專利名稱：一種治療心律不齊藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心律不齊的含有糖精和/或其鹽的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、散劑、注射液。
背景技術(shù)：
目前，用作治療心律不齊的藥物有許多種，I類藥如如奎尼丁、利多卡因、普羅帕酮，II類藥如普萘洛爾，III類藥如碘胺酮，IV類藥如維拉帕米等，有的價(jià)格昂貴，有的療效不佳，而且都有毒副作用和不良反應(yīng)。
糖精，又稱不溶性糖精，學(xué)名是鄰磺酰苯酰亞胺，分子式C7H5NO3S，無色單斜晶體，熔點(diǎn)229℃(分解)，相對(duì)密度0.828，在真空下升華為針狀晶體。糖精難溶于水，溶于乙醇、丙酮，微溶于氯仿和乙醚。糖精的稀水溶液比食糖約甜500倍，稀釋至1∶10000仍有甜味，可作低熱量甜味劑。其結(jié)構(gòu)式為 糖精糖精鈉，又稱可溶性糖精，是糖精的鈉鹽，學(xué)名是鄰磺酰苯酰亞胺鈉，分子式C7H4NNaO3S，無色或白色結(jié)晶或粉末。易溶于水，溶解度(20℃時(shí))約66g/100mL水，幾乎不溶解于乙醇。甜度是蔗糖的500倍，稀釋10,000倍的水溶液也有甜味，濃時(shí)帶苦味。
其結(jié)構(gòu)式為 糖精鈉通常所說的、市場(chǎng)上零售的、作為食品或飼料甜味劑的糖精實(shí)際上是帶有兩個(gè)結(jié)晶水的糖精鈉晶體，分子式是C7H4NNaO3S·2H2O。
糖精是1879年美國(guó)科學(xué)家法利德別爾格發(fā)明的，1886年開始在德國(guó)生產(chǎn)，被人們食用已有近百年歷史?，F(xiàn)在糖精仍是世界上使用最廣泛的人工甜味劑，它不能被人吸收利用，食用30分鐘后開始原樣從尿排出，約24小時(shí)全部排出。至今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)人體有毒害的報(bào)導(dǎo)。
美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)認(rèn)為如果每天大量(相當(dāng)于幾百瓶汽水中的糖精鹽鈉)食用糖精鈉加上大量吸煙(每天兩包以上)，得癌癥的危險(xiǎn)性則會(huì)增加，但又認(rèn)為這種增加可能是偶然性的。
世界衛(wèi)生組織(WHO)和聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織(FAO)都認(rèn)為糖精鹽和糖精鹽鈉是目前較安全的人工甜味劑。不過，為了慎重起見，還是規(guī)定了每天的用量不得超過2.5毫克/公斤體重。
我國(guó)規(guī)定糖精和糖精鈉可用于醬菜、調(diào)味醬汁、濃縮果汁、蜜餞、配制酒、冷飲、糕點(diǎn)、餅干、面包中，最大用量不得起過0.15克/公斤食品。
目前，糖精(不溶性糖精)的主要用途是農(nóng)藥中間體，也用于電鍍工業(yè)和化妝品中。糖精鈉(可溶性糖精)主要用途是食品甜加劑(甜味劑)、飼料甜加劑(甜味劑)、和用于人體血液循環(huán)測(cè)試的診斷藥物。從未有人用糖精及其鹽治療心律不齊。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，糖精鈉對(duì)治療由器質(zhì)性病變和不明原因所引起的心律不齊有明顯療效。用糖精鈉制成治療由各種原因或不明原因引起的心律不齊，具有療效好、見效快、費(fèi)用低、安全、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
糖精鹽生產(chǎn)技術(shù)、鑒定方法成熟，價(jià)格便宜，歷史長(zhǎng)久，對(duì)其物理及化學(xué)性質(zhì)，人們已經(jīng)作過大量研究，積累了大量文獻(xiàn)資料。因此，藥品的開發(fā)所需時(shí)間短，很快即可投放市場(chǎng)，取得經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種用于治療心律不齊的含有糖精和/或其鹽的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液。本發(fā)明所提供的口服片劑、膠囊和顆粒劑，是把糖精和/或其鹽混合在一種固體基質(zhì)中所制成的藥劑，所述固體基質(zhì)選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、抗氧化劑之類的常用賦形劑，賦形劑是用于將原料主藥制成一定劑型的制藥輔料；本發(fā)明所涉及的口服液是把糖精和/或其鹽溶解在水中所制得的藥劑，所述水為純化水，是指經(jīng)過過濾的蒸餾水、去離子水或白開水。本發(fā)明所涉及的注射液是把糖精和/或其鹽溶解在注射用水中所制成的靜脈注射針劑或輸液用瓶裝制劑。
