專利名稱：具有n－氧化物基團(tuán)的5－羥基吲哚以及其用作磷酸二酯酶4抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有N-氧化物基團(tuán)的被取代的5-羥基吲哚、其制備方法、包含這些化合物的藥物制劑、以及這些是磷酸二酯酶4抑制劑的化合物作為用于治療通過(guò)用本發(fā)明的化合物抑制磷酸二酯酶4的活性可以對(duì)其進(jìn)行影響的病癥的活性成分的藥學(xué)應(yīng)用，所說(shuō)的磷酸二酯酶4特別是免疫活性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)中的磷酸二酯酶4。
遞質(zhì)對(duì)細(xì)胞膜受體的活化導(dǎo)致了第二信使系統(tǒng)的活化。腺苷酸環(huán)化酶分別由AMP和GMP合成有活性的環(huán)狀A(yù)MP(cAMP)和環(huán)狀GMP(cGMP)。cAMP和cGMP例如在平滑肌細(xì)胞中可以導(dǎo)致松弛，和在炎性細(xì)胞中可導(dǎo)致介質(zhì)釋放和合成的抑制。該第二信使cAMP和cGMP被磷酸二酯酶(PDE)降解。迄今為止，已知有11族PDE酶(PDE1-11)并且這些酶的不同在于其底物特異性(cAMP、cGMP或者cAMP和cGMP)以及對(duì)其它底物(例如調(diào)鈣蛋白)的依賴性。這些同工酶在體內(nèi)具有不同的功能并且其在各細(xì)胞類型方面顯著不同(Beavo，J.A.，Conti，M.和Heaslip，R.J.，多樣的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(Multiple cyclic nucleotide phosphodiestereases).Mol.Pharmacol.1994，46399-405；Hall，I.P.，同功酶選擇性磷酸二酯酶抑制劑(lsoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors)可能的臨床應(yīng)用(potential clinical uses)，Br.J.clin.Pharmacol.1993，351-7)。各種類型PDE同工酶的抑制導(dǎo)致了cAMP或cGMP在細(xì)胞中的累積，其在治療學(xué)上可能是可利用的(Torphy，T.J.，Livi，G.P.，Christensen，S.B.用于治療哮喘的新型磷酸二酯酶抑制劑(Novel PhosphodiesteraseInhibitors for the Therapy of Asthma)，Drug News and Perspectives1993，6203-214)。
對(duì)于變應(yīng)性炎癥而言很重要的細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)中主要的PDE-同工酶是4型同工酶(Torphy，J.T.和Undem，B.J.，磷酸二酯酶抑制劑哮喘治療的新機(jī)遇(Phosphodiesteraseinhibitorsnew opportunities for the treatment of asthma).Thorax1991，46512-523)。因此，認(rèn)為適宜抑制劑對(duì)PDE4的抑制是治療許多變應(yīng)性誘導(dǎo)的病癥的重要方法(Schudt，Ch.，Dent，G.，Rabe，K.，磷酸二酯酶抑制劑，Academic Press London 1996)。
磷酸二酯酶4抑制劑的一種重要性質(zhì)是抑制得自腫瘤壞死因子α(TNFα)從炎性細(xì)胞的釋放。TNFα是一種影響許多生物學(xué)過(guò)程的重要的促炎性細(xì)胞因子。TNFα例如是由被活化的巨噬細(xì)胞、被活化的T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞所釋放的。其本身對(duì)嗜中性粒細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活化作用，從而釋放了各種損害組織的介質(zhì)。TNFα在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞中的作用是增加另外的促炎性細(xì)胞因子如GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)或白介素-8的產(chǎn)生。由于其促炎和分解代謝作用，TNFα在許多病癥如呼吸道的炎癥、關(guān)節(jié)的炎癥、內(nèi)毒素性休克、組織排斥、AIDS和許多其它免疫學(xué)病癥中起著重要的作用。因此，磷酸二酯酶4抑制劑同樣適用于治療與TNFα有關(guān)的該類病癥。
慢性阻塞性肺病(COPD)在人群中廣泛傳播并且在經(jīng)濟(jì)上也很重要。因此，在發(fā)達(dá)國(guó)家，COPD病癥是所有疾病花費(fèi)約10-15％的原因，并且在USA，所有死亡的約25％是由這種原因造成的(Norman，P.COPD新進(jìn)展和治療機(jī)會(huì)(New developments and therapeuticopportunities)，Drug News Perspect.11(7)，431-437，1998)。WHO估計(jì)在接下來(lái)的20年，COPD將變成死亡的第三大原因。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病理學(xué)情況包括具有咳嗽和咳痰癥狀的各種病理性慢性支氣管炎情況、和肺功能漸進(jìn)式和不可逆性的退化(特別是影響呼氣)。該疾病的進(jìn)程是間歇性的并且常常伴有細(xì)菌感染(Rennard，S.I.COPD定義、流行病學(xué)、和影響其進(jìn)展的因素的綜述(Overview of definitions，Epidemiology，and factors influencing itsdeve lopment).Chest，113(4)增刊，235頁(yè)-241頁(yè)，1998)。在該病癥期間，肺功能穩(wěn)步下降，肺變得越來(lái)越氣腫，并且患者的呼吸困難變得很明顯。這種病癥顯著損害了患者的生活質(zhì)量(呼吸短促，只能耐受低運(yùn)動(dòng)量)并且顯著縮短了其壽命預(yù)期。除環(huán)境因素外，主要的風(fēng)險(xiǎn)因子是吸煙(Kummer，F(xiàn).哮喘(Asthma)和COPD.Atemw.-Lungenkrkh.20(5)，299-302，1994；Rennard，S.I.COPD定義、流行病學(xué)、和影響其進(jìn)展的因素的綜述.Chest，113(4)增刊，235頁(yè)-241頁(yè)，1998)，因此，男人受影響的頻率明顯比女人更高。但是，由于生活方式的改變和女性煙民數(shù)量的增加，這種情況將來(lái)將發(fā)生變化。
