專利名稱：包含亞烷基二氧苯衍生物的口服組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服時(shí)以可控釋放速率釋放藥物的口服組合物。
背景技術(shù)：
通常，將血漿藥物濃度用作藥物的療效和不良反應(yīng)(副作用、過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)度反應(yīng))的一個(gè)指標(biāo)，而且不良反應(yīng)的發(fā)生取決于血漿藥物濃度，對(duì)此已報(bào)道了很多實(shí)例。為了避免不良反應(yīng)和改善患者的QOL(生活質(zhì)量)，有必要控制血漿藥物濃度。
當(dāng)觀察到血漿藥物濃度和不良反應(yīng)之間的劑量依賴關(guān)系后，為了緩解不良反應(yīng)，通常對(duì)藥物從藥物制劑的釋放進(jìn)行延緩/控制。幾十年來(lái)本領(lǐng)域的技術(shù)人員開發(fā)了這些控釋/緩釋組合物的設(shè)計(jì)和控制釋放速率的技術(shù)，這些設(shè)計(jì)和技術(shù)在本領(lǐng)域是熟知的(L.Krowczynski，ExtendedRelease Dosage Forms，CRC-Press Inc.，USA，1987)。
通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或酸加成鹽是對(duì)5-HT1A受體具有高親和性的化合物，預(yù)期可用作治療焦慮的藥物，用于治療燥狂抑郁性精神病(美國(guó)專利5168099) (其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)。)。
當(dāng)將作為通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物之一的5-[3-[[(2S)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基甲基]氨基]丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯鹽酸鹽(本申請(qǐng)說(shuō)明書下文中有時(shí)稱作MKC-242)或酸加成鹽的傳統(tǒng)制劑(片劑，其以D-甘露醇為賦形劑，以羧甲淀粉鈉為崩解劑，并以羥丙基纖維素為粘結(jié)劑)施用于人時(shí)，盡管都很輕微但還是能感覺(jué)到惡心、眩暈、直立性昏厥等癥狀，已發(fā)現(xiàn)這些不良癥狀的發(fā)生取決于血漿藥物濃度。此外，半衰期T1/2僅為2至5個(gè)小時(shí)，該血漿藥物濃度不能持久。
另一方面，藥物的溶解度是pH依賴性的，鑒于人體消化道內(nèi)的物理和生理環(huán)境以及制劑的消化道運(yùn)動(dòng)時(shí)間，據(jù)認(rèn)為亞烷基二氧苯衍生物不適于口服控釋/緩釋劑型。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于為解決上述亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽在活體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)問(wèn)題并克服其所具有的藥理活性或理化性質(zhì)缺陷，本發(fā)明提供了一種口服組合物，該組合物的血漿藥物濃度不會(huì)迅速上升，而且血漿藥物濃度可以得到長(zhǎng)期的維持。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將通式(I)化合物分散至基質(zhì)材料中，或用腸溶膜包覆含有通式(I)化合物的組合物，或同時(shí)結(jié)合這兩種方法都可解決上述難題。
本發(fā)明涉及一種口服組合物，該組合物在口服后以可控釋放速率釋放藥物。亦即，本發(fā)明提供一種口服組合物，該組合物抑制了通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽的血漿藥物濃度的快速上升，并可使該血漿藥物濃度具有持久性。
(其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)。)


圖1顯示了實(shí)施例1所得的組合物的溶出測(cè)試結(jié)果。
圖2顯示了比較例1所得的傳統(tǒng)制劑的溶出測(cè)試結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明如下
(1)一種口服組合物，該組合物包含由通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽以及基質(zhì)材料和/或包衣材料。
(2)上述(1)中所述的組合物，其中，所述基質(zhì)材料和包衣材料各自為選自合成聚合物和蠟中的至少一種。
(3)一種口服組合物，其中，由通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽分散在包含合成聚合物和/或蠟的基質(zhì)中。
