專利名稱：2－取代－吡啶－甲胺衍生物在制備用于治療神經(jīng)性和心理性慢性疼痛癥狀的藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-取代-吡啶-甲胺衍生物在制備用于根治神經(jīng)性和心理性慢性疼痛癥狀的藥物的用途。
在國際專利申請(qǐng)WO98/22459中，申請(qǐng)人描述了具有通式(I)的化合物 通式(I)化合物的特征在于其對(duì)5-HT1A受體亞型的親和力和選擇性以及在對(duì)大鼠口頭給藥后，具有可激發(fā)5-羥色胺綜合癥特定元素的能力(即，較低的唇后縮(lip retraction))。為此，要求保護(hù)通式(I)的化合物，其可作為非常有用的用于治療抑郁和疼痛的藥物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是通過通式(I)化合物來改進(jìn)現(xiàn)有的止痛技術(shù)和治療。請(qǐng)求保護(hù)的改進(jìn)為預(yù)防和/或徹底治療慢性疼痛癥狀開辟了新的治療前景，對(duì)于該癥狀，當(dāng)前還沒有令人滿意的治療方案。
通常，慢性疼痛根據(jù)所涉及的機(jī)理劃分為三種類型，即，由過量傷害性刺激引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛(起源于神經(jīng)性的或來自傳入神經(jīng)阻滯)和心理性疼痛。然而，任一種疼痛擁有幾類疼痛所共有的特征。
在本專利申請(qǐng)的范圍內(nèi)使用的術(shù)語“慢性疼痛”包括其發(fā)展持續(xù)超過3個(gè)月但其強(qiáng)度隨時(shí)間改變的疼痛癥狀。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，疼痛定義為異常的感覺和情感體驗(yàn)，其范圍從不愉快到疼痛，并在最高級(jí)的大腦皮層被感知和整合，在那里賦予了情感和感情狀態(tài)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語“神經(jīng)性疼痛”指源于中樞或外圍神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種損害和/或其功能紊亂的所有疼痛。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語“心理性疼痛”指通常無明顯的病理原因的疼痛。這種疼痛沒有真正的解剖基礎(chǔ)，也就是說沒有目標(biāo)損害，主要是心理的或精神的。因此，它可以是已知的“幻影”疼痛問題，即，一種在原損害(疼痛記憶)消失后仍持續(xù)的初期器官疼痛，或者為真正的疼痛幻覺(在被切除的身體部位中感覺到的疼痛)，或未發(fā)現(xiàn)損害的器官疼痛。這種類型的疼痛可以在身體的多種區(qū)域內(nèi)被感知，并具有廣泛的多種表現(xiàn)和強(qiáng)度。
因此，本發(fā)明目的在于治療“不穩(wěn)定的”疼痛癥狀，即經(jīng)常改變位置的疼痛。
本發(fā)明的目的也在于治療其它疼痛如“沉重”疼痛，即伴隨有沉重感的疼痛；“刺穿”疼痛，即與刺傷引起的疼痛相當(dāng)?shù)奶弁?；“遲鈍”疼痛，即輕微的但持續(xù)的疼痛；“緊張的”疼痛，即伴隨有膨脹感覺的疼痛；以及“穿孔的”疼痛，即強(qiáng)烈的重度疼痛，患者感到好像帶尖的物體插入其體內(nèi)。
“止痛藥物”指不喪失感覺或意識(shí)情況下能緩解或抑制疼痛的藥物。
總之，本發(fā)明目的不是在于治療那些由過量傷害性刺激所引起的癥狀，而是不再具有任何生理原因但已變?yōu)檎嬲±韺W(xué)原因的神經(jīng)性和心理性疼痛，例如，以信號(hào)形式。
因此，本發(fā)明涉及制備用于預(yù)防和/或根治神經(jīng)性或心理性起源的慢性疼痛癥狀的藥物。
臨床中用于治療慢性疼痛的藥物來自三種不同的藥學(xué)家族，其最著名的成員包括嗎啡、阿斯匹林和對(duì)乙酰氨基酚。嗎啡作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并一直是參考文獻(xiàn)中重要的止痛藥。阿斯匹林作用于外圍神經(jīng)系統(tǒng)，直接作用于疼痛原因。對(duì)乙酰氨基酚的作用類似于阿斯匹林，但也可以涉及中樞性作用。屬于上述不同家族的藥物可有效地對(duì)抗由過量傷害性刺激引起的疼痛，但是很少或根本不用于其它類型的疼痛(即神經(jīng)性疼痛和心理性疼痛)。為了緩解某種輕度或中度神經(jīng)性疼痛，實(shí)際上要求助于抗抑郁劑，主要是三環(huán)類的那些成員(例如，阿密曲替林和丙咪嗪)。其它輔助性藥物如抗焦慮藥、抗驚厥藥(例如，加巴噴丁和氨甲酰氮草)、鈉通道阻斷劑(利多卡因、慢心利)或腎上腺皮質(zhì)激素也作為處方藥與以嗎啡和非嗎啡為基礎(chǔ)的止痛藥一起使用。當(dāng)前的藥物除療效相對(duì)有限之外，它們的慢性應(yīng)用伴隨著不良的副作用。副作用的例子包括與使用主要嗎啡(major morphine)有關(guān)的耐藥性和依賴性問題(例如，嗎啡和派替啶)、消化毒性(例如，阿斯匹林和水楊酸鹽衍生物)、低血壓、鎮(zhèn)靜和體重增加(三環(huán)類抗抑郁劑)等。
