專利名稱：金銀花軟膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種金銀花藥物制劑，具體地說涉及一種金銀花軟膠囊制劑，該軟膠囊制劑具有清熱解毒及抗炎、抗病毒作用。
本發(fā)明還涉及上述金銀花軟膠囊制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
金銀花為忍冬科、忍冬屬植物忍冬及同屬多種植物的干燥花蕾。它是一種“藥食同源”的綠色天然產(chǎn)物。金銀花在我國不僅分布廣，產(chǎn)量豐，品質(zhì)亦佳，為一重要的藥用資源，并已收載于《中國藥典》，具有清熱解毒，涼散風熱的功效，用于癰腫疔瘡，喉痹，丹毒，熱毒血痢，風熱感冒，溫病發(fā)熱。
近年來，國內(nèi)外對金銀花的化學成分進行了大量的研究，結(jié)果表明，其富含揮發(fā)油，此外還有黃酮類、有機酸類、三萜類等活性成分。現(xiàn)代藥理研究表明，金銀花具有祛暑、清熱、解毒、抑菌、抗病毒、抗炎、保肝、止血、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用。
于生蘭等報道(于生蘭，張龍，孫玲，金銀花的研究進展，時珍國醫(yī)國藥，2002，13(8)498-499)，金銀花揮發(fā)油中含有棕櫚酸、雙花醇、芳樟醇等成份，以棕櫚酸為主。趙國玲等報道(趙國玲，劉佳佳，金銀花化學成份及藥理研究進展，中藥材，2002，25(10)762-763)，金銀花提取物中還含有綠原酸類等有效成份，具有解熱、抗菌、抗炎、抗病毒等作用。以往認為金銀花的有效成分作用是揮發(fā)油和綠原酸類化合物，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，金銀花中的皂苷及其它一些成分也有很強的生理活性。因此，制劑中科學合理地利用揮發(fā)油及其他類活性成份，可以滿足不同臨床要求的需要。
目前已上市的金銀花制劑主要有金銀花合劑和金銀花露，用于清熱解毒，暑熱口渴等，療效肯定。但這兩種金銀花制劑存在以下三方面不足之處(1)這兩種口服液制劑雖然工藝簡單，成本低，但由于這兩種產(chǎn)品均以揮發(fā)油為主要成分，以水為溶劑，油水不互溶，導(dǎo)致質(zhì)量不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生沉淀。
(2)金銀花合劑和金銀花露體積均較大，且用玻璃瓶包裝，不易攜帶運輸，患者用藥不便。
(3)兩者均是以金銀花揮發(fā)油為主要有效成份，不能充分利用金銀花、有效發(fā)揮金銀花提取物抗炎、抗病毒的作用。
如上所述，現(xiàn)有的金銀花制劑存在諸多不足，因此需要研制新的金銀花制劑，以解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種金銀花軟膠囊，該軟膠囊以金銀花揮發(fā)油為有效成分，具有清熱解毒及抗炎、抗病毒作用，通過對現(xiàn)有制劑進行劑型改造，達到質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便有效的目的。
所述金銀花軟膠囊還可進一步包含有效成分金銀花提取物，以達到具有更好的抗炎、抗病毒作用的目的。
本發(fā)明的另一個目的在于提供上述金銀花軟膠囊的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明所述的金銀花軟膠囊將溶解于油性溶劑中的金銀花揮發(fā)油作為藥液包封于軟膠囊囊殼中，藥液中可含有穩(wěn)定劑，使得金銀花揮發(fā)油與溶劑和穩(wěn)定劑形成油—油共存的穩(wěn)定藥液。
在本發(fā)明中，油性溶劑一般是指天然油脂和有機溶劑，優(yōu)選的油性溶劑是選自液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、吐溫-80、甘油、丙二醇和植物油的一種或幾種。
優(yōu)選的穩(wěn)定劑為選自甘油、吐溫-80、乙氧基氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素和固態(tài)聚乙二醇的一種或幾種。
本發(fā)明的金銀花軟膠囊中藥液的配比為(重量份)金銀花揮發(fā)油1溶劑0.25～10穩(wěn)定劑 0.05～2本發(fā)明所述的金銀花軟膠囊還可進一步在藥液中包含金銀花提取物，該金銀花提取物為將提取了金銀花揮發(fā)油后的藥渣再進行提取后的水提取物。
上述含有金銀花揮發(fā)油和金銀花提取物的金銀花軟膠囊的藥液的重量配比為(重量份)金銀花提取物 1
金銀花揮發(fā)油 對應(yīng)量溶劑 0.25～15穩(wěn)定劑 0.05～3所述對應(yīng)量為對應(yīng)于上述提取物量的金銀花中揮發(fā)油的提取量，即所述金銀花提取物和金銀花揮發(fā)油均對應(yīng)于同一量的金銀花藥材原料，由同一量的金銀花原料制備金銀花揮發(fā)油后，再制備金銀花提取物。