(4)一種口服組合物，其特征在于，包含由通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽以及合成聚合物和/或蠟的組合物由包含合成聚合物的包衣劑所包覆。
(5)一種口服組合物，該組合物在含蠟和賦形劑的基質(zhì)中包含由通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽。
(6)一種口服組合物，其中，包含分散于含蠟和賦形劑的基質(zhì)中的由通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽的基粒(base granule)由腸溶膜所包覆。
(7)上述(6)中所述的口服組合物，其中，蠟的含量占所述基粒的5重量％至70重量％。
(8)上述(1)至(6)任一項(xiàng)中所述的口服組合物，其中，所述合成聚合物是選自聚乙烯型、丙烯酸型或丙烯酸酯型和纖維素型中的至少一種，所述蠟是選自蟲膠、明膠、氫化油、高級(jí)脂肪酸及其酯、高級(jí)脂肪醇以及天然蠟與合成蠟中的至少一種。
(9)包含亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽的膠囊，該膠囊內(nèi)填充有上述(1)所述的口服組合物。
(10)一種制備口服組合物的方法，該方法包括將通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽、蠟和賦形劑捏和以得到顆粒，然后用腸溶膜包覆該顆粒。
(11)一種口服組合物，其中，藥學(xué)活性物質(zhì)是通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽，根據(jù)籃法(USP溶出測(cè)試法，方法1)，使用900ml鹽酸/磷酸鈉緩沖液(pH 6.8)，以每分鐘100轉(zhuǎn)的條件進(jìn)行測(cè)試時(shí)，所述藥學(xué)活性物質(zhì)的含量釋放至少80％所需的時(shí)間是2至24小時(shí)。
(12)上述(1)至(11)任一項(xiàng)中所述的口服組合物，其中，通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽是5-[3-[[(2S)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基甲基]氨基]丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯鹽酸鹽。
通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物的實(shí)例包括表1和表2中所示的化合物。




通式(I)表示的化合物中，化合物1是優(yōu)選化合物。亞烷基二氧苯衍生物的酸加成鹽中的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸，以及有機(jī)酸，如醋酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酸、檸檬酸、苯甲酸、甲苯磺酸和甲烷磺酸。通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽可用美國(guó)專利5,168,099所描述的方法進(jìn)行合成。
由于本發(fā)明是經(jīng)過(guò)USP溶出測(cè)試法方法1測(cè)試其藥物的含量的至少80％在2至24個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放的劑型，因而本發(fā)明可以應(yīng)用于本領(lǐng)域已知的各種控釋組合物中。
本發(fā)明還提供了一種包含下述(a)和(b)的口服組合物。
(a)通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽。
(b)通過(guò)將組合物施用于患者來(lái)表現(xiàn)出下述(1)和/或(2)效果的至少一種控釋物質(zhì)(1)通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽達(dá)到最大血漿藥物濃度的時(shí)間(Tmax)是服用之后的1.5至4.5個(gè)小時(shí)；和(2)通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽的血漿藥物濃度峰值Cmax為100至300ng/ml。
所采用的基質(zhì)材料和包衣材料可以是任何材料，只要它們能阻止水滲入組合物且能控制所需的藥物釋放速率即可，其實(shí)例包括合成聚合物和蠟。優(yōu)選的是，合成聚合物和蠟的含量占基?；蚧?重量％至70重量％，優(yōu)選20重量％至50重量％。
所述合成聚合物的優(yōu)選實(shí)例包括聚乙烯型(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、丙烯酸或丙烯酸酯型(甲基丙烯酸甲酯聚合物或丙烯酸類單體的共聚物，如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS等)、以及纖維素型(纖維素的生物聚合物或降解的生物聚合物，如乙基纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)。
