權(quán)利要求28所述的固體劑型，其特征在于，所述填充材料是粉劑、片、囊片、微膠囊或膠囊。
30.如權(quán)利要求28所述的固體劑型，其特征在于，所述固體劑型是硬膠囊。
31.均質(zhì)熱可逆凝膠膜，它包含成膜量的低粘度多聚甘露糖，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種。
32.制備凝膠膜的方法，它包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時間的設(shè)備中對所述低粘度多聚甘露糖，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種的組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣，形成均質(zhì)、熱可逆的熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融組合物的溶解溫度；(ii)使所述熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，形成凝膠膜。
33.軟膠囊，包含膠囊壁和被包封的物質(zhì)，所述膠囊壁包含均質(zhì)、熱可逆凝膠膜，所述凝膠膜包含成膜量的低粘度多聚甘露糖，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種。
34.固體劑型，包含被均質(zhì)熱可逆凝膠膜包封的物質(zhì)，所述凝膠膜成膜量的低粘度多聚甘露糖，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種。
35.制備軟膠囊的方法，所述方法包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時間的設(shè)備中對低粘度多聚甘露糖，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種的組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣，形成均質(zhì)、熱可逆的熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融物的溶解溫度；(ii)直接由所述熔融組合物制造軟膠囊，或使所述熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，之后由該組合物制造軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及均質(zhì)熱可逆凝膠膜及其制備方法，其中所述凝膠膜包含成膜量的低粘度多聚甘露糖，如低粘度瓜耳膠，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種。本發(fā)明還涉及包含凝膠膜的軟膠囊和固體劑型，以及它們的制備方法。
文檔編號A61K9/48GK1794979SQ200480014023
公開日2006年6月28日 申請日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月14日
發(fā)明者A·D·巴德拉, C·J·休厄爾, J·J·莫德里奇斯基, W·R·布萊克摩爾, P·J·利雷 申請人:Fmc有限公司