專利名稱：一種由冰片和丹參提取物組成的復(fù)方注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由中藥冰片和丹參提取物按一定比例組成的復(fù)方注射劑及其制備方法。屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是危害人類生命和健康的第一殺手，據(jù)最新統(tǒng)計資料，2000年全世界有1700萬人死于心血管疾病，占全球各種原因總死亡人數(shù)的1/3，預(yù)計到2020年這個數(shù)字將增至2500萬，而其中80％都在發(fā)展中國家。
根據(jù)1997年我國人口死因分析，城市人口死亡原因中腫瘤占第一位，腦血管病占第二位，兩者的數(shù)值近于相等；農(nóng)村人口死亡原因中呼吸系統(tǒng)疾病占第一位，腦血管病占第二位。缺血性腦血管病在全部腦血管病中約占70％。心腦血管疾病有著相當(dāng)高的發(fā)病率及致殘率，不容忽視。
丹參提取物為中藥材丹參經(jīng)過傳統(tǒng)工藝制備，主要含有丹參水溶性和脂溶性有效成分。丹參為唇形科植物丹參的干燥根及根莖。丹參能夠促進血液循環(huán)，擴張冠狀動脈，增加血流量，防止血小板凝結(jié)，保護心肌缺血等作用。藥理方面(丹參的提取物Tan)具有抗動脈粥樣硬化作用、縮小心肌梗死面積、降低心肌耗氧量、抗菌消炎、抗腫瘤作用、天然抗氧化等。臨床上常用來治療冠心病、心絞痛、缺血性中風(fēng)等疾病。
冰片為市售中藥飲片，有開竅醒神，清熱止痛之功效?，F(xiàn)代研究表明，冰片不但自身極易透過血腦屏障，發(fā)揮醒腦開竅作用，還能增加其它藥物的血腦屏障通透性，增加藥物對腦部疾病的療效。
冰片靜脈給藥其分布半衰期為2.8分鐘，很快分布到組織器官發(fā)揮療效，而口服消除半衰期為5.3小時，說明冰片吸收緩慢且生物利用度低。冰片在少數(shù)注射液如醒腦靜注射液、清開靈注射液中含有量也非常低，難以達到藥物有效濃度而影響療效。
單獨用丹參提取物與冰片配伍的復(fù)方制劑目前還未見有過，相關(guān)研究文獻也沒發(fā)現(xiàn)有報道。兩者對心腦血管急性疾病都有快速起效作用，復(fù)方后能發(fā)揮協(xié)同作用，特別是心腦血管急性發(fā)作期，能迅速起效而到預(yù)期的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由中藥冰片和丹參提取物按一定比例組成的復(fù)方注射劑，可用于心腦血管疾病，它能克服原口服制劑吸收差且慢的缺點。藥效學(xué)實驗證明，以丹參提取物的有效部位丹參提取物和冰片組成的中藥用于氣滯血瘀心腦血管病，療效顯著。該復(fù)方注射劑藥物經(jīng)毒理實驗表明，毒性極小，經(jīng)拆方研究，本處方二藥合在一起配用，比單用其中任何一種不僅藥效明顯增強，并且具有減毒作用。本發(fā)明還提供上述復(fù)方注射劑的制備方法。
本發(fā)明提出的中藥有效部位復(fù)方注射劑，是由中藥冰片和丹參提取物按一定比例組成的復(fù)方注射劑。
本中藥有效部位復(fù)方注射劑，其比較合適的配比(按重量)為冰片1重量份，丹參提取物5-20重量份。
本復(fù)方注射劑可以是水針，粉針和輸液等劑型。
本復(fù)方注射劑用以治療缺血性腦損傷、心絞痛、心肌缺血等各種心腦血管疾病。
本復(fù)方注射劑的配伍使用，主要優(yōu)點為丹參提取物能增加冰片在水中的溶解度，而冰片能促進丹參提取物吸收，丹參提取物與冰片配伍增效作用，本制劑起效快，療效高。
本發(fā)明還提出了丹參提取物及上述組合物的制備方法，其水針、輸液制劑按如下步驟取丹參藥材加6-15倍量水，沸騰提取兩次，每次0.5-2小時，收集提取液；再用50-80％的乙醇5-10倍量提取兩次，每次0.5-1.5小時，收集提取液。分別將收集到的提取液濃縮，干燥，混合。即得丹參提取物。
取冰片1重量份，碾細，加30-70重量份甘油加熱攪拌使完全溶解，備用。取丹參提取物5-20重量份，加適量注射用水溶解，將上述冰片的甘油溶液緩慢加入丹參提取物的水溶液中，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻。藥液經(jīng)通量為10000～30000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或輸液，消毒，即得注射液、小輸液制劑。
上述組合物制備的水針、小輸液劑還可以如下步驟取冰片1重量份，碾細，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取丹參提取物5-20重量份，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基—β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入丹參提取物的水溶液中，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻。藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或小輸液，消毒，即得注射液、小輸液制劑。
上述組合物制備粉針劑，按如下步驟取冰片1重量份，碾細，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取丹參提取物5-20重量份，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入丹參提取物的水溶液中，攪拌均勻，再加入適量成型劑使溶解，該成型劑為甘露醇、羥丙基-β-環(huán)糊精或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，攪拌均勻。藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，超濾液分裝，凍干，壓蓋，即得粉針。