蠟的實(shí)例包括蟲膠、明膠、氫化油(植物或動(dòng)物脂肪油加氫所得的脂肪，如氫化牛脂、氫化蓖麻油、氫化棉籽油、氫化大豆油等)、高級(jí)脂肪酸及其酯(硬脂酸、棕櫚酸、單硬脂酸鋁、單棕櫚酸甘油酯或二棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯等)、高級(jí)脂肪醇(鯨蠟醇、硬脂醇、豆蔻醇、12-羥基硬脂醇等)以及天然和合成蠟(蜂蠟、日本蠟、巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、合成蠟等)。其中，優(yōu)選氫化油。
上述合成聚合物和蠟可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。
在本發(fā)明的組合物中，可使用本領(lǐng)域常用的各種添加劑，如賦形劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑和防聚集劑。賦形劑的實(shí)例包括糖(白糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等)、糖醇(甘露醇、山梨醇、木糖醇等)、淀粉、結(jié)晶纖維素、磷酸鈣和硫酸鈣。粘結(jié)劑的實(shí)例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇(macrogols)、阿拉伯膠、明膠、瓊脂和淀粉。此外，潤(rùn)滑劑和防聚集劑的實(shí)例包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和聚乙二醇。這些添加劑可適當(dāng)?shù)亟M合使用。
通過(guò)向藥物中添加合成聚合物或蠟進(jìn)行制粒，如果需要，還可添加賦形劑如乳糖和甘露醇，再添加溶劑，然后將它們捏和、制粒、干燥(步驟1)。由此制得的顆粒中，由于藥物分散在含有所述合成聚合物或蠟的基質(zhì)中，因而藥物會(huì)逐漸釋放到水或胃腸道中。
還可以通過(guò)在藥物中添加賦形劑如乳糖和甘露醇、少量粘結(jié)劑以及溶劑，然后制粒以得到?jīng)]有分散到基質(zhì)中的常規(guī)顆粒，再用腸溶膜包覆該顆粒而制得本發(fā)明的顆粒。同樣，在這種情況下，藥物也會(huì)逐漸釋放到腸道中?？梢圆捎贸Ｓ迷O(shè)備進(jìn)行所述的制粒和包衣。
健康受試者的胃內(nèi)pH通常為1.8至4.5，考慮到亞烷基二氧苯衍生物的溶解度對(duì)pH的依賴性，預(yù)計(jì)不能在胃中實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的藥物釋放?？紤]到腸道中的pH變化范圍為6.5至7.5，由于包覆了腸溶膜，因而可使藥物穿過(guò)pH變化范圍極大的胃之后在腸道內(nèi)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定釋放。因此，可用腸溶膜包覆上述步驟1所得的組合物。
本發(fā)明優(yōu)選的方案是將亞烷基二氧苯衍生物和合成聚合物和/或蠟以及添加劑相混合，然后擠出該混合物并制成顆粒，再用腸溶膜包覆所得的顆粒。再將所得控釋/緩釋組合物填充到膠囊中，則可以提供膠囊劑。
作為腸溶膜，可采用前述的合成聚合物和蠟。以腸溶膜進(jìn)行包衣的方法不作特別限定。任何本領(lǐng)域常規(guī)使用的水性和非水性體系都可以采用，而且通過(guò)制藥技術(shù)中常用的方法如流化床包衣法中的噴霧包衣、旋轉(zhuǎn)流化型(rolling flowing type)包衣法等進(jìn)行應(yīng)用。
腸溶膜的包衣速率依據(jù)藥物或膜的種類而定，而且在所有情況下，可適當(dāng)?shù)貙?duì)該速率進(jìn)行調(diào)節(jié)。適宜采用的膜的包衣量相對(duì)于藥物為5重量％～50重量％。優(yōu)選膜的用量相對(duì)于顆粒為20重量％～40重量％，相對(duì)于片劑為5重量％～30重量％。
實(shí)施例本發(fā)明通過(guò)實(shí)施例將得到更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明不僅限于此。
在下述實(shí)施例和試驗(yàn)例中，MKC-242表示5-[3-[[(2S)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基甲基]氨基]丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯鹽酸鹽(化合物1的鹽酸鹽)。
實(shí)施例1將300g MKC-242、1500g D-甘露醇(商品名D-甘露醇，KaoCorporation)、900g氫化油(商品名Lubri Wax 101，Kawaken FineChemicals.Co.，Ltd.)、150g微晶纖維素(商品名Avicel PH101，AsahiChemical Industry Co.，Ltd.)和150g羥丙基纖維素(商品名HPC-L，Nippon Soda Co.，Ltd.)放入可攪拌與混合的制粒機(jī)(型號(hào)FS-GS-25J，F(xiàn)ukae Kogyo)中進(jìn)行混合。然后，在混合時(shí)加入390g的水，隨后進(jìn)行捏和。用圓筒形制粒機(jī)(型號(hào)HG-200，Hata Tekkosho)擠出捏和物而制得顆粒。用Malmerizer(型號(hào)Q-230，Dalton Corporation)調(diào)節(jié)所得擠出顆粒的粒度，再將顆粒放入流化床制粒干燥機(jī)(型號(hào)FLO-5M，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.)中，用70？C熱風(fēng)干燥。