優(yōu)選的，所述金銀花軟膠囊，其特征在于藥液組份的重量配比為(重量份)金銀花提取物 1金銀花揮發(fā)油 0.2～0.5溶劑 0.25～15穩(wěn)定劑 0.05～3進一步優(yōu)選的，所述金銀花軟膠囊，其特征在于藥液的重量配比為(重量份)金銀花提取物 0.06金銀花揮發(fā)油 0.03聚乙二醇 0.4甘油 0.035將上述藥液灌裝壓制成軟膠囊，定型，干燥，即可得到金銀花軟膠囊。本發(fā)明所用的軟膠囊殼材料為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的常規(guī)材料，不需特別指定，例如可用明膠、甘油、水等制成可塑性膠皮。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明所述金銀花軟膠囊的制備工藝包括以下步驟1)將穩(wěn)定劑熱溶于部分溶劑內(nèi)，得到35～45℃的熱溶物；2)將熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35～45℃的剩余溶劑內(nèi)，邊加邊攪拌；3)加入金銀花揮發(fā)油，充分混合保證完全濕潤；4)過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
當本發(fā)明所述金銀花軟膠囊的藥液中進一步包含金銀花提取物時，制備工藝包括以下步驟1)將穩(wěn)定劑熱溶于部分溶劑內(nèi)，得到35～45℃的熱溶物；2)將熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35～45℃的剩余溶劑內(nèi)，邊加邊攪拌；
3)加入金銀花提取物和金銀花揮發(fā)油，充分混合保證完全濕潤，所述金銀花提取物為打粉過80-120目篩后，按處方配比投料；4)過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
本發(fā)明所述的金銀花揮發(fā)油，可以采用水蒸氣蒸餾法或二氧化碳超臨界萃取法制備，收集提取得到的揮發(fā)油和藥渣，備用。
本發(fā)明所述的金銀花提取物，可用常規(guī)方法從上述金銀花提取揮發(fā)油后剩下的藥渣中提取水提取物。
本發(fā)明所述的金銀花軟膠囊為口服給藥制劑，具有清熱解毒、抗炎、抗病毒等作用，臨床上適用于感冒發(fā)燒特別是病毒感染引起的諸癥。
本發(fā)明的藥效學實驗表明，只包含金銀花揮發(fā)油的金銀花軟膠囊與同時包含金銀花提取物和金銀花揮發(fā)油的金銀花軟膠囊相比，兩者均具有顯著的清熱解毒作用，同時后者的抗炎作用優(yōu)于前者。
本發(fā)明具有以下顯著的技術(shù)效果1、本發(fā)明的金銀花軟膠囊以金銀花揮發(fā)油為有效成分，能夠克服金銀花已有劑型的缺點，通過制成軟膠囊使之攜帶服用方便，通過在軟膠囊中加入穩(wěn)定劑及采用油性溶劑等技術(shù)手段，使得含金銀花揮發(fā)油的藥液為穩(wěn)定的油-油溶液，從而防止沉降、提高制劑的穩(wěn)定性。
2、當本發(fā)明提供的金銀花軟膠囊含有金銀花揮發(fā)油和金銀花提取物，具有更為突出的抗炎、抗病毒作用，因此可滿足不同臨床要求的需要，還可充分利用金銀花有效成分，防止資源浪費。
3、本發(fā)明提供的金銀花軟膠囊滿足該類劑型在外觀、硬度、崩解度等和理化穩(wěn)定性方面的標準，同時軟膠囊中藥物成份粒度較細且均勻，在體內(nèi)崩解溶散快，吸收快，生物利用度高。
以下通過對本發(fā)明具體實施方式
的介紹，詳細說明但不限制本發(fā)明。
發(fā)明的
具體實施例方式
本發(fā)明所用的金銀花購于藥材公司，經(jīng)鑒定為忍冬科植物忍冬(Lonicerajaponica Thunb.)的干燥花蕾。本發(fā)明所用的其他輔料均為市售購買商品。
金銀花揮發(fā)油的制備本發(fā)明所用的金銀花揮發(fā)油可采用水蒸汽蒸餾法或超臨界萃取法從金銀花中提取制備。
實施例1水蒸汽蒸餾法參照2000年版中國藥典一部的方法用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間為6小時。
實施例2超臨界萃取法取金銀花適量，粉碎過20目篩備用。投入萃取釜、解析釜、貯罐分別進行加熱，當萃取釜溫度達到40℃，解析釜I溫度達到50℃，解析釜II溫度為35℃時，打開CO2氣瓶，當萃取釜壓力達20Mpa時，解析釜I的壓力為10MPa，解析釜II的壓力為6MPa時，開始循環(huán)萃取，CO2流量為18kg/h左右，萃取4小時后從解析釜出料揮發(fā)油。
金銀花提取物的制備本發(fā)明所述的金銀花提取物，用常規(guī)方法從金銀花提取揮發(fā)油后剩下的藥渣中提取藥渣加水煎煮二次，第一次1小時，第二次45分鐘分次濾過，濾液合并減壓濃縮至每ml相當于金銀花2g，加入20％石灰乳，調(diào)節(jié)pH值至12～13攪勻，靜置，濾過，棄去濾液，沉淀加2倍量(以體積比計)95％乙醇攪勻，過4號篩，以50％硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3～4，攪勻，濾過，濾液用40％氫氧化鈉溶液(以重量比計)中和至pH6.5～7.0，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏狀，常溫減壓干燥，即得。