目前的治療僅以緩解癥狀為目標(biāo)而不是以影響該病癥進(jìn)程的原因?yàn)槟繕?biāo)。使用可能與毒蕈堿能(muscarinergic)拮抗劑(例如異丙托銨)聯(lián)用的長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑(例如沙美特羅)通過(guò)擴(kuò)張支氣管改善了肺功能并且其是被常規(guī)使用的(Norman，P.COPDNew Developments andtherapeutic opportunities，Drug News Perspect.11(7)，431-437，1998)。細(xì)菌感染在COPD的發(fā)作中占一大部分并且需要進(jìn)行抗生素治療(Wilson，R.the role of infection of COPD，Chest，113(4)增刊，242頁(yè)-248頁(yè)，1998；Grossman，R.F.抗生素的價(jià)值和抗生素治療在COPD惡化中的后果(The ralue of antibiotics and the outcomes of antibiotictherapy in exacerbations of COPD).Chest，113(4)增刊.，249頁(yè)-255頁(yè)，1998)。目前，這種病癥的治療還不能令人滿意，尤其是在肺功能連續(xù)減弱方面尤其如此。對(duì)炎性介質(zhì)、蛋白酶或粘附分子起作用的新治療方法可能是十分有前途的(Barnes，P.J.慢性阻塞性疾病藥物研發(fā)的新機(jī)會(huì)，(Chronic obstructive diseasenew opportunities for drugdevelopment)TiPS 10(19)，415-423，1998)。
不管細(xì)菌感染是否使得該病癥復(fù)雜化，在支氣管中發(fā)現(xiàn)存在慢性炎癥并且該炎癥是由嗜中性粒細(xì)胞支配的。特別是認(rèn)為嗜中性粒細(xì)胞所釋放的介質(zhì)和酶對(duì)所觀察到的呼吸道結(jié)構(gòu)變化(肺氣腫)負(fù)責(zé)。因此，抑制嗜中性粒細(xì)胞活性是一種阻止或減緩COPD進(jìn)程(肺功能參數(shù)變壞)的合理方法。粒細(xì)胞活化的一種重要刺激物是促炎性細(xì)胞因子TNFα(腫瘤壞死因子)。因此，已知TNFα通過(guò)嗜中性粒細(xì)胞刺激了氧自由基的形成(Jersmann，H.P.A.；Rathjen，D.A.和Ferrante，A.TNFα、感染和免疫對(duì)LPS-誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞氧自由基產(chǎn)生的增強(qiáng)(Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical productionthe TNFα，Infection and lmmunity)，4，1744-1747，1998)。PDE4抑制劑能十分有效地抑制TNFα從許多細(xì)胞的釋放，從而抑制了嗜中性粒細(xì)胞的活性。非特異性PDE抑制劑己酮可可堿既能抑制氧自由基的形成，又能抑制嗜中性粒細(xì)胞的細(xì)胞吞噬能力(Wenisch，C.；Zedtwitz-Liebenstein，K.；Parschalk，B.和Graninger，W.用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行評(píng)估的己酮可可堿對(duì)嗜中性細(xì)胞反應(yīng)性氧產(chǎn)生和細(xì)胞吞噬能力的體外作用(Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygenproduction and phagocytic ability assessed by flow cytometry)，Clin.Drug Invest.，13(2)99-104，1997)。
已經(jīng)公開(kāi)了許多PDE4抑制劑。其主要是黃嘌呤衍生物、咯利普蘭類似物或硝喹宗衍生物(Karlsson，J.A.，Aldos，D.，在“治療哮喘的磷酸二酯酶4抑制劑(Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment ofasthma)”，Exp.Opin.Ther.Patents 1997，7989-1003中對(duì)其進(jìn)行了綜述)。迄今為止，這些化合物中的任何一種化合物都未能用于臨床。必須指出的是，已知的PDE4抑制劑也具有許多副作用，如惡心和嘔吐，迄今為止一直未能充分抑制這些副作用。因此，需要發(fā)現(xiàn)具有改善的治療指數(shù)的新PDE4抑制劑。
已經(jīng)對(duì)吲哚-3-基乙醛酰胺(glyoxylamide)類物質(zhì)以及其制備方法進(jìn)行過(guò)幾次描述。在所有的情況中，通過(guò)與草酰基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)而將通過(guò)在可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得的吲哚的1位上進(jìn)行取代所合成的在3位上未被取代的吲哚轉(zhuǎn)化成吲哚-3-基乙醛?；u化物，隨后通過(guò)將其與氨水或伯或仲胺進(jìn)行反應(yīng)而得到相應(yīng)的吲哚-3-基乙醛酰胺。(流程

圖1)流程圖1 x＝鹵素因此，US 2,825,734和US 3,188,313描述了用流程圖1所述的方式所制備的各種吲哚-3-基乙醛酰胺。這些化合物被用作用于通過(guò)還原來(lái)制備吲哚衍生物的中間體。US 3,642,803也對(duì)吲哚-3-基乙醛酰胺進(jìn)行了描述。
在Farmaco 22(1967)，229-244中對(duì)5-甲氧基吲哚-3-基乙醛酰胺的制備進(jìn)行了描述。其也是將所用的吲哚衍生物與草酰氯進(jìn)行反應(yīng)并將所得吲哚-3-基乙醛酰氯與胺進(jìn)行反應(yīng)。
此外，US 6,008,231也描述了一些吲哚-3-基乙醛酰胺以及其制備方法。其使用的也是流程圖1中所述的反應(yīng)步驟和條件。
在專利申請(qǐng)DE 198 18 964 A1中第一次對(duì)被取代的5-羥基吲哚基乙醛酰胺和6-羥基吲哚基乙醛酰胺以及其制備方法和其作為PDE4抑制劑的應(yīng)用進(jìn)行了描述。
在專利申請(qǐng)DE 100 53 275 A1中公開(kāi)了7-氮雜吲哚-3-基-乙醛酰胺可作為PDE4抑制劑，其還對(duì)其制備以及其作為治療劑的應(yīng)用進(jìn)行了描述。
在專利申請(qǐng)DE 102 53 426.8中提出了4-和7-羥基吲哚衍生物、其制備以及其作為PDE4抑制劑的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及通式1的被取代的羥基吲哚， 