與臨床上使用的藥物相比，許多采用不同作用機(jī)理的化合物正處于作為止痛藥的不同研究階段。這些包括，例如5-HT1A拮抗劑(例如，WO98/22459)、5-羥色胺再吸收抑制劑(E-5296)、5-羥色胺和腎上腺素再吸收抑制劑(萬拉法辛(venlafaxine))、膽堿功能拮抗劑(levetiracetam)、NMDA拮抗劑(meantine，CNS-5161)、谷氨酸鹽拮抗劑(topiramate)、煙堿受體調(diào)制劑(ABT-594)、CCK拮抗劑(colykade，devacade)、辣椒素衍生物(DA-5018，BL-1832)、大麻素衍生物(CT-3)、傷害感覺拮抗劑(JTC-801)等。這些化合物中的絕大部分是作為對(duì)癥治療神經(jīng)性疼痛試劑要求保護(hù)的。
因此，總體表現(xiàn)為·當(dāng)前的慢性疼痛治療基本上是以治療病因(例如，消炎)為基礎(chǔ)，因此對(duì)神經(jīng)性和心理性疼痛影響不大或無影響；·用于解決神經(jīng)性和心理性疼痛問題的治療方法(例如，抗抑郁藥和嗎啡)最多緩解癥狀但不具有任何根治作用，而且，它們的應(yīng)用受到其副作用的限制；·針對(duì)于常規(guī)藥物對(duì)慢性疼痛的對(duì)癥治療，新方法比常規(guī)藥物有益于更寬的作用范圍，但從未對(duì)類似于根治的效果要求保護(hù)。
本申請(qǐng)要求保護(hù)對(duì)神經(jīng)性或心理性起源的慢性疼痛綜合癥的治療和技術(shù)方面的改進(jìn)，對(duì)這方面的治療需要是顯然的。作為本申請(qǐng)主題的技術(shù)改進(jìn)的優(yōu)勢(shì)為
·采用通式(I)的5-HT1A拮抗劑所獲得的止痛法超越了對(duì)神經(jīng)性或心理性起源的慢性疼痛的傳統(tǒng)對(duì)癥治療方法；·采用通式(I)的5-HT1A拮抗劑獲得的止痛法在一定時(shí)間內(nèi)，甚至是永久性地降低了在神經(jīng)性和心理性疼痛范圍內(nèi)感知的疼痛強(qiáng)度水平。
·通式(I)化合物在用于神經(jīng)性或心理性起源的慢性疼痛的根治作用方面活性是相近的，到目前為止，對(duì)于其它具有止痛活性的任何藥物都沒有關(guān)于這種作用類型的報(bào)道，其它藥物中包括5-HT1A拮抗劑。
關(guān)于癥狀性疼痛綜合癥的治療方案，通式(I)的一些化合物在代表性的神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物模型中具有很強(qiáng)的止痛活性。實(shí)際上，已經(jīng)證實(shí)了它們的止痛活性通常超過了參考止痛藥產(chǎn)生的活性。然而，在研究亞慢性或慢性給藥通式(I)化合物的止痛活性中，發(fā)明人證明了在治療慢性疼痛的治療應(yīng)用方面，其在一定范圍內(nèi)具有出人意料的性質(zhì)。
實(shí)際上，不管其作用模式如何，目前存在的止痛藥在體內(nèi)活性圖表現(xiàn)出典型的相似性，其可描述為如附

圖1和2所示的癥狀表現(xiàn)。然而，在傳統(tǒng)的癥狀性止痛階段之外，通式(I)化合物還產(chǎn)生了以前對(duì)于任何止痛藥或方案都從未報(bào)道過的止痛根治階段。下面詳細(xì)描述了這種特殊止痛階段的本質(zhì)。
實(shí)際中，兩種臨時(shí)的不同治療方案可能是突出的a)在慢性疼痛階段中給藥活性止痛藥；b)在出現(xiàn)慢性疼痛前給藥活性止痛藥。
a)在慢性疼痛階段中給藥活性止痛藥在那些已發(fā)展為最大幅度強(qiáng)度的慢性疼痛(痛覺過敏或異常性疼痛)的動(dòng)物中，如附圖1中所示，慢性給藥活性止痛藥會(huì)帶來明顯的、理論劑量依賴性的可感知癥狀強(qiáng)度的降低(即，癥狀性止痛)?？筛兄奶弁窗Y狀強(qiáng)度可以通過測(cè)定多種行為的、生理的、有意識(shí)的和無意識(shí)的參數(shù)來體現(xiàn)。只要止痛藥的循環(huán)水平足以發(fā)揮止痛影響就可保持止痛效果。當(dāng)中斷治療時(shí)，可感知的疼痛強(qiáng)度增加并傾向在靠近其最初給藥水平的水平進(jìn)行緩解(即治療前的疼痛閾值)。如果發(fā)展了對(duì)止痛藥的耐藥性(用主要的嗎啡治療)，可感知的疼痛強(qiáng)度也可能在治療階段增加。
在慢性給藥通式(I)的某些化合物的情況下，在治療階段也觀察到傳統(tǒng)的可感知癥狀強(qiáng)度的劑量依賴性下降(傳統(tǒng)的癥狀性止痛)。然而，與其它的止痛相反，當(dāng)中斷治療時(shí)，可感知的疼痛強(qiáng)度未趨于回到其最初的水平，如在附圖1中所示。因此，相當(dāng)驚人地，不僅止痛效果在結(jié)束治療后仍然持續(xù)，而且還能維持在穩(wěn)定水平，且與結(jié)束治療時(shí)所達(dá)到的幅度相同。更加有趣的是觀察到在結(jié)束治療后的止痛階段化合物(I)不再存在于動(dòng)物體內(nèi)，并且它對(duì)慢性疼痛的原因無影響(例如，損害和發(fā)炎)。在這些情況下，化合物(I)的作用可能是作為根治性的。在通式(I)化合物特定作用模式中隱含的機(jī)理及來自5-HT1A受體活化的下游(downstream)均是未知的。
b)在出現(xiàn)慢性疼痛前給藥活性止痛藥當(dāng)在動(dòng)物體誘發(fā)疼痛前進(jìn)行慢性治療時(shí)(如在附圖2中出現(xiàn)的)，活性化合物的傳統(tǒng)止痛作用圖表明在損害后可感知的疼痛強(qiáng)度所到達(dá)的閾值低于在無治療時(shí)達(dá)到的閾值(即典型的癥狀性止痛效果)。當(dāng)中斷治療時(shí)，這種癥狀性止痛階段全面消失(如在附圖2中所出現(xiàn)的)。