本發(fā)明藥效學(xué)實驗一、對腦缺血大鼠腦血流量的改善作用取Wistar大鼠5組，隨機分為腦缺血模型組、尼莫地平陽性藥對照組和復(fù)方丹冰注射劑組、丹參組、冰片組，每組10只動物。丹冰給藥劑量依據(jù)文獻折算動物給藥劑量，尼莫地平組依據(jù)人體用量折算小鼠給藥劑量。根據(jù)大鼠腦血管在位灌流法使其產(chǎn)生了相當(dāng)于15～20mmHg的后壓力，再用不同的注射劑分別灌注進入腦循環(huán)即可產(chǎn)生不同的血管舒縮反應(yīng)，通過壓力傳感器就可描繪出壓力的變化。結(jié)果見表1。
表1 丹冰注射劑對大鼠腦血流量影響(X±S)n＝10

注與假手術(shù)組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01試驗結(jié)果顯示，模型組與假手術(shù)組比較有顯著性差異(P＜0.01)，使大鼠產(chǎn)生了一定的后壓力，表明大鼠造模成功。復(fù)方丹冰注射劑組產(chǎn)生的后壓力與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)，表明復(fù)方的丹冰具有比丹參(P＜0.05)更好舒血管作用，增加試驗鼠的腦血流量，也說明了丹參與冰片配伍更好的增加腦血流量，改善大鼠腦缺血作用。
二、丹冰注射劑對離體大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用取Wistar大鼠6組，隨機分為假手術(shù)組、腦缺血模型組、利多卡因陽性藥對照組和復(fù)方丹冰注射劑組、丹參組、冰片組，每組10只動物。丹冰給藥劑量依據(jù)文獻折算動物給藥劑量，利多卡因組依據(jù)人體用量折算小鼠給藥劑量。按照實驗方法造成大鼠的心機缺血再灌注損傷模型，再用所試藥物分別灌注進入分別測定以下指標(biāo)，結(jié)果見表2-5。
表2 丹冰注射劑對離體大鼠心臟缺血再灌注區(qū)心肌SOD活性及MDA含量的影響(x±s)

注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與利多卡因組比較，#P＜0.05，##P＜0.01試驗結(jié)果表明，丹冰注射劑組對于離體大鼠心臟缺血再灌注區(qū)心肌SOD活性及MDA含量的影響與其他組比較有顯著性差異，效果好于丹參組及利多卡因組，加強了丹參有效成分的作用，進一步表明了此復(fù)方的合理性。
三、丹冰注射劑對大鼠實驗性心肌梗死范圍的影響取Wistar大鼠60只，隨機分為6組，每組10只生理鹽水組對照組；溶媒組；普萘洛爾組；丹冰注射劑組；丹參組；冰片組。其中，丹冰給藥劑量依據(jù)文獻折算動物給藥劑量，普萘洛爾組依據(jù)人體用量折算小鼠給藥劑量。各組以生理鹽水稀釋至所需濃度，給藥劑量為3ml/kg。按照試驗方法造成大鼠的心機梗死模型，分別給藥后進行統(tǒng)計處理，結(jié)果見表3。
表3 丹冰注射劑對大鼠實驗性心肌梗死范圍的影響(x±s)n＝10

注與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
試驗結(jié)果表明，丹冰注射劑、丹參組、普萘洛爾組、對大鼠的心肌梗死均有較好的改善作用，(*P＜0.05，**P＜0.01)，但丹冰注射劑組的效果與其他兩組比較有差異更為顯著，表明了此復(fù)方的組合合理性，冰片進一步加強了體內(nèi)丹參的有效成分吸收，對心肌梗死有更好的治療效果。
四、冰七注射劑對小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間的影響試驗取Bal/BC小鼠50只，隨機分為空白對照組、尼莫地平陽性藥對照組和丹冰注射用復(fù)方組、冰片組、丹參組，每組10只動物。其中，丹冰給藥劑量依據(jù)文獻折算動物給藥劑量，尼莫地平組依據(jù)人體用量折算小鼠給藥劑量?？瞻讓φ战M生理鹽水灌胃，其余各組相應(yīng)藥物灌胃，1次/d，連續(xù)7d。末次給藥后15min，自小鼠耳根下快速斷頭，記錄從斷頭開始至其最后一次喘息停止的時間作為斷頭喘息持續(xù)時間。結(jié)果見表4。
表4 冰七注射液對小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間的影響(x±s)n＝10

與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實驗結(jié)果表明，ig復(fù)方丹冰各比例注射劑、單味丹參均能明顯延長小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間，與空白組比較呈顯著性差異(**P＜0.01，***P＜0.001)，ig單味冰片延長小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間不明顯，與空白組比較無顯著性差異。但復(fù)方丹冰注射劑組比冰片組和丹參組延長小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間的作用更為顯著，提示復(fù)方注射劑能顯著提高腦缺血疾病的治療效果，比單味藥物的治療效果更為優(yōu)越。
具體實施例方式實施例1丹參提取物的制備取丹參藥材10kg加10倍量水，沸騰提取兩次，每次1.0小時，收集提取液；再用80％的乙醇8倍量提取兩次，每次0.5小時，收集提取液。分別將收集到的提取液濃縮，干燥，混合。即得丹參提取物。
實施例2丹冰注射液的制備[一]
取冰片10g，碾細，加1000ml甘油加熱攪拌使完全溶解。取丹參提取物10g加2-4L注射用水溶解。將冰片的甘油溶液緩慢加入丹參提取物的水溶液中，邊加邊攪拌至澄清，并用注射用水稀釋至10L。藥液經(jīng)孔徑為10000分子量的超濾膜超濾，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。
實施例3丹冰注射液的制備[二]取冰片10g，碾細，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以600g羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取丹參提取物20g，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入丹參提取物的水溶液中，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用注射用水稀釋至20L，混勻。藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。