其中R1(i)是直鏈或支鏈的-C1-10-烷基，其任選地被-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14-芳基、-N(C6-14-芳基)2、-N(C1-6-烷基)(C6-14-芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SO3H、-SO2C1-6-烷基、-SO2C6-14-芳基、-OSO2C1-6-烷基、-OSO2C6-14-芳基、-COOH、-(CO)C1-5-烷基、-COO-C1-5-烷基、-O(CO)C1-5-烷基所單-或多取代，任選地被具有3-14個(gè)環(huán)原子(Ringgliedern)的單-、二-或三環(huán)飽和或單-或多不飽和碳環(huán)或/和被具有5-15個(gè)環(huán)原子和1-6個(gè)雜原子的單-、二-或三環(huán)飽和或單-或多不飽和的雜環(huán)所單-或多取代，所說(shuō)的雜原子優(yōu)選地是N、O和S，其中所說(shuō)的C6-14-芳基和碳環(huán)以及雜環(huán)取代基又可以任選地被-C1-6-烷基、-OH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-SO3H、-SO2C1-6-烷基、-OSO2C1-6-烷基、-COOH、-(CO)C1-5-烷基、-COO-C1-5-烷基或/和-O(CO)C1-5-烷基取代一次或多次，并且其中所說(shuō)碳環(huán)和雜環(huán)取代基上的烷基又可以任選地被-OH、-SH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-SO3H或/和COOH取代一次或多次，或(ii)是單或多不飽和的直鏈或支鏈的-C2-10-鏈烯基，其任選地被-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14-芳基、-N(C6-14-芳基)2、-N(C1-6-烷基)(C6-14-芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SO3H、-SO2C1-6-烷基、-SO2C6-14-芳基、-OSO2C1-6-烷基、-OSO2C6-14-芳基、-COOH、-(CO)C1-5-烷基、-COO-C1-5-烷基、-O(CO)C1-5-烷基所單-或多取代，任選地被具有3-14個(gè)環(huán)原子的單-、二-或三環(huán)飽和或單-或多不飽和碳環(huán)或/和被具有5-15個(gè)環(huán)原子和1-6個(gè)雜原子的單-、二-或三環(huán)飽和或單-或多不飽和的雜環(huán)所單-或多取代，所說(shuō)的雜原子優(yōu)選地是N、O和S，其中所說(shuō)的C6-14-芳基和碳環(huán)以及雜環(huán)取代基又可以任選地被-C1-6-烷基、-OH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-SO3H、-SO2C1-6-烷基、-OSO2C1-6-烷基、-COOH、-(CO)C1-5-烷基、-O(CO)C1-5-烷基或/和-COOC1-5-烷基取代一次或多次，和其中所說(shuō)碳環(huán)和雜環(huán)取代基上的烷基又可以任選地被-OH、-SH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-SO3H或/和COOH取代一次或多次R2表示氫或-C1-3-烷基，R3表示羥基R4和R5可以相同或不同并且表示氫、-C1-6-烷基、-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NO2、-CN、-SO3H、-SO3-C1-6-烷基、-COOH、-COO-C1-6-烷基、-O(CO)-C1-5-烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-苯基或-吡啶基，其中所說(shuō)的苯基或吡啶基取代基又可以任選地被-C1-3-烷基、-OH、-SH、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2、-NO2、-CN、-SO3H、-SO3-C1-3-烷基、-COOH、-COOC1-3-烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-3-烷基、-S-C1-3-烷基或/和-O(CO)-C1-3-烷基取代一次或多次，并且其中所說(shuō)的烷基取代基又可以任選被-OH、-SH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-SO3H、-SO3C1-3-烷基、-COOH、-COOC1-3-烷基、-O-C1-3-烷基、-S-C1-3-烷基或/和-O(CO)-C1-3-烷基取代一次或多次。
優(yōu)選的式1的化合物是這些其中R1是具有環(huán)狀取代基的任選地被取代的C1-4-烷基殘基，特別優(yōu)選地是C1殘基的這些化合物。所說(shuō)的環(huán)狀取代基優(yōu)選地是可具有至少一個(gè)選自鹵素，即-F、-Cl、-Br或-I、-OH、-NO2、-CN和-CF3的取代基的C3-8-環(huán)烷基或C5-6-芳基或雜芳基。
本發(fā)明式1的化合物優(yōu)選地指的是這些其中R2是氫或甲基的化合物。
本發(fā)明式1的化合物優(yōu)選地指的是這些其中R4或R5中至少一個(gè)是鹵素原子的化合物。R4和R5特別優(yōu)選地是鹵素原子。在試驗(yàn)實(shí)施例中所提及的化合物也是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明還涉及式1化合物生理學(xué)上可耐受的鹽。
該生理學(xué)上可耐受的鹽是用常規(guī)方法通過(guò)用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸對(duì)堿進(jìn)行中和或者通過(guò)用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿對(duì)酸進(jìn)行中和來(lái)進(jìn)行制備的。適宜無(wú)機(jī)酸的實(shí)例有鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸，適宜有機(jī)酸的實(shí)例有羧酸或磺酸，如醋酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙醇酸、丙二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、鞣酸、琥珀酸、藻酸、苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、枸櫞酸、蘋(píng)果酸、水楊酸、3-氨基水楊酸、抗壞血酸、撲酸、煙酸、異煙酸、草酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸。適宜無(wú)機(jī)堿的實(shí)例有氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨水，適宜的有機(jī)堿有胺，但是優(yōu)選叔胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、喹啉、異喹啉、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、喹哪啶或嘧啶。
式1化合物生理學(xué)上可耐受的鹽還可以用本身已知的方法通過(guò)用季銨化劑將具有叔氨基的衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的季銨鹽來(lái)獲得。適宜季銨化劑的實(shí)例有鹵代烷烴，如甲基碘、乙基溴和正丙基氯，還有鹵代芳基烷基，如芐基氯或2-苯基乙基溴。
