專利名稱：紅花滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有活血化瘀作用，用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，脈管炎等疾病的藥物組合物，特別涉及以中藥成方紅花注射液的處方為基礎(chǔ)，經(jīng)劑型改制而成的一種口服制劑。
背景技術(shù)：
紅花系菊科一年或兩年生草本植物，含紅花甙、紅花醌甙及新紅花甙等，有活血通經(jīng)、祛瘀止痛的作用。根據(jù)國家部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3825-98中給出的配方和提取工藝制備而成的紅花注射液，主要活性成份為紅花黃色素和黃酮類化合物，是一種用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，脈管炎等疾病的純中藥注射劑，經(jīng)多年臨床驗(yàn)證，質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切，是臨床上用于治療上述疾病的常用藥物。
以下是藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3825-98中給出的配方和提取工藝處方紅花500g；制法取紅花500g，加水煎煮三次，第一次1小時，第二次50分鐘，第三次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.16～1.26，加乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10～1.14，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷48小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16～24小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.02～1.04，用50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至7.5～8.0，用注射用水使成1000ml，濾過，灌封，滅菌，即得。
所附紅花注射液說明書中對于該產(chǎn)品作如下說明藥品名稱紅花注射液；主要成分紅花；性狀本品為黃紅色至棕紅色的澄明液體；功能主治活血化瘀。用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，脈管炎；用法用量1.治療閉塞性腦血管疾病靜脈滴注，一次15ml(0.75支)，用10％葡萄糖注射液250～500ml稀釋后應(yīng)用，一日1次。15～20次為一療程。
2.治療冠心病靜脈滴注，一次5～20ml(0.25～1支)，用5％～10％葡萄糖注射液250～500ml稀釋后應(yīng)用，一日1次。10～14次為一療程，療程間隔為7～10日。
3.治療脈管炎肌內(nèi)注射，一次2.5～5ml(0.125～0.25支)，一日1～2次；
禁忌對本品有過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)病史者禁用。本品能活血通經(jīng)，孕婦及月經(jīng)過多者禁用；注意事項(xiàng)(1)本品不宜與其它藥物在同一容器內(nèi)混合使用。
(2)本品是純中藥制劑，保存不當(dāng)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。
(3)發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)混濁、沉淀、變色、漏氣等現(xiàn)象時不能使用。
(4)首次用藥宜選用小劑量，慢速滴注，對紅花粉過敏者慎用，孕婦禁用。偶見皮疹。
以此處方為基礎(chǔ)制成的口服制劑有膠囊劑型，中國專利第93101867.6號公開了其注射劑劑型，其特點(diǎn)、作用相同，但至今尚無滴丸劑型問世。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。由于受現(xiàn)有注射劑制備技術(shù)限制及中藥成份復(fù)雜性的影響，中藥注射液往往容易產(chǎn)生急性過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)，同時還存在著操作難度大，患者痛苦大，制造和醫(yī)療成本高，運(yùn)輸儲存不便，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，不宜家庭使用等缺點(diǎn)。因此，有必要尋求更好的紅花藥物的口服劑型以滿足臨床治療和家庭使用的需要。
另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，脈管炎等疾病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，制造和醫(yī)療成本低，價格便宜，宜于家庭使用的紅花滴丸。
本發(fā)明所涉及的紅花滴丸，經(jīng)大量試驗(yàn)篩選確定，以中藥成方紅花注射液提取工藝為基礎(chǔ)，經(jīng)過對部分提取工藝調(diào)整，并配合滴丸制備工藝制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的紅花滴丸[制備方法]1.以g或kg為單位，按照重量計算，取一定數(shù)量的紅花，經(jīng)常規(guī)的提取方法制成藥物提取物稠膏或干粉備用；2.基質(zhì)——聚乙二醇(2000、4000、6000.8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
4.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取藥物提取物和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第2步所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，在與滴頭溫度相近的溫度條件下經(jīng)充分?jǐn)嚢枋咕鶆?，在保溫的狀態(tài)下置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；7.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
以g或kg為單位，按照重量稱取一定數(shù)量的紅花，加水煎煮三次，第一次1小時，第二次50分鐘，第三次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.16～1.26，加乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10～1.14，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷48小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16～24小時，濾過，濾液在0.1Mpa，60℃的條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或?qū)⒊砀嘟?jīng)低溫減壓干燥，粉碎，即得干粉；這里給出的是根據(jù)較為常用的一種提取物的制備方法，再對其工藝步驟調(diào)整而成。類似的方法很多，實(shí)際實(shí)施時并不限于此一種方法。
有益效果根據(jù)國家部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3825-98中給出的配方和提取工藝制備而成的紅花注射液，是一種用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，脈管炎等疾病的純中藥注射劑，經(jīng)多年臨床驗(yàn)證，質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切，是臨床上用于治療上述疾病的常用藥物。目前本品已被制成注射劑、膠囊等劑型。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的紅花滴丸與紅花注射液相比，有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的紅花滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與含有紅花藥物活性成分的浸膏或干粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
中成藥注射液類產(chǎn)品因生產(chǎn)及基礎(chǔ)研究嚴(yán)重滯后，藥品的標(biāo)準(zhǔn)化問題一直沒有得到解決。中藥材原料本身就是一個化學(xué)成分混雜的復(fù)合體，迄今還沒有一種有效的質(zhì)量控制方法能夠全面、綜合、真實(shí)地反映出產(chǎn)品的質(zhì)量及其差異，并能有效地進(jìn)行生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制。造成藥品質(zhì)量不穩(wěn)定。目前中藥注射劑的不良反應(yīng)時有發(fā)生，但卻無法從根本上弄清是哪種成分所致，因此不能及時做出有針對性的善后處理補(bǔ)救措施，給醫(yī)院臨床用藥留下隱患。另外注射液制造、運(yùn)輸成本高，使用不便，這既加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又增加了應(yīng)用上的痛苦。與紅花注射液相比，口服滴丸劑避免了藥物直接入血，可有效地減少急性毒副作用和過敏反應(yīng)的發(fā)生，使用安全方便，作用持久，應(yīng)用范圍廣；同時制造和醫(yī)療成本大大降低，有效減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且儲存、運(yùn)輸、攜帶和使用都更為方便。
2.本發(fā)明所涉及的紅花滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本發(fā)明所涉及的紅花滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的紅花滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)，符合中藥現(xiàn)代化理論的基本要求。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述紅花滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。
第一組單一基質(zhì)的試驗(yàn)1.根據(jù)[制備方法]1給出的比例稱取一定數(shù)量的中藥原料，再按照[附錄一種中藥提取物的制備方法]一節(jié)先制得含有中藥紅花活性成分的提取物干粉備用；2.基質(zhì)聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；4.再按照[制備方法]4～7的過程進(jìn)行制備，即可以制得各種不同規(guī)格的紅花滴丸。
試驗(yàn)1為了觀察藥物提取物與不同基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個含有藥物提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
試驗(yàn)2為了觀察藥物提取物與不同基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個藥物提取物與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
試驗(yàn)3為了觀察藥物提取物與不同基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶9的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個藥物提取物與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
第二組混合基質(zhì)的試驗(yàn)1.根據(jù)[制備方法]1給出的比例稱取一定數(shù)量的中藥原料，再按照[附錄一種中藥提取物的制備方法]一節(jié)先制得含有中藥紅花藥物活性成分的提取物干粉備用；2.基質(zhì)2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，
2.5倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)3.1復(fù)合基質(zhì)的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2混合藥物提取物∶混合基質(zhì)重量和＝1∶1～1∶9，4.再按照[制備方法]進(jìn)行制備，即可以制得各種不同規(guī)格的紅花滴丸。
試驗(yàn)4為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。
試驗(yàn)5為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。
試驗(yàn)6為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。
試驗(yàn)7為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。
試驗(yàn)8為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。
試驗(yàn)9為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9。
試驗(yàn)10為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表10。
試驗(yàn)11為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表11。
試驗(yàn)12為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的紅花滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表12。
表1藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1)

