專利名稱：水飛薊素口腔崩解片及其制備方法
專利說明水飛薊素口腔崩解片及其制備方法 本發(fā)明涉及一種具有明顯的保護和穩(wěn)定肝細胞的作用，用于治療急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等病癥的水飛薊素制劑，尤其涉及一種具有速釋作用的水飛薊素口腔崩解片制劑。水飛薊素是由菊科藥用植物水飛薊種籽經(jīng)科學方法精制而成的黃酮類化合物，為淡黃色或結晶性粉末。味微苦而甜，無臭，易溶于丙酮、乙酸乙酯、乙醇及甲醇，難溶于氯仿，不溶于水，其主要成分為水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、飛水薊寧等。具有保肝、抗輻射及降血脂等作用。應用范圍由預防、治療急慢性肝炎擴展到抗衰老、防治動脈粥樣硬化等方面。
水飛薊素經(jīng)過近30年的臨床檢驗，證明該藥的確切療效和極低的毒性。歸納該藥的主要作用特點有以下幾點1抗自由基活性水飛薊素對于由CCl4、半乳糖胺、醇類和其它肝毒素(如Amanita phalleodes)造成的肝損害有保護作用。
2抗脂質過氧化作用水飛薊素和水飛薊賓為抗氧自由基活性物質。其抗脂質過氧化的作用已經(jīng)被實驗證實。水飛薊自己本身能作為自由基清除劑，特別是對由細胞色素P45201E1代謝激活所生成的乙氧基自由基有較強的清除作用。通過滅活這些自由基，水飛薊素阻礙這些自由基與不飽和脂肪酸的作用。水飛薊素能使肝中總谷胱甘肽增加32％。
3抗脂氧酶作用實驗表明水飛薊素在體內有較強的抗炎作用，正是由于水飛薊素的抗自由基作用，使其能抑制環(huán)氧酶和脂氧酶，并預示水飛薊素除保肝作用外，還可作為抗炎藥物使用。有研究結果表明水飛薊賓同槲皮素一樣，具有抑制腦血管內5-脂氧酶合成和釋放LT的作用，這揭示水飛薊賓對腦缺血具有保護作用。
4抗谷胱甘肽排空作用水飛薊素不同于其它抗氧化的黃酮類似物，它可以增加肝和其它組織中谷胱甘肽水平。已發(fā)現(xiàn)服用水飛薊素后，在肝、腸、胃等消化器官中，谷胱甘肽增加，說明水飛薊素能增加氨基酸的內臟通透性，這使谷胱甘肽合成增加，并且抑制由膽汁釋放谷胱甘肽。在非消化器如肺、脾、腎等器官，水飛薊素不能影響其水平變化，在腎中其谷胱甘肽水平稍有降低，這說明腎在體內是一個血漿谷胱甘肽降解的主要部位。水飛薊素使谷胱甘肽在消化器官內增加，可以保護上述組織免受異生物質的損害，起到解毒作用。
5抗腫瘤作用各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成8-羥基鳥嘌呤，造成DNA損傷，進而引起腫瘤，應用抗氧化劑，特別是自由基清除劑可以防止這一過程的發(fā)生。
水飛薊素作為一個有效的抗自由基物質也顯示了預防和治療惡性腫瘤的作用。表明水飛薊素的保肝作用機制可能與其抑制TNF的產(chǎn)生和活性有關。
6降血脂作用 動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是心、腦血管病的重要病理基礎，血漿脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化形成的重要危險因素。大量臨床試驗證明，血漿甘油三酯(TC)和低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平下降，都會使冠心病的危險性增加，與此相反，降低血漿TC和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動脈粥樣硬化病變的進展，減少冠心病的危險性。極低密度脂蛋白(VLDL)和TC可能不是獨立的危險因素，但是它們與心血管病的死亡率也有明顯聯(lián)系，所以，調整和控制血脂水平是降低動脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段之一。水飛薊素體外實驗具有抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A的作用。Krecman等人研究水飛薊素對高膽固醇飲食小鼠引起血膽固醇過多癥的抑制并以丙丁酚作對照藥。其結果表明水飛薊素和丙丁酚對總膽固醇和VLDL-C和LDL-C及亞型HDLa和HDLb都有顯著升高作用，但丙丁酚只有降低作用。
水飛薊素由于其難溶性，導致其生物利用度較低。目前水飛薊素制劑的劑型主要有普通片、分散片、硬膠囊、軟膠囊、液體膠囊和滴丸等劑型。尚未發(fā)現(xiàn)有水飛薊素的口腔崩解片制劑或有關文獻。將水飛薊素制成口腔崩解片，有利于提高水飛薊素的生物利用度，進而提高其療效。本發(fā)明的目的在于改進現(xiàn)有的水飛薊素在口服劑型方面的的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種服用方便、吸收起效快、生物利用度高的水飛薊素口腔崩解片制劑。本發(fā)明涉及服用時不必飲水、在口腔中僅需幾十秒即可迅速崩解或溶解、隨唾液下咽即可完成服藥的水飛薊素口腔崩解片及其制備方法。
一、處方本發(fā)明所述及的水飛薊素口腔崩解片，包括原料藥物水飛薊素，共需要以下9類原、輔材料，其中不作包衣處理時，則不使用包衣材料，泡騰劑為酌情可選用輔料，也可不用。
水飛薊素(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
其中粘合劑包括但不僅限于淀粉、預膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用。
填充劑包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、聚合糖(EMDEX)、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨使用，也可以組合應用，用量通常為(10-80)％。