在慢性給藥通式(I)的某些化合物的情況下，當(dāng)在誘發(fā)疼痛前開始治療時(shí)，也觀察到活性止痛的癥狀性止痛階段。然而，如同情況a)，由通式(I)化合物產(chǎn)生的止痛效果能持續(xù)并維持在穩(wěn)定水平，盡管治療已結(jié)束(如在附圖2中出現(xiàn)的)。在該特定的止痛階段，化合物(I)不再存在于動(dòng)物體內(nèi)，并對(duì)慢性疼痛的原因無影響。因此，在出現(xiàn)慢性疼痛前采用化合物(I)治療可預(yù)防或強(qiáng)烈地削弱隨后的疼痛發(fā)展。通式(I)化合物活性的這種特殊方面對(duì)于預(yù)防性治療術(shù)后疼痛具有潛在的優(yōu)勢(shì)。這種治療也可以有效地用于某些神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作，其中，或多或少的顯著延遲將疼痛的出現(xiàn)與損害分開(例如，脊柱損害和幻影疼痛)。
通式(I)化合物獨(dú)特的出乎意料的止痛作用發(fā)展圖，尤其是其與治療方案無關(guān)的根治作用(即疼痛發(fā)展之前或之后)，代表了本領(lǐng)域狀態(tài)的一種實(shí)質(zhì)性改進(jìn)。
因此，本發(fā)明的化合物具有潛在的滿足神經(jīng)性和/或心理性起源的慢性疼痛領(lǐng)域治療的需要，對(duì)于這些疾病，當(dāng)前可用的藥物療效很小甚至無效，或由于其副作用而使應(yīng)用受到限制。
化合物(I)簡(jiǎn)單地以通式(I)表示其中 u代表氫原子或甲基，前提是當(dāng)u為甲基時(shí)，v和w代表氫原子；v代表氫原子、氯原子或甲基，前提是當(dāng)v為甲基時(shí)，u和w代表氫原子；w代表氫原子、氟原子或甲基，前提是當(dāng)w為甲基時(shí)，u和v代表氫原子；x代表氫或氟原子；y代表氯原子或甲基；z代表氫、氟或氯原子或甲基；A代表-氫、氟或氯原子；-C1-C5烷基，即含有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、1-甲基-乙基、1-甲基-丙基、1-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲基-丁基或3-甲基-丁基、1-乙基-丙基或2-乙基-丙基；-氟代烷基，如單氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、1-氟-乙基(-CHFCH3)或1，1-二氟-1-乙基(-CF2CH3)；-環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；-具有5個(gè)鍵的取代或未取代芳雜環(huán)基團(tuán)，其含有1、2、3或4個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，并且雜環(huán)A中存在的硫或氧原子不超過一個(gè)。
-芳雜環(huán)優(yōu)選2-取代-呋喃，(O.CH:CH.CH:C-)或
3-取代-呋喃-，(CH:CH.O.CH:C-)或2-取代-1H-吡咯，(NH.CH:CH.CH:C-)或3-取代-1H-吡咯，(CH:CH.NH.CH:C-)或2-取代-1-甲基-吡咯，(N(CH3).CH:CH.CH:C-)或3-取代-1-甲基-吡咯，(CH:CH.N(CH3).CH:C-)或2-取代-噻吩，(S.CH:CH.CH.C-)或3-取代-噻吩，(CH:CH.S.CH:C-)或1-取代-吡唑，(N:CH.CH:CH.N-)或3-取代-1H-吡唑，(CH:CH.NH.N:C-)或4-取代-1H-吡唑，(CH:N.NH.CH:C-)或3-取代-1-甲基-吡唑，(CH:CH.N(CH3).N:C-)或1-取代-咪唑，(CH:N.CH:CH.N-)或2-取代-1H-咪唑，(NH.CH:CH.N:C-)或4-取代-1H-咪唑，(N:CH.NH.CH:C-)或2-取代-噁唑，(O.CH:CH.N:C-)或4-取代-噁唑，(N:CH.O.CH:C-)或5-取代-噁唑，(O.CH:N.CH.C-)或5-取代-異噁唑，(O.N:CH.CH:C-)或4-取代-異噁唑，(CH:N.O.CH:C-)或3-取代-異噁唑，(CH:CH.O.N:C-)或2-取代-噻唑，(S.CH:CH.N:C-)或4-取代-噻唑，(N:CH.S.CH:C-)或5-取代-噻唑，(S.CH:N.CH:C-)或5-取代-異噻唑，(S.N:CH.CH:C-)或4-取代-異噻唑，(CH:N.S.CH:C-)或3-取代-異噻唑，(CH:CH.S.N:C-)或1-取代-[1，2，4]三唑，(CH:N.CH:N.N-)或3-取代-1H-[1，2，4]三唑，(N:CH.NH.N:C-)或3-取代-[1，2，4]噁二唑，N:CH.O.N:C-)或5-取代-[1，2，4]噁二唑，(O.N:CH.N:C-)或3-取代-5-甲基-[1，2，4]噁二唑，(N:C(CH3).O.N:C-)或
5-取代-1H-四唑，(NH.N:N.N:C-)；-烷氧基(R1O-)或烷基硫代基(R1S-)其中，基團(tuán)R1代表-C1-C5烷基，為如前定義的，-單氟甲基或三氟甲基，-環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；-類型II的氨基 其中，R2和R3相同或不同，代表氫、如前定義的C1-C5烷基、環(huán)丙基或三氟甲基；-類型III的飽和環(huán)氨基，其中，n可以為整數(shù)1或2； -烷氧基羰基，優(yōu)選甲氧基羰基(CH3OCO-)或乙氧基羰基(CH3CH2OCO-)。