用糖精和/或其鹽作為治療心律不齊藥物制得的片劑，每g片劑中糖精和/或其鹽一般含量為1～900mg，如果使用糖精鈉，優(yōu)選為10～800mg；每粒膠囊劑中糖精和/或其鹽的一般含量為1～500mg，使用糖精鈉優(yōu)選為10～100mg；每g顆粒劑(沖劑)中糖精和/或其鹽的一般含量為1～200mg，使用糖精鈉優(yōu)選為5～50mg；每mL口服液中糖精和/或其鹽含量為一般為0.1～660mg，使用糖精鈉優(yōu)選為0.1～50mg；每mL注射液中糖精和/或其鹽含量一般為1～660mg，使用糖精鈉優(yōu)選為10～500mg。
本發(fā)明所述的膠囊劑是指將一定量的糖精和/或其鹽加輔料或不加輔料在制成粉末或顆粒后，填裝于空心膠囊中而成的藥物制劑。空心膠囊是由明膠或其它適宜的藥用材料(如甲基纖維素、海藻酸鈣、海藻酸鈉、聚乙烯醇、變性明膠)加輔料制成的具有彈性并能互相緊密套合的兩節(jié)圓筒。
所述的稀釋劑(或填充劑)是用以增加單位制劑(如1片、1粒)體積的賦形劑。本發(fā)明選用的稀釋劑是淀粉和/或預(yù)膠化淀粉(又稱可壓性淀粉，是淀粉經(jīng)物理方法破壞淀粉構(gòu)造使部分膠化的產(chǎn)品，為白色干燥粉末，無臭無味，性質(zhì)穩(wěn)定)，還可選用的稀釋劑有乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、木糖醇、右旋糖、果糖、硫酸鈣、輕質(zhì)氧化鎂、蔗糖及其混合物。稀釋劑一般占片劑、肢囊劑重量的1％到30％。
所述的潤(rùn)濕劑是能潤(rùn)濕藥粉、誘發(fā)藥粉本身粘性的賦形劑。本發(fā)明適用的合適潤(rùn)濕劑為蒸餾水或乙醇。潤(rùn)濕劑在制劑烘干時(shí)揮發(fā)掉，故不作為制劑的成份。
所述的粘合劑是用來使顆粒具有粘性以制得物理特性更為穩(wěn)定劑量單位的賦形劑，包括微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精、糖漿、飴糖、微晶葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、蜂蜜、羧甲基右旋糖酐鈉為基礎(chǔ)的粘合劑。本發(fā)明優(yōu)選微晶纖維素或糊精。粘合劑一般占片劑重量的1％到10％。
所述的崩解劑是加到片劑中使其服用后在胃腸道中容易崩解和溶出的物質(zhì)或其混合物。這類物質(zhì)有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素。本發(fā)明優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉。崩解劑一般占顆粒重量的0.5％到10％。
所述的潤(rùn)滑劑是改善片劑顆粒流動(dòng)率，防止壓片物質(zhì)粘在沖模和沖床表面，減少顆粒間的磨擦，并有利于片劑排出沖模槽的賦形劑。常用的有滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、液狀石蠟。本發(fā)明優(yōu)選十二烷基硫酸鎂。潤(rùn)滑劑一般占顆粒重量的0.2％到8％。
所述的抗氧化物是防止藥物制劑氧化的輔料。常用的抗氧化劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉。本發(fā)明優(yōu)選焦亞硫酸鈉。抗氧化劑的用量一般占顆粒重量的0.05％至0.3％。也可以考慮使用其它常用添加劑或另外的賦形劑如著色劑、芳香劑。