實施例4丹冰輸液的制備[一]取冰片10g，碾細，加2400ml甘油加熱攪拌使完全溶解。取丹參提取物10g加2-4L注射用水溶解。將冰片的甘油溶液緩慢加入丹參提取物的水溶液中，邊加邊攪拌，加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑，該等滲劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，并用注射用水稀釋至100L或250L，攪拌均勻。藥液經(jīng)孔徑為30000分子量的超濾膜超濾，補充注射用水適量，分裝成100ml或250ml/瓶，灌蓋，消毒，即得輸液。
實施例5丹冰輸液的制備[二]取冰片10g，碾細，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以200g羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取丹參提取物20g，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入丹參提取物的水溶液中，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，并用注射用水稀釋至100L或250L，攪拌均勻。藥液經(jīng)孔徑為30000分子量的超濾膜超濾，補充注射用水適量，分裝成100ml或250ml/瓶，灌蓋，消毒，即得輸液。
實施例6丹冰凍干粉針劑的制備取冰片10g，碾細，加40ml無水乙醇溶解，備用。另取羥丙基-β-環(huán)糊精240g，配成飲和溶液，邊攪拌邊加入冰片乙醇液，攪拌或超聲包合得澄清溶液。取丹參提取物20g，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入丹參提取物的水溶液中，邊加邊攪拌至澄清，并用注射用水稀釋至50L，溶解。藥液經(jīng)通量為10000分子量的超濾膜超濾，分裝，每瓶5ml，凍干，壓蓋，標(biāo)簽，即得粉針，共10000瓶。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管類疾病的中藥有效部位復(fù)方注射制劑，其特征是復(fù)方中含冰片1重量份、丹參提取物5-20重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的中藥有效部位復(fù)方注射制劑含水針、粉針和輸液的制備方法，其特征是由以下步驟組成。一、冰片1重量份，碾細，加30-70重量份甘油加熱攪拌使完全溶解，備用，取丹參提取物5-20重量份，加適量注射用水溶解，將上述冰片的甘油溶液緩慢加入丹參提取物總皂苷的水溶液中，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻，藥液經(jīng)通量為10000～30000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或輸液，消毒，即得水針、輸液制劑。二、取冰片1重量份，碾細，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取丹參提取物5-20重量份，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入丹參提取物的水溶液中，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻。藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或小輸液，消毒，即得注射液、小輸液制劑。三、取冰片1重量份，碾細，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清，另取丹參提取物5-20重量份，加適量注射用水溶解，將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入丹參提取物總皂苷的水溶液中，攪拌均勻，再加入適量成型劑使溶解，該成型劑為甘露醇、羥丙基-β-環(huán)糊精或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，攪拌均勻，藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，超濾液分裝，凍干，壓蓋，即得粉針。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的水針及輸液的制備方法，其特征是將藥液以10000～30000分子量的超濾膜超濾。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的注射用粉針的制備方法，其特征是將濾液以30000～100000分子量的超濾膜超濾。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的注射劑的制備方法，其特征是輔料可以為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明為一種用于治療心腦血管疾病的中藥有效部位復(fù)方注射制劑及其制備方法。該復(fù)方制劑由中藥由冰片1重量份和丹參提取物5－20重量份按重量分配比組合制成，并制成了其復(fù)方的注射劑，本發(fā)明的復(fù)方注射制劑提高了傳統(tǒng)口服的藥理作用和起效時間，用于治療腦梗塞、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌梗死等，具有顯效快，效果明顯、高安全性和穩(wěn)定性的特點。
文檔編號A61K9/14GK1778331SQ20041006533
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者秦引林, 何龍其 申請人:秦引林