本發(fā)明也延伸到上述通式I化合物與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。
更具體地，本發(fā)明目的在于通式I化合物的用途，所述化合物選自(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1取代)-美沙酮(4-氯-3-甲基-苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1取代)-美沙酮(3-氯-苯基)-(4-{[(6-吡唑-1取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1取代)-美沙酮(4-{[(6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代-間-甲苯基)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-咪唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-咪唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6[1，2，4]三唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-吡咯-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基)-4-氟-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-[4-({[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-4-氟-哌啶-1-取代]-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-[4({[6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮(4-{[(6-吖丁啶-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮(4-{[(6-吖丁啶-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮(4-{[(6-環(huán)戊基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮(4-{[(6-氯-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-[4({[-6-(1H-吡唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-[4-氟-4-({[6-(1H-吡唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-[4-氟-4-({[6-(1-甲基-吡唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮(3，4-二氯-苯基)--4-({[6-(1H-咪唑-2-取代)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-噻唑-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-({[6-噻唑-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-[4-({[6-(1H-吡咯-2-取代)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-噻吩-2-取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-噻吩-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-呋喃-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-呋喃-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-呋喃-2-取代-吡啶-2基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-{4-{[(6-唑-5基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-唑-5基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-呋喃-3基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-4-({[6-(5-甲基[1，2，4]惡二唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-異丙基-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-環(huán)丙基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-氟甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-二氟甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