表2藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶3)

表3藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶9)

表4藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表5藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表6藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表7藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表8藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表9藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表10藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表11藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表12藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)

1.由表中的結(jié)果可以看到當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均開始進(jìn)入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)雖有提高，但已不明顯。
4.復(fù)合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權(quán)利要求
1.一種用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，脈管炎等癥的藥物組合物紅花滴丸，以中藥紅花為原料，與一定比例的可藥用載體一起制備而成，其中1.1.以g或kg為單位，按照重量計算，稱取一定數(shù)量的紅花，經(jīng)常規(guī)的提取方法制成藥物提取物稠膏或干粉；1.2.基質(zhì)——聚乙二醇(2000、4000.6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權(quán)利要求1所述的紅花滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環(huán)糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權(quán)利要求1或2所述的任何一種紅花滴丸，其特征在于所述藥物提取物與基質(zhì)的混合比例為1∶1～1∶5。
4.如權(quán)利要求1所述的紅花滴丸，其特征在于所述藥物提取物稠膏或干粉通過以下方法獲得以g或kg為單位，按照重量稱取一定數(shù)量的紅花，加水煎煮三次，第一次1小時，第二次50分鐘，第三次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.16～1.26，加乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10～1.14，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷48小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16～24小時，濾過，濾液在0.1Mpa，60℃的條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或?qū)⒊砀嘟?jīng)低溫減壓干燥，粉碎，即得干粉。
5.一種紅花滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構(gòu)成5.1.以g或kg為單位，按照重量計算，稱取一定數(shù)量的紅花，經(jīng)常規(guī)的提取方法制成藥物提取物稠膏或干粉備用；5.2.基質(zhì)——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；5.3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。5.4.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取藥物提取物和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.5.采用自制的或通用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在-5℃～40℃；5.6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第2步所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，在與滴頭溫度相近的溫度條件下經(jīng)充分?jǐn)嚢枋咕鶆?，保溫，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中收縮成形即得。
6.如權(quán)利要求5所述紅花滴丸的制備方法，其特征在于方法5.1所述藥物提取物稠膏或干粉通過以下方法獲得按照重量稱取一定數(shù)量的紅花，加水煎煮三次，第一次1小時，第二次50分鐘，第三次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.16～1.26，加乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10～1.14.再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷48小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16～24小時，濾過，濾液在0.1Mpa，60℃的條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或?qū)⒊砀嘟?jīng)低溫減壓干燥，粉碎，即得干粉。
7.如權(quán)利要求5所述紅花滴丸的制備方法，其特征在于方法5.6所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有活血化瘀作用，用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，脈管炎等疾病的藥物組合物。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，脈管炎等疾病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，且服用劑量準(zhǔn)確，服用方便，價格低廉，并便于外出攜帶的藥物組合物口服制劑紅花滴丸。本發(fā)明所涉及的紅花滴丸，以中藥成方紅花注射液的提取工藝為基礎(chǔ)，再配合滴丸的制備工藝制備而成。
文檔編號A61P9/14GK1634482SQ20041009632
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月30日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司