本發(fā)明還涉及包含不對(duì)稱碳原子的式1化合物的D型、L型和D，L混合物，并且在其包含多個(gè)不對(duì)稱碳原子的情況中，還涉及非對(duì)映形?？梢杂帽旧硪阎姆椒▽粚?duì)稱碳原子并且通常為外消旋體形式的式1的化合物分離成光學(xué)活性異構(gòu)體，例如可以用光學(xué)活性的酸來(lái)進(jìn)行分離。但是，還可以從開(kāi)始就使用光學(xué)活性的起始物質(zhì)，在這種情況中，得到的終產(chǎn)物為相應(yīng)的光學(xué)活性或非對(duì)映異構(gòu)化合物形式。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有治療上可以利用的重要的藥理學(xué)性質(zhì)。式1的化合物可以單獨(dú)使用、彼此聯(lián)用或者與其它活性成分聯(lián)用。
本發(fā)明的化合物是磷酸二酯酶4抑制劑。因此，本發(fā)明的主題在于式1的化合物、其鹽、以及包含這些化合物或其鹽的藥物制劑，用于治療其中磷酸二酯酶4的抑制有益的病癥。
這些病癥包括例如關(guān)節(jié)的炎癥，包括關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、以及其它關(guān)節(jié)炎病癥如類風(fēng)濕性脊椎炎和骨關(guān)節(jié)炎。另外可能的應(yīng)用是用于治療患有骨質(zhì)疏松、敗血癥、敗血癥性休克、革蘭氏陰性菌敗血癥、中毒性休克綜合征、呼吸窘迫綜合征、哮喘或其它慢性肺病癥、骨再吸收病癥或移植排斥反應(yīng)或其它自身免疫性疾病如紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、眼葡萄膜炎、胰島素依賴性糖尿病和慢性脫髓鞘作用的患者。
本發(fā)明的化合物還可用于治療感染如病毒性感染和寄生蟲(chóng)感染，例如用于治療瘧疾、利什曼病、與感染有關(guān)的發(fā)熱、與感染有關(guān)的肌肉疼痛、AIDS和惡病質(zhì)、以及非變應(yīng)性鼻炎。
本發(fā)明的化合物同樣可用于治療過(guò)度增生性病癥，特別是癌癥，例如可用于治療黑素瘤、乳癌、肺癌、腸癌、皮膚癌和白血病。
本發(fā)明的化合物還可用作支氣管擴(kuò)張藥和用于治療哮喘，例如可用于預(yù)防哮喘。
式1的化合物還是嗜曙紅細(xì)胞積聚以及其活性的抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物還可用于其中嗜曙紅細(xì)胞起作用的病癥。這些病癥包括例如呼吸道炎性病癥如支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎(conjuctivitis)、特應(yīng)性皮炎、濕疹、變應(yīng)性脈管炎、嗜曙紅細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥如嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎和PIE綜合征(具有嗜曙紅細(xì)胞增多的肺浸潤(rùn))、蕁麻疹、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病和增生性皮膚病癥如牛皮癬或角化病。
本發(fā)明主題在于式1的化合物以及其鹽還能抑制大鼠體內(nèi)LPS-誘導(dǎo)的肺嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的重要的藥理學(xué)性質(zhì)證明了式1的化合物以及其鹽和包含這些化合物的藥物制劑可在治療上用于治療慢性阻塞性肺疾病。
本發(fā)明的化合物還具有神經(jīng)保護(hù)性并且可用于治療其中神經(jīng)保護(hù)有益的疾病。該類病癥的實(shí)例有老年癡呆(阿耳茨海默氏病)、記憶喪失、帕金森氏病、抑郁、中風(fēng)和間歇性跛行。
本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防和治療前列腺病癥如例如良性前列腺增生、尿頻、夜尿，并且還可用于治療失禁、尿結(jié)石誘導(dǎo)的絞痛、以及男性和女性性功能障礙。
最后，本發(fā)明的化合物同樣可用于抑制重復(fù)使用鎮(zhèn)痛劑如例如嗎啡而形成的藥物依賴性和降低重復(fù)使用這些鎮(zhèn)痛劑所形成的耐藥性。
除常規(guī)助劑、載體和添加劑外，可以用本發(fā)明化合物或其鹽的有效劑量來(lái)制備一些藥物組合物?；钚猿煞值膭┝靠梢愿鶕?jù)給藥途徑、患者的年齡和體重、被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及相似因素來(lái)進(jìn)行變化。該日劑量可以以單劑量的形式被一天給藥一次地給予，或者可以被分割成兩個(gè)或多個(gè)日劑量，并且通常為0.001-100mg。特別優(yōu)選地給予0.1-50mg的日劑量。
口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、局部、吸入和鼻內(nèi)制劑是適宜的給藥形式。特別優(yōu)選地使用本發(fā)明化合物的局部、吸入和鼻內(nèi)制劑。使用常規(guī)藥物制劑形式如片劑、包衣片、膠囊、可分散的粉末、顆粒、水溶液、水性或油性混懸液、糖漿、溶液或滴劑。
固體藥物形式可包含惰性成分和載體如例如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、淀粉、甘露醇、藻酸鹽、明膠、瓜爾膠、硬脂酸鎂或硬脂酸鋁、甲基纖維素、滑石粉、高度分散的二氧化硅、硅油、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、瓊脂或植物或動(dòng)物脂肪和油類、固態(tài)高分子量聚合物(如聚乙二醇)；如果需要的話，適于口服給藥的制劑可包含另外的矯味劑和/或甜味劑。
液體藥物形式可以被滅菌和/或任選地包含輔助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、滲透劑、乳化劑、鋪展劑、增溶劑、用于控制滲透壓或用于緩沖的鹽、糖或糖醇和/或粘度調(diào)節(jié)劑。
該類添加劑的實(shí)例有酒石酸鹽緩沖劑和枸櫞酸鹽緩沖劑、乙醇、絡(luò)合劑(如乙二胺四乙酸以及其無(wú)毒的鹽)。適于控制粘度的物質(zhì)有高分子量聚合物如例如液態(tài)聚氧化乙烯、微晶纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明膠。固體載體的實(shí)例有淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纖維素、滑石粉、高度分散的二氧化硅、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動(dòng)物和植物脂肪、固態(tài)高分子量聚合物如聚乙二醇。