-二氟甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-[4-氟-4-({[6-(1-氟-乙基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮6-({[1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4基甲基]-氨基}-甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯6-({[1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4基甲基]-氨基}-甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-甲氧基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-甲氧基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-異丙氧基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(4-{[(6-環(huán)戊氧基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-甲磺?；?吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-氟-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-氟-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(3-氟-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(4-{[(4-氯-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-呋喃-2-取代吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-{[(5-甲基-6-(1H-吡唑-3基)-2-取代吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(4-{[(6-吖丁啶-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-(3-氯-4-氟-苯基)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-唑-5基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-乙氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-甲基-苯基)-(4-氟-4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-{[(5-甲基-6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-({[6-(1H-吡唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(3-甲基-6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-二乙氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-氯吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(4-甲基-6-二甲氨基]-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮(3-氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮在本發(fā)明中，優(yōu)選的通式(I)化合物為(3-氯-4-氟苯基)-[4-氟-{[(5-甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮，其中，A＝H，u＝CH3，v和w＝H，X＝F，y＝Cl，并且z＝F，以及(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-{[(5-甲基-6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮，其中，A＝NHCH3，u＝CH3，V和w＝H，X＝F，y＝Cl和z＝F。
以及它們與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。下文中將這些化合物參考為(Ia)和(Ib)。
在專利WO02/064585中報(bào)道了化合物(Ia)和(Ib)的制備及它們分析上的特征。
本發(fā)明也延伸到藥學(xué)化合物，其至少含有一種作為活性成份的通式(I)的衍生物或其鹽或水合物，該活性成份與一種或多種惰性介質(zhì)或其它藥學(xué)上可接受的載體組合。
例如，根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)化合物可以為那些經(jīng)口服、鼻、舌下、直腸、經(jīng)皮和非腸道途徑給藥的化合物。作為可口頭途徑給藥的化合物的例子，最常見的包括片劑、明膠膠囊、顆粒、粉末和口服液及懸浮液。在專利WO98/22459中報(bào)道了含有通式(I)產(chǎn)品的化合物的藥學(xué)例子。