本發(fā)明所述的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液和注射液，其生產(chǎn)工藝在現(xiàn)有技術(shù)中是熟知的，并且公開于《藥劑學(xué)》(畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社出版，1999年7月第4版)第300～302頁(yè)、325～334頁(yè)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1糖精鈉口服片劑的制作職糖精鈉30g，過60目篩，然后與60g微晶纖維素、10g十二烷基硫酸鎂、280g干淀粉、0.6g焦亞硫酸鈉、3.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉一起混合均勻，過40目篩兩次，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，采用直接壓片法公知技術(shù)，壓制成1000片口服片劑，密封保存。
本片劑為白色，每片合糖精鈉30mg。其中，干淀粉為稀釋劑、崩解劑，微晶纖維素為稀釋、粘合劑，十二烷基硫酸鎂為潤(rùn)滑劑，焦亞硫酸鈉為抗氧化劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑。
實(shí)施例2糖精鈉膠囊的制作取糖精鈉30g與470g干淀粉，0.8g焦亞硫酸鈉混合均勻，過40目篩兩次，充分混合均勻，等量分裝入雙色不透明空心藥用膠囊中，每粒膠囊中裝0.5g粉末，制得1000粒囊藥劑，密封保存。每粒膠囊含糖精鈉30mg。
實(shí)施案例3糖精鈉顆粒劑(沖劑)的制作取糖精鈉30g，糊精970kg，過三號(hào)篩兩次，混合均勻，將混合的粉料放入混合機(jī)中，邊攪拌邊噴入50％乙醇1500mL，攪拌15分鐘，制成軟料。將此軟料加入到顆粒機(jī)中制成顆粒，在80℃下烘干。將干粒過1號(hào)篩和4號(hào)篩，將1號(hào)篩篩出的粗粒搗碎再次篩選，4號(hào)篩篩出的細(xì)粉加稀乙醇重新制粒。將1號(hào)篩篩下和4號(hào)篩篩上的顆粒經(jīng)檢驗(yàn)合格后，分裝入避光無毒塑料袋中，每袋10g，含糖精鈉30mg。
實(shí)施案例4糖精鈉口服液的制作將1g糖精鈉溶解在1000mg滅菌蒸餾水中，分裝入棕色安瓿中，每安瓿10mg，密封。每支安瓿口服液含糖精鈉10mg。
臨床應(yīng)用效果對(duì)10例冠心病、5例風(fēng)濕性心臟病、5例肺心病和12例不明原因引起的心律不齊病人實(shí)施口服糖精鈉治療結(jié)果如下服用量每日100毫克，每日一次。
服用時(shí)間2周。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯效8例，占全部病歷的25％；有效24例，占全部病歷的75％。有效率100％。
典型案例的詳細(xì)記錄如下于山百，男，1946年12月21日生。天津師范大學(xué)化生學(xué)院化學(xué)系副教授。
65年體檢發(fā)現(xiàn)心律竇性不齊。
95年在天津總醫(yī)院確診為室性早搏，曾做過24小時(shí)心動(dòng)記錄。未做系統(tǒng)治療。
04年春，自感早搏現(xiàn)象頻繁，曾到師范大學(xué)校醫(yī)院就診，開了兩盒莫雷西嗪，沒有按時(shí)服用，只是在感覺不適時(shí)服用。服用期間早搏明顯減少。但停藥后病情與服藥前無明顯好轉(zhuǎn)。
04年夏，在醫(yī)生指導(dǎo)下，連續(xù)服用心律平一周，感到只要服藥時(shí)間稍有耽擱，早搏現(xiàn)象較服藥前更加嚴(yán)重，因此自動(dòng)停藥，停藥后癥狀較服藥前加劇。
04年9月體檢，得一心律嚴(yán)重不齊心電圖，其中有二連律和三連律室性早搏。
近半年來，自覺每日有兩次長(zhǎng)時(shí)間室早發(fā)作，一次是在凌晨3點(diǎn)左右到起床前(6點(diǎn)半到7點(diǎn))，只要不入睡，自覺早搏頻繁發(fā)生，幾乎每分鐘都有，且常有二連律和三連律。起床后明顯減輕，進(jìn)食后癥狀消失。另一次是在上午9點(diǎn)左右到午飯前，情況比凌晨輕，是陣發(fā)性的，也有二連律出現(xiàn)。吃過午飯后癥狀消失。
從9月14日開始，每天凌晨做自我檢查。方法是凌晨3、4點(diǎn)鐘醒來后，用一小時(shí)的時(shí)間做自我檢查。在一小時(shí)之內(nèi)，隨機(jī)檢查10次，每次一分鐘，記錄一分鐘之內(nèi)的早搏次數(shù)。連續(xù)三天的檢查結(jié)果如下(表1～表3)表1. 9月14日星期二凌晨3:00～4:00