用于胃腸外或局部應(yīng)用的油性混懸液可以是植物性合成或半合成油類如例如在各種情況中在脂肪酸鏈中具有8至22個(gè)C原子的液態(tài)脂肪酸酯，例如棕櫚酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、山萮酸、十五烷酸、亞油酸、反油酸、Brasidinsure、芥酸或油酸，用具有1至6個(gè)C原子的單羥基至三羥基醇對(duì)其進(jìn)行酯化，所說(shuō)的醇如例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其異構(gòu)體、乙二醇或者甘油。該類脂肪酸酯的實(shí)例特別是可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得的Miglyol、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、PEG 6-癸酸、飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧化乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯如合成鴨子尾羽腺脂肪、可可脂肪酸異丙酯、油酸油烯基脂、油酸癸酯、乳酸乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、多元醇脂肪酸酯。同樣適用的還有不同粘度的硅油或脂肪醇如異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六十八烷醇或油醇、脂肪酸如例如油酸。還可以使用植物油如蓖麻油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、棉子油、花生油或豆油。
適宜的溶劑、成凝膠劑和增溶劑有水或水可混溶的溶劑。適宜的實(shí)例有醇類如例如乙醇或異丙醇、芐醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、甘油、一縮二丙二醇或二縮三丙二醇、蠟類、甲基溶纖劑、溶纖劑、酯類、嗎啉、二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、環(huán)己酮等等。
可以使用的成膜劑有在水中和有機(jī)溶劑中能溶解或膨脹的纖維素醚類如例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或可溶性淀粉。
同樣完全可能使用成凝膠劑和成膜劑的聯(lián)合形式。離子型高分子特別是可用于這一目的，如例如羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸以及其鹽、支鏈淀粉半羥乙酸鈉、藻酸或鈉鹽形式的丙二醇藻酸鹽、阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠或角叉菜膠。
可以使用的另外的制劑助劑有甘油、不同粘度的石蠟、三乙醇胺、膠原、尿囊素、Novantisolsure。
對(duì)于該制劑而言，還可能必需使用表面活性劑、乳化劑或潤(rùn)濕劑，如例如月桂基硫酸鈉、硫酸脂肪醇醚酯、N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉、聚乙氧基化蓖麻油或脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯類(例如吐溫)、鯨蠟醇、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚、氯化十六烷基三甲銨或單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸單乙醇胺鹽。
任選地，對(duì)于所需制劑的制備而言，同樣要求使用用于穩(wěn)定乳劑的穩(wěn)定劑如蒙脫石或膠體二氧化硅或用于防止活性成分降解的穩(wěn)定劑如抗氧劑如例如生育酚或丁羥基茴香醚，或防腐劑如對(duì)-羥基苯甲酸酯。
用于胃腸外給藥的制劑可以以獨(dú)立劑量單位形式如例如安瓿或小瓶的形式存在。優(yōu)選使用活性成分的溶液，優(yōu)選水溶液并且尤其是等滲溶液，但是也可以使用混懸液。這些注射形式可以被制備成終產(chǎn)品形式被獲得或者可以就在使用前通過(guò)將活性化合物例如冷凍干燥物(任選地具有另外的固體載體)與所需的溶劑或混懸劑進(jìn)行混合來(lái)進(jìn)行制備。
鼻內(nèi)制劑可以為水性或油性溶液形式或者水性或油性混懸液形式。其還可以為在使用前用適宜溶劑或混懸劑進(jìn)行制備的冷凍干燥物形式。
該產(chǎn)品的制造、裝瓶和封閉是在通常的抗菌和無(wú)菌條件下進(jìn)行的。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明，R1、R2、R3、R4和R5具有上述含義的通式1的化合物是通過(guò)用本身已知的方法用氧化劑將R1、R2和R5具有相同的含義的式2的吲哚-3-基乙醛酰胺氧化成其中R3表示-OR6的式1的本發(fā)明化合物來(lái)進(jìn)行制備的，
其中R3表示-OR6，并且R6表示離去基團(tuán)，例如烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、N-取代的氨基羰基、甲硅烷基和磺?；?，和絡(luò)合劑，如硼酸或磷酸的化合物，和共價(jià)或配位結(jié)合的金屬，如鋅、鋁或銅，所說(shuō)的氧化劑例如有機(jī)過(guò)酸，優(yōu)選間氯過(guò)苯甲酸或/和過(guò)乙酸。
通過(guò)消除仍然存在于R3中的離去基團(tuán)R6來(lái)釋放出本發(fā)明式1的化合物。
既可以通過(guò)使用酸又可以通過(guò)使用堿如例如氫溴酸、鹽酸或氫碘酸、或氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、和碳酸鈉或碳酸鉀來(lái)消除取代基-R6，而且還可以通過(guò)反應(yīng)性路易斯酸如例如AlCl3、BF3、BBr3或LiCl來(lái)進(jìn)行消除。在各種情況中，該消除反應(yīng)是在不存在或存在另外的活化劑如例如乙烷-1，2-二硫醇或芐硫醇、和使用氫的醚裂解的情況下，在升高的壓力或大氣壓下，在存在適宜的催化劑如例如鈀或銥催化劑的情況下進(jìn)行的。
實(shí)施例實(shí)施例1用于制備本發(fā)明式1化合物的示例性方法1.1N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]乙醛酰胺的制備將12g N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[5-芐氧基-1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]-乙醛酰胺溶解于250ml二氯甲烷中。在攪拌的同時(shí)，向其中滴加11.4g間氯過(guò)苯甲酸(77％)在30ml醋酸中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7天。通過(guò)加入飽和碳酸鉀溶液將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)至8。再?gòu)?qiáng)烈攪拌一小時(shí)。然后，進(jìn)行相分離，并將有機(jī)相用100ml水進(jìn)行洗滌。在真空下蒸餾掉溶劑。將殘余物與50ml異丙醇一起進(jìn)行攪拌。分離結(jié)晶并將其用50ml乙醇煮沸。分離該結(jié)晶產(chǎn)物并將其干燥。
收率2g(理論值的16.1％)將由此獲得的1.8g N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-[5-芐氧基-1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]-乙醛酰胺溶解于50ml二氯甲烷中。在將其加熱回流的同時(shí)向其中滴加0.7ml BBr3在50ml二氯甲烷中的溶液。然后，對(duì)該混合物在攪拌下再加熱回流3小時(shí)。在將其冷卻至10℃后，向其中加入50ml 1M NaHCO3溶液，從而使得其pH為8-9。在此期間，將其溫度保持在低于20℃的溫度上。然后，將該混合物攪拌3小時(shí)。將該結(jié)晶產(chǎn)物抽濾濾出，用水洗滌并干燥。將該粗品用乙醇重結(jié)晶。