舉例來說，本發(fā)明化合物的有效劑量作為多種參數(shù)的函數(shù)而變化，如所選擇的給藥途徑；患者的體重、年齡和性別；在治療時(shí)病理學(xué)的進(jìn)展?fàn)顩r；以及被治療個(gè)體的敏感性。因此，為相關(guān)參數(shù)函數(shù)的最佳劑量必須由本領(lǐng)域?qū)＜覜Q定。
作為可能對(duì)通式(I)化合物的作用敏感的慢性神經(jīng)性和心理性疼痛的解釋性實(shí)例可以更具體地引用如下由外傷引起的神經(jīng)損害所導(dǎo)致的外圍或中樞神經(jīng)性疼痛(例如，腦血管意外)、新陳代謝來源的(例如，糖尿病)、傳染來源的(例如，HIV、帶狀皰疹和皰疹)、中毒來源的(例如，砷和鉛)、入侵性來源的(腫瘤疼痛)或先天性來源；幻肢疼痛；頭痛；非炎性關(guān)節(jié)疼痛(例如，骨關(guān)節(jié)炎)；肌纖維痛；脊柱疼痛；術(shù)后疼痛；和其它原因的神經(jīng)性疼痛，如多發(fā)性硬化和慢性疼痛。當(dāng)患者遭受的痛苦期超過6個(gè)月時(shí)，該疼痛被認(rèn)為是慢性的。在慢性疼痛中，除與肌纖維痛有關(guān)的疼痛之外，適合引用作為解釋和非限定例子的為源于纖維組織、肌肉、腱、韌帶和其它部位的疼痛、腹部疼痛、腹瀉(特別是在刺激性腸綜合癥的情況下)以及慢性背疼痛。
特別是，本發(fā)明目的在于治療肌纖維痛綜合癥。肌纖維痛為一種慢性綜合癥，其特征在于早上有灼燒和僵硬或疼痛感覺，主要涉及纖維的、關(guān)節(jié)的和圍關(guān)節(jié)的組織，并感到重度疲勞。在這里需要注意的是，肌纖維痛所表現(xiàn)的一系列癥狀包括非恢復(fù)性睡眠、頭痛、消化紊亂、抑郁狀態(tài)、肌肉痙攣、面部疼痛和麻木。
本發(fā)明的目的也在于治療慢性疲勞綜合癥的某些癥狀，該癥狀的特征在于可明顯地引起肌肉痙攣和/或疼痛的疲憊或疲勞狀態(tài)。
研究通式(I)化合物的藥理學(xué)性質(zhì)測(cè)定產(chǎn)品(Ia)和(Ib)的止痛作用有可能證明-通式(I)化合物在患有神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物模型中的有效性；以及-它們特有的止痛作用圖。
從而證明了在止痛技術(shù)和治療方面的改進(jìn)，這也是本發(fā)明的主題。
作為實(shí)施例，我們描述了在測(cè)試外圍和中樞神經(jīng)病中獲得的產(chǎn)品(Ia)和(Ib)的止痛活性。這些實(shí)施例絕非用于限制本發(fā)明的范圍。
對(duì)通式(I)化合物產(chǎn)生的止痛效果的根治方面的說明例1.一旦慢性疼痛形成就采用化合物(Ia)治療采用類似于由Hao和Xu在Pain 1996，66，279-286中描述的方法，在大鼠中進(jìn)行所使用的中樞神經(jīng)病測(cè)試。利用滲透泵(Aizet，model2ML2)將待測(cè)產(chǎn)品以恒定的速率傳送14天。所述的泵是在脊髓損害后植入28天并在結(jié)束治療時(shí)取出。在該模型中，確定了在損害后的28天內(nèi)，動(dòng)物處于慢性超敏性階段并持續(xù)幾個(gè)月。在該試驗(yàn)中，測(cè)定了采用化合物(Ia)或鹽溶液治療的受損動(dòng)物的超敏性。疼痛閾值由動(dòng)物對(duì)通過采用弗雷氏毛(von Frey hairs)在敏感區(qū)施加強(qiáng)度增加的刺激的響應(yīng)所導(dǎo)致的持續(xù)發(fā)聲來體現(xiàn)。因此，由于發(fā)聲幅度閾值被提高，止痛效果更加有效。以0.63mg/大鼠/天的劑量給藥化合物(Ia)的延胡索酸鹽。植入到受傷的對(duì)照動(dòng)物組中的泵釋放出0.9％NaCl溶液(鹽)/大鼠/天。
植入滲透泵3天后，采用弗雷氏毛進(jìn)行刺激敏感性測(cè)試，并且有規(guī)律地持續(xù)28天。所用劑量參考未成鹽化合物的重量。
附圖3顯示了相對(duì)于那些接受鹽溶液治療的受損對(duì)照動(dòng)物，采用化合物(Ia)所獲得的效果。在該模型中，抗抑郁劑和消炎藥以及嗎啡化合物為無活性的。
結(jié)果在采用鹽溶液治療的受傷動(dòng)物中，可引起發(fā)聲的刺激具有非常低的強(qiáng)度，并在整個(gè)試驗(yàn)中保持如此(即損害后28天)。因此，受傷動(dòng)物已發(fā)展成了慢性超敏性。采用化合物(Ia)治療的動(dòng)物比對(duì)照動(dòng)物可忍受更高強(qiáng)度的刺激，并且在整個(gè)治療過程中所有測(cè)量點(diǎn)的情況都是如此。這種情況，類似于止痛，自治療的第10天開始具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，化合物Ia具有癥狀性的止痛作用。治療中斷后(即在附圖3中所示的第15天后)，止痛效果持續(xù)并維持在與治療結(jié)束時(shí)達(dá)到的水平相同，這才是在試驗(yàn)整個(gè)剩余的所有測(cè)量時(shí)間內(nèi)真正有意義的(即泵移出后14天)。
因此，化合物(Ia)也具有根治性的止痛作用。
試驗(yàn)結(jié)果顯示采用通式(I)化合物治療可產(chǎn)生-癥狀性的止痛階段；-根治性的止痛階段。