表2. 9月15日星期三凌晨3:20～4:20

表3. 9月16日星期四凌晨4:10～5:10

從04年9月16日，開始服用糖精鹽鈉，每日一次，每次30mg糖精鈉，晚飯后沖糖精鈉水服下。第二天凌晨做自檢，記錄如下(表4～表9)表4. 9月17日星期五凌晨3:30～4:30

表5. 9月18日星期六凌晨4:00～5:00

表6. 9月19日星期六凌晨4:10～5:10

表7. 9月20日星期日凌晨4:20～5:20

表8. 9月21日星期一凌晨3:45～4:45

表9. 9月22日星期六凌晨4:20～5:20

自認(rèn)已經(jīng)痊愈，從22日起自動(dòng)停藥，并停止做自檢。
10月2日患嚴(yán)重感冒，早搏復(fù)發(fā)。10月3日和10月4日的兩次自我檢查記錄(見下表)如下(表10～表11)表10. 10月3日星期日凌晨4:00～5:00

表11. 10月4日星期一凌晨3:30～4:30

連續(xù)觀察幾天，情況沒有好轉(zhuǎn)。但由于感冒未好，且正在服用紅霉素和止咳藥，沒有服用糖精鈉水。
感冒痊愈，停用感冒藥三天后，從10月9日起開始服用糖精鈉水，每天晚飯后服用一杯(含糖精鈉30mg)。第一天服用后，早搏明顯減少，服用兩次后，早搏基本消失(表12～表13)。
表12. 10月10日星期日凌晨3:00～4:00

表13. 10月11日星期一凌晨3:15～4:15

連續(xù)服用2周，于10月24日停藥?，F(xiàn)在自我感覺良好。多次自檢，均未有早搏檢出。
權(quán)利要求
1.一種治療心律不齊的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射劑，其特征在于把糖精和/或其鹽混合在一種基質(zhì)中或溶解在水溶液中，該固體基質(zhì)選自稀釋劑、潤(rùn)濕劑、黏合劑、崩解劑之類的常用賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的治療心律不齊的藥物制劑，其特征在于糖精和/或其鹽指的是鄰磺酰苯酰亞胺和/或其各種鹽，包括糖精鈉、糖精鉀、糖精鈣、糖精鎂、糖精鋅、糖精亞鐵、糖精硒、糖精銅、糖精錳、糖精鈷、糖精鉬以及鄰磺酰苯酰亞胺中亞胺基上的氫被取代后的產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求1所述的治療心律不齊的藥物制劑，其特征在于每克片劑中糖精和/或其鹽含量為1～950mg。
4.如權(quán)利要求1所述的治療心律不齊的藥物制劑，其特征在于每粒膠囊中糖精和/或其鹽含量為1～500mg。
5.如權(quán)利要求1所述的治療心律不齊的藥物制劑，其特征在于每g顆粒劑中糖精和/或其鹽含量為1～200mg。
6.如權(quán)利要求1所述的治療心律不齊的藥物制劑，其特征在于每mL口服液中糖精和/或其鹽含量為0.1～660mg。
7.如權(quán)利要求1所述的治療心律不齊的藥物制劑，其特征在于每mL注射液中糖精和/或其鹽含量為1～660mg。
全文摘要
一種治療心律不齊的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射劑，其特征在于把糖精和/或其鹽混合在一種基質(zhì)中或溶解在水溶液中，該固體基質(zhì)選自稀釋劑、潤(rùn)濕劑、黏合劑、崩解劑之類的常用賦形劑?？诜蜃⑸浜刑蔷?或其鹽的藥物可以治療心律不齊。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1765359SQ20041009020
公開日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月26日
發(fā)明者白玉山 申請(qǐng)人:白玉山