金銀花軟膠囊的制備實施例3I處方組份 量(克/粒)金銀花揮發(fā)油 0.06聚乙二醇4000.4蜂蠟 0.02甘油 0.01膠囊殼 0.22II制備工藝將蜂蠟熱溶于液態(tài)聚乙二醇400內(nèi)，得到35℃的熱溶物，再將該熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35-45℃的甘油內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入金銀花揮發(fā)油，充分混合，過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
實施例4I處方組份 量(克/粒)金銀花揮發(fā)油 0.04花生油 0.26吐溫-80 0.01乙基纖維素 0.002膠囊殼 0.19II制備工藝將乙基纖維素熱溶于花生油內(nèi)，得到45℃的熱溶物，再將該熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35-45℃的吐溫-80內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入金銀花揮發(fā)油，充分混合，過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
實施例5I處方組份量(克/粒)金銀花揮發(fā)油0.08異丙醇 0.40丙二醇 0.10大豆卵磷脂 0.05膠囊殼 0.25將丙二醇和大豆卵磷脂熱溶于部分異丙醇內(nèi)，得到40℃的熱溶物，再將該熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35-45℃的剩余異丙醇內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入金銀花揮發(fā)油，充分混合，過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
實施例6I處方組份量(克/粒)金銀花提取物0.06金銀花揮發(fā)油0.03聚乙二醇400 0.4
甘油 0.035膠囊殼 0.22II制備工藝將金銀花提取物打粉過100目篩后，按處方配比投料，先將甘油熱溶于部分聚乙二醇內(nèi)，得到45℃的熱溶物，再將該熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至45℃的剩余聚乙二醇內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入金銀花提取物和金銀花揮發(fā)油，充分混合保證完全濕潤，過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
實施例7I處方組份 量(克/粒)金銀花提取物 0.04金銀花揮發(fā)油 0.01花生油 0.4吐溫-80 0.2乙基纖維素 0.002膠囊殼 0.19II制備工藝將金銀花提取物打粉過100目篩后，按處方配比投料，先將乙基纖維素熱溶于花生油內(nèi)，得到35℃的熱溶物，再將該熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35℃的吐溫-80內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入金銀花提取物和金銀花揮發(fā)油，充分混合保證完全濕潤，過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
實施例8I處方組份 量(克/粒)金銀花提取物 0.08金銀花揮發(fā)油 0.04異丙醇 0.2丙二醇 0.10大豆卵磷脂 0.12膠囊殼 0.25
II制備工藝將金銀花提取物打粉過100目篩后，按處方配比投料，先將丙二醇和大豆卵磷脂熱溶于部分異丙醇內(nèi)，得到40℃的熱溶物，再將熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至40℃的剩余異丙醇內(nèi)，邊加邊攪拌，然后加入金銀花提取物和金銀花揮發(fā)油，充分混合保證完全濕潤，過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
藥效學試驗實施例9金銀花軟膠囊對新鮮酵母懸液致家兔體溫升高的影響選取體溫在38℃～38.4℃(每天波動不超過0.2℃)的健康家兔(廣東省醫(yī)學動物實驗中心提供)36只，隨機分為3組，分別為空白對照組、實施例5金銀花軟膠囊組及實施例8軟膠囊組。分組后立即給每只家兔肌肉注射4％鮮酵母懸液1ml/kg，同時將按照實施例5、8所制成的軟膠囊制劑(30g/kg)分別灌胃給予上述兩個金銀花軟膠囊組，并將軟膠囊輔料灌胃給予上述空白對照組。以上各組給藥容積均為10ml/kg體重，每天給藥3次，給藥間隔時間為3小時。從第一次給藥后定時測量記錄家兔體溫變化，每隔30分鐘測量1次，連續(xù)觀察8小時，各給藥組均以同一時間的升溫值與空白對照組進行比較。
結(jié)果見表1。結(jié)果表明，金銀花軟膠囊對新鮮酵母懸液引起的家兔體溫升高有非常顯著的抑制作用，可使發(fā)熱迅速消退。由金銀花提取物和揮發(fā)油制成的軟膠囊與以揮發(fā)油制成的軟膠囊解熱效果無顯著差異。
表1金銀花軟膠囊對新鮮酵母懸液致家兔體溫升高的影響

與空白對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01