然后，將所制得的1000g顆粒放入旋轉(zhuǎn)流化床制粒干燥機(jī)(型號(hào)MP-01，Powrex Corporation)中，向其噴灑由555g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(商品名Eudragit L30D-55，Degussa)、17g檸檬酸三乙酯(商品名Citroflex SC60，Morimura Bros.，Inc.)、17g滑石粉(Hayashi Kasei Inc.)和555g的水配成的包衣液，同時(shí)鼓入60？C熱風(fēng)，以得到藥物釋放可控的顆粒。
實(shí)施例2將300g MKC-242、1500g D-甘露醇(商品名D-甘露醇，KaoCorporation)、900g巴西棕櫚蠟(商品名Polishing wax 103，Kawaken FineChemicals.Co.，Ltd.)、150g微晶纖維素(商品名Avicel PH101，AsahiChemical Industry Co.，Ltd.)和150g羥丙基纖維素(商品名HPC-L，NipponSoda Co.，Ltd.)放入可攪拌和混合的制粒機(jī)(型號(hào)FS-GS-25J，F(xiàn)ukae Kogyo)中進(jìn)行混合。然后，在攪拌中加入390g的水，接著進(jìn)行捏和。用圓筒形制粒機(jī)(型號(hào)HG-200，Hata Tekkosho)擠出捏和物而制得顆粒。用Malmerizer(型號(hào)Q-230，Dalton Corporation)調(diào)節(jié)所得擠出顆粒的粒度，再將顆粒放入流化床制粒干燥機(jī)(型號(hào)FLO-5M，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.)中，用70？C熱風(fēng)干燥。
然后，將所制得的1000g顆粒放入旋轉(zhuǎn)流化床制粒干燥機(jī)(型號(hào)MP-01，Powrex Corporation)中，在其上噴灑由555g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(商品名Eudragit L30D-55，Degussa)、17g檸檬酸三乙酯(商品名CitroflexSC60，Morimura Bros.，Inc.)、17g滑石粉(Hayashi Kasei Inc.)和555g的水配成的包衣液，同時(shí)鼓入60？C熱風(fēng)，以得到藥物釋放可控的顆粒。
實(shí)施例3將300g MKC-242、1500g D-甘露醇(商品名D-甘露醇，KaoCorporation)、900g硬脂酸(商品名硬脂酸，Kao Corporation)、150g微晶纖維素(商品名Avicel PH101，Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.)和150g羥丙基纖維素(商品名HPC-L，Nippon Soda Co.，Ltd.)放入可攪拌和混合的制粒機(jī)(型號(hào)FS-GS-25J，F(xiàn)ukae Kogyo)中進(jìn)行混合。然后，在混合中加入390g的水，接著進(jìn)行捏和。用圓筒形制粒機(jī)(型號(hào)HG-200，HataTekkosho)擠出捏和物而制得顆粒。用Malmerizer(型號(hào)Q-230，DaltonCorporation)調(diào)節(jié)所得擠出顆粒的粒度，再將顆粒放入流化床制粒干燥機(jī)(型號(hào)FLO-5M，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.)中，用70？C熱風(fēng)干燥。
然后，將所制得的1000g顆粒放入旋轉(zhuǎn)流化床制粒干燥機(jī)(型號(hào)MP-01，Powrex Corporation)中，在其上噴灑由555g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(商品名Eudragit L30D-55，Degussa)、17g檸檬酸三乙酯(商品名CitroflexSC60，Morimura Bros.，Inc.)、17g滑石粉(Hayashi Kasei Inc.)和555g的水配成的包衣液，同時(shí)鼓入60？C熱風(fēng)，以得到藥物釋放可控的顆粒。