收率1.1g(理論值的72.8％)熔點(diǎn)245-248℃1.2另外的化合物的制備可以用所示的制備方法來(lái)制備許多另外的式1的化合物，在下面列出了一些作為實(shí)例
本發(fā)明的化合物是磷酸二酯酶4的強(qiáng)烈抑制劑。證明了其體內(nèi)治療潛能，例如通過(guò)抑制哮喘的晚期反應(yīng)(嗜曙紅細(xì)胞)和通過(guò)抑制大鼠LPS-誘導(dǎo)的中性白細(xì)胞增多癥而證明了其治療潛能。
實(shí)施例2
磷酸二酯酶4的抑制用得自人的多形核淋巴細(xì)胞(PMNL)的酶制劑來(lái)測(cè)定PDE4活性。用枸櫞酸對(duì)人血(血沉棕黃層)進(jìn)行抗凝處理。將其在室溫(RT)下在700xg下離心20分鐘，從而使得上清液中富含血小板的血漿與紅細(xì)胞和白細(xì)胞分離。通過(guò)隨后的葡聚糖沉淀和用Ficoll-Paque進(jìn)行的梯度離心分離出用于進(jìn)行PDE4測(cè)定的PMNLs。在將該細(xì)胞洗滌兩次后，通過(guò)在4℃下在6分鐘內(nèi)向其中加入10ml低滲緩沖劑(155mMNH4Cl，10mM NaHCO3，0.1mM EDTA，pH＝7.4)將仍然存在的紅細(xì)胞溶解。然后，將仍然完整的PMNLs用PBS洗滌兩次并且用超聲將其溶解。通過(guò)將其在4℃和48000xg下離心一小時(shí)所獲得的上清液包含PDE4的細(xì)胞溶質(zhì)級(jí)分并用其進(jìn)行PDE4測(cè)量。
用進(jìn)行了改變的Amersham Pharmacia Biotech公司方法，一種SPA(閃爍親近分析法)來(lái)對(duì)該磷酸二酯酶的活性進(jìn)行分析。
該反應(yīng)混合物包含緩沖劑(50mM Tris-HCl(pH7.4)，5mM MgCl2，100μM cGMP)、各種濃度的抑制劑和相應(yīng)的酶制劑。通過(guò)加入底物——0.5μM[3H]-cAMP來(lái)開(kāi)始該反應(yīng)。其終體積為100μl。將試驗(yàn)物質(zhì)制備成位于DMSO中的儲(chǔ)備液。反應(yīng)混合物中的DMSO濃度為1％v/v。在這種DMSO濃度下，PDE活性未受到影響。在通過(guò)加入底物開(kāi)始該反應(yīng)后，將這些樣品在37℃下培養(yǎng)30分鐘。通過(guò)加入規(guī)定數(shù)量的SPA小珠來(lái)終止該反應(yīng)，并且在一小時(shí)后在β計(jì)數(shù)器中對(duì)這些樣品進(jìn)行計(jì)數(shù)。在存在100μM咯利普蘭的情況下測(cè)定非特異性酶活性(本底值)并從試驗(yàn)結(jié)果中減去該活性。用于PDE4試驗(yàn)的培養(yǎng)混合物包含100μM cGMP以抑制PDE3造成的任何污染。
對(duì)于本發(fā)明的化合物而言，測(cè)得的磷酸二酯酶4抑制的IC50值在10-9至10-5M的范圍內(nèi)。對(duì)于3、5和7型PDE而言的選擇性因子為100至10000。
實(shí)施例3在吸入卵清蛋白激發(fā)后48小時(shí)對(duì)主動(dòng)敏化的褐色挪威(Norway)大鼠體內(nèi)晚期嗜曙紅細(xì)胞增多的抑制使用用卵清蛋白(OVA)進(jìn)行了主動(dòng)敏化的雄性褐色挪威(Norway)大鼠(200-250g)來(lái)對(duì)本發(fā)明物質(zhì)對(duì)肺嗜酸細(xì)胞性浸潤(rùn)的抑制作用進(jìn)行試驗(yàn)。所說(shuō)的敏化是通過(guò)在第1、14和21天給每只動(dòng)物皮下注射10μg OVA和20mg作為助劑的氫氧化鋁在0.5ml生理鹽水中的溶液來(lái)進(jìn)行的。除此之外，同時(shí)給這些動(dòng)物每只動(dòng)物i.p.注射0.25ml百日咳桿菌疫苗稀釋物。在該試驗(yàn)的第28天，將動(dòng)物單獨(dú)放置在與一種頭/鼻暴露裝置相連的開(kāi)口的1l有機(jī)玻璃(Plexiglas)盒中。使這些動(dòng)物與1.0％卵清蛋白混懸液的氣霧劑進(jìn)行接觸(變應(yīng)原激發(fā))。該卵清蛋白氣霧劑是用一種用壓縮空氣(0.2MPa)進(jìn)行操作的霧化器(Bird micro nebulizer，Palm Springs CA，USA)產(chǎn)生的。接觸時(shí)間為1小時(shí)，用0.9％鹽水的氣霧劑同樣對(duì)正常的對(duì)照動(dòng)物噴霧1小時(shí)。
在變應(yīng)原激發(fā)后48小時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞大量遷移到動(dòng)物的肺中。這時(shí)，將這些動(dòng)物用過(guò)量的氨基甲酸乙酯(1.5g/kg體重，i.p.)進(jìn)行麻醉并用3×4ml Hanks平衡溶液來(lái)進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(BAL)。隨后，用自動(dòng)的細(xì)胞分化儀(Bayer Diagnostics Technicon H1E)測(cè)定所匯集的BAL液體中的總細(xì)胞計(jì)數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目。以106/動(dòng)物為單位計(jì)算各動(dòng)物該BAL中的嗜曙紅細(xì)胞(EOS)EOS/μl×BAL回收(ml)＝EOS/動(dòng)物。
在各試驗(yàn)中包括兩個(gè)對(duì)照組(生理鹽水噴霧和OVA溶液噴霧)。用下面的公式計(jì)算用所說(shuō)物質(zhì)進(jìn)行處理的實(shí)驗(yàn)組中嗜曙紅細(xì)胞增多的抑制百分比{((OVAC-SC)-(OVAD-SC))/(OVAC-SC)}×100％＝抑制％(SC＝用載體進(jìn)行處理和用0.9％鹽水進(jìn)行激發(fā)的對(duì)照組；OVAC＝用載體進(jìn)行處理和用1％卵清蛋白混懸液進(jìn)行激發(fā)的對(duì)照組；OVAD＝用試驗(yàn)物質(zhì)進(jìn)行處理和用1％卵清蛋白混懸液進(jìn)行激發(fā)的實(shí)驗(yàn)組)在變應(yīng)原激發(fā)前2小時(shí)，將試驗(yàn)物質(zhì)以位于10％聚乙二醇300和0.5％5-羥乙基纖維素中的混懸液形式腹腔內(nèi)或口服給藥。用與試驗(yàn)物質(zhì)應(yīng)用形式相一致的基質(zhì)對(duì)對(duì)照組進(jìn)行處理。
在以10mg/kg的劑量腹腔內(nèi)給藥后，本發(fā)明的化合物將晚期嗜曙紅細(xì)胞增多抑制了30％至100％，在以30mg/kg的劑量口服給藥后，將其抑制了30％至75％。
因此，本發(fā)明的化合物特別適用于制備用于治療與嗜曙紅細(xì)胞的作用有關(guān)的病癥的藥品。