崩解劑 包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨使用，也可組合使用。
矯味劑包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨使用，也可組合使用。
包衣材料包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨使用，也可組合使用。
助流劑包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨使用，也可組合使用。
潤滑劑包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。
泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
二、制備方法本發(fā)明所述及的水飛薊素口腔崩解片，其制備方法為直接壓片法，具有制備常規(guī)片劑的生產(chǎn)廠家均可采用。
水飛薊素味微苦而甜，本發(fā)明可采用二種不同方法進行矯味或掩味①采用矯味劑直接矯味；②預先將水飛薊素進行粉末包衣以掩味。
具體制備方法如下第一步水飛薊素的預處理方法①直接矯味法——本法對水飛薊素原料進行制粒或不作處理，直接進入第二步；②粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應的溶媒溶解并稀釋至適當濃度備用，再取水飛薊素置于沸騰床中使沸騰，然后以適當速度噴入上述溶液進行粉末包衣，得水飛薊素粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步將矯味劑與水飛薊素或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步所得物料經(jīng)中間體檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。片劑是一種傳統(tǒng)劑型，因其質量穩(wěn)定、劑量準確、服用、攜帶方便、機械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢、生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個熱點，特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發(fā)的重點。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑。口腔崩解片的特點是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應等。
據(jù)《口腔崩解片的劑型特點和質量控制會議紀要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本質的飛躍，口腔崩解片的崩解一般在30秒以內，最多不超過1分鐘。而滴丸劑中國藥典規(guī)定的溶散時限為30分鐘內，普通片劑中國藥典規(guī)定的崩解時限為5分鐘左右全部溶散。為了更好的說明本發(fā)明所述水飛薊素口腔崩解片的制備方法，結合直接矯味法和粉末包衣掩味法分別舉一個實施例如下實施例一直接矯味法一.處方1.原料——水飛薊素(80％)96.3g；2.粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮K-30 4.8g；3.填充劑——甘露醇326.1g；4.矯味劑——阿斯巴甜4.8g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14.4g；L-HPC 24.0g；6.助流劑——微粉硅膠4.8g；7.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉4.8g。
總重480g，共制成2000片，240mg/片。
二.制備方法1)取水飛薊素原料粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過26目篩，備用；2)將微粉硅膠和阿斯巴甜，分別過40目篩，混合均勻，再加入已制粒的水飛薊素顆粒，混合均勻，備用；3)取甘露醇、L-HPC和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過40目篩，混合均勻，再將經(jīng)矯味的原料加入并混合均勻，最后加入硬脂富馬酸鈉并混合均勻；4)中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
實施例二粉末包衣掩味法一.處方1.原料——水飛薊素(80％)96.3g；2.包衣材料——EudragitE100 15.0g；3.填充劑——甘露醇312.7g；4.矯味劑——阿斯巴甜2.0g；人參香精3.0g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15.0g；L-HPC 25.0g；6.助流劑——微粉硅膠7.0g；7.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉4.0g。
總重480g，共制成2000片，240mg/片。
二.制備方法1)取EudragitE100用95％以上的藥用工業(yè)乙醇溶解并稀釋至一定濃度備用；2)取水飛薊素置于沸騰床中沸騰，按一定速度噴入上述溶液進行粉末包衣，制得水飛薊素粉末包衣顆粒，干燥后備用；3)將甘露醇、微粉硅膠、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜、硬脂富馬酸鈉和人參香精混合均勻，再和過篩后的包衣顆?；靹騻溆茫?)中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