實(shí)施例4將300g MKC-242、1800g D-甘露醇(商品名D-甘露醇，KaoCorporation)、600g氫化油(商品名Lovely Wax 101，Kawaken FineChemicals.Co.，Ltd.)、150g微晶纖維素(商品名Avicel PH101，AsahiChemical Industry Co.，Ltd.)和150g羥丙基纖維素(商品名HPC-L，Nippon Soda Co.，Ltd.)放入可攪拌和混合的制粒機(jī)(型號(hào)FS-GS-25J，F(xiàn)ukae Kogyo)中進(jìn)行混合。然后，在混合中加入390g的水，接著進(jìn)行捏和。用圓筒形制粒機(jī)(型號(hào)HG-200，Hata Tekkosho)擠出捏和物而制得顆粒。用Malmerizer(型號(hào)Q-230，Dalton Corporation)調(diào)節(jié)所得顆粒的粒度，再將顆粒放入流化床制粒干燥機(jī)(型號(hào)FLO-5M，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.)中，用70？C熱風(fēng)干燥。
然后，將所制得的1000g顆粒放入旋轉(zhuǎn)流化床制粒干燥機(jī)(型號(hào)MP-01，Powrex Corporation)中，在其上噴灑由555g甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(商品名Eudragit L30D-55，Degussa)、17g檸檬酸三乙酯(商品名CitroflexSC60，Morimura Bros.，Inc.)、17g滑石粉(Hayashi Kasei Inc.)和555g的水配成的包衣液，同時(shí)鼓入60？C熱風(fēng)，以得到藥物釋放可控的顆粒。
比較例1(傳統(tǒng)制劑)將40g MKC-242、4656g D-甘露醇(商品名D-甘露醇，KaoCorporation)和540g羧甲基淀粉鈉(商品名Primojel，Matsutani ChemicalIndustry Co.，Ltd.)放入可攪拌與混合的制粒機(jī)(型號(hào)FS-GS-25J，F(xiàn)ukaeKogyo)中進(jìn)行混合。然后，用含有6％羥丙基纖維素(商品名HPC-L，Nippon Soda Co.Ltd.)和水的溶液借助流化床制粒機(jī)(FLO-5M，F(xiàn)reundIndustrial Co.，Ltd.)將混合粉末制成顆粒。用粒度調(diào)節(jié)器(ND-10，OkadaSeiko)調(diào)節(jié)所得顆粒的粒度。然后，用V型攪拌器(SVM-50，Meiwa Co.，Ltd.)混合5255g經(jīng)粒度調(diào)節(jié)的粉末與55g硬脂酸鎂(商品名硬脂酸鎂，Nitto Kasei Co.，Ltd.)，得到片劑本體粉末。用壓片機(jī)(AQUA，KikusuiSeisakusho Ltd.)將所述片劑本體粉末壓成片，得到速釋片劑。
試驗(yàn)例1釋放測(cè)試對(duì)于實(shí)施例1所得的顆粒，通過(guò)籃法(USP溶出測(cè)試法，方法1)，在轉(zhuǎn)速為100rpm且溫度為37？C的條件下，使用0.1mol/L鹽酸溶液(pH 1.2)和鹽酸/磷酸鈉緩沖液(pH 6.8)比較該顆粒的釋放模式。
結(jié)果如圖1所示。實(shí)施例1所得顆粒中，在0.1mol/L鹽酸溶液(pH 1.2)中，即使2個(gè)小時(shí)過(guò)后，也幾乎未出現(xiàn)藥物釋放?？梢?jiàn)，很大程度地保留了耐酸性。此外，在鹽酸/磷酸鈉緩沖液中，顯示出10小時(shí)型釋放時(shí)間曲線，而且在溶出測(cè)試中，經(jīng)證實(shí)，獲得了具有可控藥物釋放速率的口服組合物。
另外，對(duì)于比較例1所得的傳統(tǒng)制劑，通過(guò)槳法，在轉(zhuǎn)速為50rpm、溫度為37？C的條件下，使用日本藥典第一溶液(pH 1.2)和日本藥典第二溶液(pH 6.8)，研究該制劑的釋放模式。結(jié)果如圖2所示，傳統(tǒng)制劑在一個(gè)小時(shí)內(nèi)幾乎溶出100％。
試驗(yàn)例2在6位健康受試者體內(nèi)測(cè)試實(shí)施例1所制含有10mg MKC-242的顆粒的活體內(nèi)吸收性和藥物接受度。將具有相同藥物劑量的傳統(tǒng)制劑(比較例1)作為對(duì)照。
表3血漿藥物濃度的變化 單位ng/ml

表4血漿藥物濃度不變時(shí)得到的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n＝6)

從表3和表4可以看出，這兩種制劑表現(xiàn)出顯著不同的血漿藥物濃度特征。與傳統(tǒng)制劑相比，實(shí)施例1的控釋組合物中，在約1小時(shí)滯后時(shí)間后，血漿藥物濃度以低的吸收速率增加，血漿藥物濃度的峰值Cmax顯著低于速釋制劑。使用實(shí)施例的制劑時(shí)，沒(méi)有檢測(cè)到諸如眩暈等癥狀，藥物接受度也得到改善。而且，藥物的半衰期T1/2從3小時(shí)延長(zhǎng)至20小時(shí)，表明可長(zhǎng)時(shí)間維持血漿藥物濃度。此外，由于AUC(血漿藥物濃度時(shí)間曲線下面積)的分散程度很小，因而可在活體內(nèi)進(jìn)行穩(wěn)定的藥物釋放，間接證實(shí)腸溶膜的作用。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了一種安全、有效的口服藥物制劑，該制劑可長(zhǎng)時(shí)間維持血漿藥物濃度，而且獲得了在活體內(nèi)具有穩(wěn)定的藥物釋放性質(zhì)的組合物。此外，含有亞烷基二氧苯衍生物如MKC-242等的藥物可以每日服用一次至兩次，可減輕患者的用藥負(fù)擔(dān)。