例2當(dāng)疼痛仍要發(fā)展時(shí)采用化合物(Ia)和(Ib)治療采用類似于Vos在J.Neurosci.1994，14，2708-2723中所描述的方法，在大鼠中進(jìn)行所用的外圍神經(jīng)病測(cè)試。利用滲透泵(Aizet，model 2ML2)將待測(cè)產(chǎn)品以恒定的速率(0.12ml/天)傳送14天。所述泵是在損害(單側(cè)結(jié)扎眶下神經(jīng))前24小時(shí)植入并在結(jié)束治療時(shí)移出。通過在鼠背部皮膚中制作的橫切口，將泵皮下植入。對(duì)可感知的疼痛強(qiáng)度的評(píng)估是通過弗雷氏毛對(duì)損害的區(qū)域進(jìn)行機(jī)械刺激所觀察到的一系列行為跡象進(jìn)行的。漸序增加所施加的刺激強(qiáng)度。從以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)可感知的疼痛強(qiáng)度0，動(dòng)物無響應(yīng)；1，察覺(即大鼠將其頭轉(zhuǎn)向用于刺激的物體)；2，退回(即大鼠轉(zhuǎn)離或用其頭作退回移動(dòng)以避開用作刺激的物體)；3，逃走或攻擊(即大鼠通過移動(dòng)其身體而避開物體或故意進(jìn)攻用作刺激的物體)；4，面摩擦(即大鼠連續(xù)摩擦刺激區(qū)域三次)。未受損動(dòng)物的應(yīng)答水平為0或1。
化合物(Ia)的延胡索酸鹽的給藥劑量為0.63mg/大鼠/天；化合物(Ib)的乙醇酸鹽為0.16mg/大鼠/天；嗎啡鹽酸鹽為5mg/大鼠/天，巴氯芬為1.06mg/大鼠/天。給藥的所有化合物均為它們的蒸餾水溶液。植入對(duì)照動(dòng)物體內(nèi)的泵釋放0.9％NaCl溶液(鹽水)/大鼠/天；劑量參考未成鹽化合物的重量。
附圖4-8中顯示了用化合物(Ia)、(Ib)以及所選對(duì)照品獲得的效果。附圖4-7代表在治療的第4、6、8、11和13天以及移出泵后的第1天(第15天)對(duì)不同產(chǎn)品評(píng)估的止痛效果。圖8代表不同產(chǎn)品在第21天的止痛效果，該時(shí)間為結(jié)束治療后的第6天。先前已確定該模型對(duì)抗抑郁藥物為無活性的，然而巴氯芬為具有最高活性的藥物。
每個(gè)動(dòng)物的個(gè)體分值代表了在使用弗雷氏毛后所獲得的平均值(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)。采用方差分析測(cè)試(ANOVA)及隨后的Dunnett多重比較測(cè)試，進(jìn)行不同組之間的結(jié)果對(duì)比以及隨時(shí)間獲得的數(shù)值進(jìn)展。
結(jié)果作為被評(píng)估產(chǎn)品的函數(shù)，觀察到的止痛效果隨時(shí)間而改變。作為結(jié)果，所采用的評(píng)估系統(tǒng)的分辨率(評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)從0到4)在所觀察到的止痛效果幅度之間具有小的相對(duì)偏差。
產(chǎn)品(Ia)和鹽水之間的對(duì)比顯示出化合物(Ia)降低了動(dòng)物對(duì)刺激(與止痛效果相比)的超敏性(異常性疼痛)，并在第11天后也仍然如此(圖4)?；衔?Ib)僅在第13天后才顯著地降低超敏性(圖5)。嗎啡在該試驗(yàn)條件下為無活性的(圖6)，而巴氯芬在第11天后也具有明顯的止痛效果(圖7)。
結(jié)束治療后6天，用化合物(Ia)和(Ib)治療的動(dòng)物繼續(xù)顯示明顯的止痛效果，而嗎啡和巴氯芬的影響已完全消失(圖8)。而且，在結(jié)束治療后第6天測(cè)量的由化合物(Ia)和(Ib)產(chǎn)生的止痛幅度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與結(jié)束治療時(shí)測(cè)量的幅度沒有不同(即第15天)。
試驗(yàn)結(jié)果顯示出采用化合物(Ia)和(Ib)進(jìn)行的治療-降低了在外圍來源的神經(jīng)損害后可感知的疼痛強(qiáng)度，并以與在該神經(jīng)性疼痛模型中被認(rèn)為是最有效的對(duì)照品(即巴氯芬)至少相等的幅度降低；-在結(jié)束治療后，產(chǎn)生的止痛效果持續(xù)并維持穩(wěn)定至少6天，這一點(diǎn)與所觀察到的巴氯芬的情況相反。
從這些研究中可以看出，通式(I)的某些化合物及它們與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽可有效地用于治療外圍和中樞來源的慢性神經(jīng)性疼痛。而且，它們提供的止痛方法具有單一的完全顯著的發(fā)展圖形。因此，止痛效果持續(xù)并在遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出治療期內(nèi)維持在穩(wěn)定水平，而且與治療方案無關(guān)(損害前或后)。這種特定的止痛階段，在本發(fā)明中參考為″根治性的″，與癥狀性階段相反，是通式(I)化合物特有的。不僅是對(duì)5-HTlA拮抗劑，還是對(duì)具有止痛性能的其它藥物，這種止痛發(fā)展圖以前從未被證明過。為此，通式(I)化合物可明顯改善當(dāng)前的止痛治療。