實施例10金銀花軟膠囊對大鼠角叉菜膠足腫脹的影響雄性大鼠(廣東省醫(yī)學動物實驗中心提供)30只，體重180±20g，隨機均分3組，分別為空白對照組、實施例4金銀花軟膠囊組和實施例7軟膠囊組。將按照實施例4、7制成的軟膠囊制劑分別灌胃給予上述兩個金銀花軟膠囊組，并將軟膠囊輔料灌胃給予上述空白對照組。連續(xù)灌胃給藥5天(20g/kg)，于末次給藥后1小時，將1％重量的角叉菜膠注入足跖皮下0.1ml/只，于致炎后1、3、5、6、8小時分別測量足腫脹程度。
結(jié)果見表2。結(jié)果表明金銀花軟膠囊能明顯抑制足腫脹，且由金銀花提取物和揮發(fā)油制成的軟膠囊抗炎效果優(yōu)于以揮發(fā)油制成的軟膠囊。
表2金銀花軟膠囊對大鼠角叉菜膠足腫脹的影響

與空白對照組比較*P＜0.05以上對本發(fā)明的詳細描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求所定義的范圍。
權(quán)利要求
1.一種金銀花軟膠囊，在軟膠囊囊殼中包封含有下述成分的藥液溶解于油性溶劑中的金銀花揮發(fā)油。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金銀花軟膠囊，其特征在于所述藥液進一步含有金銀花提取物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的金銀花軟膠囊，其特征在于所述油性溶劑選自液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、吐溫-80、甘油、丙二醇和植物油的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的金銀花軟膠囊，其特征在于所述藥液進一步含有穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑選自甘油、吐溫-80、乙氧基氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素和固態(tài)聚乙二醇的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金銀花軟膠囊，其特征在于所述藥液的重量配比為金銀花揮發(fā)油1份溶劑0.25～10份穩(wěn)定劑 0.05～2份
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的金銀花軟膠囊，其特征在于所述藥液的重量配比為金銀花提取物1份金銀花揮發(fā)油對應(yīng)量溶劑0.25～15份穩(wěn)定劑 0.05～3份所述對應(yīng)量為對應(yīng)于上述提取物量的金銀花中揮發(fā)油的提取量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的金銀花軟膠囊，其特征在于藥液的重量配比為金銀花提取物1份金銀花揮發(fā)油0.2～0.5份溶劑0.25～15份穩(wěn)定劑 0.05～3份
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的金銀花軟膠囊，其特征在于藥液的重量配比為金銀花提取物0.06份金銀花揮發(fā)油0.03份聚乙二醇0.4份甘油0.035份
9.一種制備金銀花軟膠囊方法，其特征在于包括以下步驟1)將穩(wěn)定劑熱溶于部分溶劑內(nèi)，得到35～45℃的熱溶物；2)將熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35～45℃的剩余溶劑內(nèi)，邊加邊攪拌；3)加入金銀花揮發(fā)油，充分混合保證完全濕潤；4)過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
10.一種制備金銀花軟膠囊的方法，其特征在于包括以下步驟1)將穩(wěn)定劑熱溶于部分溶劑內(nèi)，得到35～45℃的熱溶物；2)將熱溶物緩慢地加入到預(yù)熱至35～45℃的剩余溶劑內(nèi)，邊加邊攪拌；3)加入金銀花提取物和金銀花揮發(fā)油，充分混合保證完全濕潤，所述金銀花提取物為打粉過80-120目篩后，按處方配比投料；4)過膠體磨粉碎后壓丸，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種金銀花軟膠囊口服藥物制劑及其制備工藝，該軟膠囊制劑藥液含有金銀花揮發(fā)油、油性溶劑和穩(wěn)定劑，與金銀花的已有劑型相比，本發(fā)明的優(yōu)點是質(zhì)量穩(wěn)定，攜帶、服用方便，有效成分溶出快。本發(fā)明所述的金銀花軟膠囊制劑還可在藥液中同時含有金銀花揮發(fā)油和金銀花提取物，從而具有更為突出的抗炎、抗病毒作用。本發(fā)明所述金銀花軟膠囊制劑具有清熱解毒、抗炎、抗病毒等作用，臨床上適用于感冒發(fā)燒特別是病毒感染引起的諸癥。
文檔編號A61K9/48GK1634481SQ20041009627
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者王兵, 趙金華, 張麗娟, 馮漢林, 李靖, 于琳 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司