實(shí)施例4對(duì)Lewis大鼠體內(nèi)脂多糖(LPS)-誘導(dǎo)的肺中性白細(xì)胞增多癥的抑制用雄性Lewis大鼠(250-350g)對(duì)本發(fā)明物質(zhì)對(duì)肺嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的抑制作用進(jìn)行了試驗(yàn)。在試驗(yàn)當(dāng)天，將動(dòng)物單獨(dú)放置在與一種頭/鼻暴露裝置相連的開(kāi)口的1l有機(jī)玻璃(Plexiglas)盒中。使這些動(dòng)物與得自脂多糖的PBS混懸液(100μg LPS/ml的0.1％的羥胺溶液)的氣霧劑進(jìn)行接觸(LPS-刺激)。該LPS/羥胺氣霧劑是用一種用壓縮空氣(0.2MPa)進(jìn)行操作的霧化器(Bird micro nebulizer，Palm SpringsCA，USA)產(chǎn)生的。接觸時(shí)間為40分鐘，用由0.1％羥胺的PBS溶液霧化的氣霧劑對(duì)正常對(duì)照進(jìn)行處理，接觸時(shí)間同樣為40分鐘。
在該LPS刺激后6小時(shí)，嗜中性粒細(xì)胞最大量地遷移到動(dòng)物的肺中。這時(shí)，將這些動(dòng)物用過(guò)量的氨基甲酸乙酯(1.5g/kg體重，i.p.)進(jìn)行麻醉并用3×4ml Hank’s平衡溶液來(lái)進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(BAL)。隨后，用自動(dòng)的細(xì)胞分化儀(Bayer Diagnostics Technicon H1E)測(cè)定所匯集的BAL液體中的總細(xì)胞計(jì)數(shù)和嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)目。以106/動(dòng)物為單位計(jì)算各動(dòng)物該BAL中的嗜中性粒細(xì)胞(NEUTRO)NEUTRO/μl×BAL回收(ml)＝NEUTRO/動(dòng)物。
在各試驗(yàn)中包括兩個(gè)對(duì)照組(0.1％羥胺的PBS溶液噴霧和位于PBS中的100μg LPS/ml的0.1％羥胺溶液噴霧)。用下面的公式計(jì)算用所說(shuō)物質(zhì)進(jìn)行處理的實(shí)驗(yàn)組中中性白細(xì)胞增多的抑制百分比{((LPSC-SC)-(LPSD-SC))/(LPSC-SC)}×100％＝抑制％SC＝用載體進(jìn)行處理和用0.1％羥胺溶液進(jìn)行激發(fā)的對(duì)照組；LPSC＝用載體進(jìn)行處理和用LPS(100μg 0.1％羥胺溶液)進(jìn)行激發(fā)的對(duì)照組；LPSD＝用試驗(yàn)物質(zhì)進(jìn)行處理和用LPS(100μg LPS/ml 0.1％羥胺溶液)進(jìn)行激發(fā)的實(shí)驗(yàn)組。
在LPS刺激前2小時(shí)，將試驗(yàn)物質(zhì)以位于10％聚乙二醇300和0.5％5-羥乙基纖維素中的混懸液形式口服給藥。用與試驗(yàn)物質(zhì)應(yīng)用形式相應(yīng)的載體對(duì)對(duì)照組進(jìn)行處理。
在以10mg/kg的劑量口服給藥后，本發(fā)明的化合物將中性白細(xì)胞增多抑制了30％至90％，因此，其特別適用于制備用于治療與嗜中性粒細(xì)胞的作用有關(guān)的病癥的藥品。
權(quán)利要求
1.通式1的化合物或式1化合物的鹽， 其中R1(i)是直鏈或支鏈的-C1-10-烷基，其任選地被-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14-芳基、-N(C6-14-芳基)2、-N(C1-6-烷基)(C6-14-芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SO3H、-SO2C1-6-烷基、-SO2C6-14-芳基、-OSO2C1-6-烷基、-OSO2C6-14-芳基、-COOH、-(CO)C1-5-烷基、-COO-C1-5-烷基、-O(CO)C1-5-烷基所單-或多取代，任選地被具有3-14個(gè)環(huán)原子的單-、二-或三環(huán)飽和或單-或多不飽和碳環(huán)或/和被具有5-15個(gè)環(huán)原子和1-6個(gè)雜原子的單-、二-或三環(huán)飽和或單-或多不飽和的雜環(huán)所單-或多取代，其中所說(shuō)的雜原子優(yōu)選地是N、O和S，其中所說(shuō)的C6-14-芳基和碳環(huán)以及雜環(huán)取代基又可以任選地被-C1-6-烷基、-OH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-SO3H、-SO2C1-6-烷基、-OSO2C1-6-烷基、-COOH、-(CO)C1-5-烷基、-COO-C1-5-烷基或/和-O(CO)C1-5-烷基取代一次或多次，并且其中所說(shuō)的碳環(huán)和雜環(huán)取代基上的烷基又可以任選地被-OH、-SH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-SO3H或/和-COOH取代一次或多次，或(ii)是單-或多不飽和的直鏈或支鏈的-C2-10-鏈烯基，其任選地被-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14-芳基、-N(C6-14-芳基)2、-N(C1-6-烷基)(C6-14-芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SO3H、-SO2C1-6-烷基、-SO2C6-14-芳基、-OSO2C1-6-烷基、-OSO2C6-14-芳基、-COOH、-(CO)C1-5-烷基、-COO-C1-5-烷基、-O(CO)C1-5-烷基所單-或多取代，任選地被具有3-14個(gè)環(huán)原子的單-、二-或三環(huán)飽和或單-或多不飽和碳環(huán)或/和被具有5-15個(gè)環(huán)原子和1-6個(gè)雜原子的單-、二-或三環(huán)飽和或單-或多不飽和的雜環(huán)所單-或多取代，所說(shuō)的雜原子優(yōu)選地是N、O和S，其中所說(shuō)的C6-14-芳基和碳環(huán)以及雜環(huán)取代基又可以任選地被-C1-6-烷基、-OH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-SO3H、-SO2C1-6-烷基、-OSO2C1-6-烷基、-COOH、-(CO)C1-5-烷基、-COOC1-5-烷基或/和-O(CO)-C1-5-烷基取代一次或多次，并且其中所說(shuō)碳環(huán)和雜環(huán)取代基上的烷基又可以任選地被-OH、-SH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-SO3H或/和COOH取代一次或多次R2表示氫或-C1-3-烷基，R3表示羥基R4和R5可以相同或不同并且表示氫、-C1-6-烷基、-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NO2、-CN、-SO3H、-SO3-C1-6-烷基、-COOH、-COO-C1-6-烷基、-O(CO)-C1-5-烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-苯基或-吡啶基，其中所說(shuō)的苯基或吡啶基取代基又可以任選地被-C1-3-烷基、-OH、-SH、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2、-NO2、-CN、-SO3H、-SO3-C1-3-烷基、-COOH、-COOC1-3-烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-3-烷基、-S-C1-3-烷基或/和-O(CO)-C1-3-烷基取代一次或多次，并且其中所說(shuō)的烷基取代基又可以被-OH、-SH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-SO3H、-SO3C1-3-烷基、-COOH、-COOC1-3-烷基、-O-C1-3-烷基、-S-C1-3-烷基或/和-O(CO)-C1-3-烷基取代一次或多次。