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物的用途，其中， u代表氫原子或甲基，前提是當(dāng)u為甲基時(shí)，v和w代表氫原子；v代表氫原子、氯原子或甲基，前提是當(dāng)v為甲基時(shí)，u和w代表氫原子；w代表氫原子、氟原子或甲基，前提是當(dāng)w為甲基時(shí)，u和v代表氫原子；x代表氫或氟原子；y代表氯原子或甲基；z代表氫、氟或氯原子或甲基；A代表-氫、氟或氯原子；-C1-C5烷基，即含有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、1-甲基-乙基、1-甲基-丙基、1-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲基-丁基或3-甲基-丁基、1-乙基-丙基和2-乙基-丙基；-氟代烷基，如單氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、1-氟-1-乙基(-CHFCH3)或1，1-二氟-1-乙基(-CF2CH3)；-環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；-具有5個(gè)鍵的取代或未取代芳雜環(huán)基團(tuán)，含有1、2、3或4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，雜環(huán)A中存在的硫或氧原子不超過一個(gè)；-芳雜環(huán)優(yōu)選2-取代-呋喃，(O.CH:CH.CH:C-)或3-取代-呋喃-，(CH:CH.O.CH:C-)或2-取代-1H-吡咯，(NH.CH:CH.CH:C-)或3-取代-1H-吡咯，(CH:CH.NH.CH:C-)或2-取代-1-甲基-吡咯，(N(CH3).CH:CH.CH:C-)或3-取代-1-甲基-吡咯，(CH:CH.N(CH3).CH:C-)或2-取代-噻吩，(S.CH:CH.CH.C-)或3-取代-噻吩，(CH:CH.S.CH:C-)或1-取代-吡唑，(N:CH.CH:CH.N-)或3-取代-1H-吡唑，(CH:CH.NH.N:C-)或4-取代-1H-吡唑，(CH:N.NH.CH:C-)或3-取代-1-甲基-吡唑，(CH:CH.N(CH3).N:C-)或1-取代-咪唑，(CH:N.CH:CH.N-)或2-取代-1H-咪唑，(NH.CH:CH.N:C-)或4-取代-1H-咪唑，(N:CH.NH.CH:C-)或2-取代-噁唑，(O.CH:CH.N:C-)或4-取代-噁唑，(N:CH.O.CH:C-)或5-取代-噁唑，(O.CH:N.CH.C-)或5-取代-異噁唑，(O.N:CH.CH:C-)或4-取代-異噁唑，(CH:N.O.CH:C-)或3-取代-異噁唑，(CH:CH.O.N:C-)或2-取代-噻唑，(S.CH:CH.N:C-)或4-取代-噻唑，(N:CH.S.CH:C-)或5-取代-噻唑，(S.CH:N.CH:C-)或5-取代-異噻唑，(S.N:CH.CH:C-)或4-取代-異噻唑，(CH:N.S.CH:C-)或3-取代-異噻唑，(CH:CH.S.N:C-)或1-取代-[1，2，4]三唑，(CH:N.CH:N.N-)或3-取代-1H-[1，2，4]三唑，(N:CH.NH.N:C-)或3-取代-[1，2，4]噁二唑，N:C H.O.N:C-)或5-取代-[1，2，4]噁二唑，(O.N:CH.N:C-)或3-取代-5-甲基-[1，2，4]噁二唑，(N:C(CH3).O.N:C-)或5-取代-1H-四唑，(NH.N:N.N:C-)；-烷氧基(R1O-)或烷基硫代基(R1S-)其中，基團(tuán)R1代表-C1-C5烷基，如前定義的，-單氟甲基或三氟甲基，-環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；-類型II的氨基 其中，R2和R3相同或不同，代表氫、 如前定義的C1-C5烷基、環(huán)丙基或三氟甲基；-類型III的飽和環(huán)氨基，其中，n可以為整數(shù)(whole number)1或2； -烷氧基羰基，優(yōu)選甲氧基羰基(CH3OCO-)或乙氧基羰基(CH3CH2OCO-)。以及該化合物與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，所述化合物及其鹽用于生產(chǎn)可根治神經(jīng)性和心理性來源的慢性疼痛癥狀的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中化合物(I)符合通式(I)，其中，A為氫原子或甲氨基，u代表甲基CH3，v和w均為氫原子，x代表氟原子，y為氯原子，并且z為氟原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的用途，其中，所述藥物用于預(yù)防和根治神經(jīng)性或心理性來源的慢性疼痛癥狀。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，更具體地，其中，u＝甲基，v和w＝H，x＝F，y＝Cl，z＝F，A＝H或氨甲基，以及與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物及其鹽用于生產(chǎn)治療神經(jīng)病理學(xué)和心理性起源的慢性疼痛癥狀的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1761467SQ200480006882
公開日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月13日
發(fā)明者F·科爾帕特, B·瓦謝 申請(qǐng)人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司