權(quán)利要求
1.一種口服組合物，該組合物包含由通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽以及基質(zhì)材料和/或包衣材料，所述通式(I)為 其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述基質(zhì)材料和包衣材料各自為選自于合成聚合物和蠟的至少一種。
3.一種口服組合物，其中，通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽分散在含有合成聚合物和/或蠟的基質(zhì)中，所述通式(I)為 其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)。
4.一種口服組合物，其特征在于，該組合物由包含合成聚合物的包衣劑所包覆，所述組合物包含由通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽和合成聚合物和/或蠟，所述通式(I)為 其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)。
5.一種口服組合物，該組合物在含蠟和賦形劑的基質(zhì)中包含由通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽，所述通式(I)為 其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)。
6.一種口服組合物，其中，基粒由腸溶膜所包覆，所述基粒含有分散在含蠟和賦形劑的基質(zhì)中的由通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽，所述通式(I)為 其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口服組合物，其中，蠟的用量占所述基粒的5重量％至70重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)中所述的口服組合物，其中，所述合成聚合物是選自聚乙烯型、丙烯酸型或丙烯酸酯型和纖維素型中的至少一種，所述蠟是選自蟲膠、明膠、氫化油、高級(jí)脂肪酸及其酯、高級(jí)脂肪醇以及天然蠟與合成蠟中的至少一種。
9.一種包含亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽的膠囊，該膠囊內(nèi)填充有權(quán)利要求1所述的口服組合物。
10.一種制備口服組合物的方法，該方法包括將通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽、蠟和賦形劑捏和以得到顆粒，然后用腸溶膜包覆該顆粒，所述通式(I)為 其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)。
11.一種口服組合物，其中，藥學(xué)活性物質(zhì)是通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽，根據(jù)籃法即USP溶出測(cè)試法的方法1，使用900ml鹽酸/磷酸鈉緩沖液(pH 6.8)作為測(cè)試溶液，以每分鐘100轉(zhuǎn)的條件進(jìn)行測(cè)試時(shí)，所述藥學(xué)活性物質(zhì)的含量釋放至少80％所需的時(shí)間是2至24小時(shí)，所述通式(I)為 其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的口服組合物，其中，通式(I)表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽是5-[3-[[(2S)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基甲基]氨基]丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有通式(I)(其中，m表示2至5的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù))表示的亞烷基二氧苯衍生物或其酸加成鹽的口服組合物，其能使血漿藥物濃度具有持久性。通過(guò)將通式(I)表示的化合物分散到含有合成聚合物和/或蠟的基質(zhì)中，可以獲得安全有效的口服藥物制劑，該制劑在活體內(nèi)具有穩(wěn)定的藥物釋放性質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K47/42GK1777421SQ20048001091
公開日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2004年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者鈴木徹也 申請(qǐng)人:三菱制藥株式會(huì)社