2.D型、L型和D，L混合物形式的具有不對(duì)稱碳原子的權(quán)利要求1的化合物，并且在具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子的情況中，還可以是非對(duì)映形。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R2是氫或甲基。
4.權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5中至少一個(gè)是鹵素原子。
5.權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)的化合物，其選自N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-乙醛酰胺N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-[1-(4-氯芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-乙醛酰胺N-(1-氧代吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-乙醛酰胺N-(3，5-二-氯-1-氧代吡啶-4-基)-[l-(2，4-二氯芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-乙醛酰胺N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-[5-羥基-1-(3-硝基芐基)-吲哚-3-基]-乙醛酰胺N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-[1-(2，6-二氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-乙醛酰胺N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-(5-羥基-1-異丁基吲哚-3-基)-乙醛酰胺N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-(1-環(huán)丙基甲基-5-羥基吲哚-3-基)-乙醛酰胺N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-[5-羥基-1-(4-羥基苯基)-吲哚-3-基]-乙醛酰胺N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-N-甲基-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-乙醛酰胺以及其生理學(xué)上可耐受的鹽。
6.權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)的化合物，其選自N-(3，5-二氯-1-氧代吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-乙醛酰胺以及其生理學(xué)上可接受的鹽。
7.一種制備式1的化合物的方法，其特征在于通過(guò)用氧化劑將式2的N-(吡啶-4-基)-吲哚-3-基乙醛酰胺進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成類似式1的N-(1-氧代吡啶-4-基)-吲哚-3-基乙醛酰胺并通過(guò)消除保護(hù)基釋放出式1的化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其特征在于用過(guò)酸，特別是間氯過(guò)苯甲酸或/和過(guò)乙酸作為氧化劑。
9.權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)的式1的化合物用作用于制備治療其中抑制磷酸二酯酶4具有治療益處的病癥的藥物的治療活性成分的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)的式1的化合物用作用于制備治療與嗜曙紅細(xì)胞的作用有關(guān)的病癥的藥物的治療活性成分的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)的式1的化合物用作用于制備治療與嗜中性粒細(xì)胞的作用有關(guān)的病癥的藥品的治療活性成分的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)的式1的化合物用作用于制備治療過(guò)度增生性病癥的藥物的治療活性成分的應(yīng)用。
13.一種除常規(guī)生理學(xué)上可耐受的載體和/或稀釋劑和助劑外還包含一種或多種權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)的式1的化合物的藥物組合物。
14.一種制備權(quán)利要求13的藥物組合物的方法，其特征在于將一種或多種權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)的化合物用常規(guī)藥用載體和/或稀釋劑和其它助劑加工成藥物制劑，或者將其轉(zhuǎn)化成治療學(xué)上可以使用的形式。
15.權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)的通式1的化合物和/或權(quán)利要求13的藥物組合物單獨(dú)或者彼此聯(lián)合或者與其它活性藥物成分聯(lián)合的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有N－氧化物基團(tuán)的被取代的5－羥基吲哚、其制備方法、包含所述化合物的藥物制劑以及所述的是磷酸二酯酶4抑制劑的化合物在可以通過(guò)抑制磷酸二酯酶4活性，尤其是免疫活性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)中的磷酸二酯酶4而通過(guò)所述本發(fā)明化合物施加影響的疾病的治療中用作活性物質(zhì)的藥學(xué)應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1777599SQ200480010937
公開(kāi)日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2004年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月24日
發(fā)明者N·赫夫根, H·庫(kù)斯, K·施泰尼克, U·埃格爾蘭德, C·倫德費(fèi)爾德特, T·普費(fèi)菲爾 申請(qǐng)人:埃爾比昂股份公司