上述實施例的崩解時限和片子硬度數(shù)值如下實施例崩解時限(秒)片子硬度(牛頓)1 13-32 15-272 14-35 16-29
權利要求
1.一種具有治療與預防急、慢性肝炎和遷延性肝炎和降血脂等功效的藥物制劑水飛薊素口腔崩解片，由水飛薊素、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等原輔料，根據(jù)情況還可以添加粘合劑、泡騰劑或包衣材料、以適當?shù)呐浔?，?jīng)特定的方法制備而成，其特征在于其處方組成如下水飛薊素(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
2.按照權利要求1所述及的所述及的各種輔料，其特征在于各自的選擇種類如下粘合劑——包括但不僅限于淀粉、預膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用。填充劑——包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、聚合糖(EMDEX)、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨使用，也可以組合應用，用量通常為(10-80)％。崩解劑——包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨使用，也可組合使用。矯味劑——包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨使用，也可組合使用。包衣材料——包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨使用，也可組合使用。助流劑——包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨使用，也可組合使用。潤滑劑——包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。
3.一種用于權利要求1所述及的水飛薊素口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成第一步 水飛薊素的預處理(1)直接矯味——本法對水飛薊素原料進行制?；虿蛔魈幚恚苯舆M入第二步；(2)粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應的溶媒溶解并稀釋至適當濃度備用，再取水飛薊素置于沸騰床中使沸騰，然后以適當速度噴入上述溶液進行粉末包衣，得水飛薊素粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步 將矯味劑與水飛薊素或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步 將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步 所得物料經(jīng)中間體檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
4.按照權利要求3所述及的制備方法，其特征在于第一步的方法(2)需要預先使用包衣材料對水飛薊素進行掩味處理。
5.按照權利要求4所述及的制備方法，其特征在于用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。
6.按照權利要求3所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據(jù)情況還可加入輔料泡騰劑。
7.按照權利要求6所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
8.一種用于權利要求1所述及的水飛薊素口腔崩解片的制備方法，其特征在于獲得的片劑的硬度在10至45牛頓之間，崩解時間在1-60秒內。
9.一種用于權利要求1所述及的水飛薊素口腔崩解片的制備方法，其特征在于其采用直接壓片法制備工藝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可保護肝細胞不受損害，刺激肝細胞內蛋白質的生物合成，促進受損肝細胞復元，直接及間接的抗纖維化作用，捕捉氧自由基，阻止和清除脂肪在肝臟沉積和浸潤作用的水飛薊素口腔崩解片。尤其是指從菊科水飛薊屬植物提取的水飛薊素口腔崩解片及其制備工藝。本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有的水飛薊素制劑劑型的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種化學成分清楚、吸收快、生物利用度高，可避免肝臟首過效應，且方便服用的水飛薊素口腔崩解片及其制備工藝。以水飛薊素為原料，填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等為輔料，根據(jù)不同情況可使用粘合劑或包衣材料，也可酌情加入適量泡騰劑，再經(jīng)過特定的制備方法制備，采用壓片機壓片即得。本發(fā)明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，無砂礫感，不需要特殊的生產(chǎn)條件；具有生產(chǎn)成本低，攜帶、儲藏、運輸和服用方便等特點；特別適用于吞咽困難的患者或在無水條件下服用，改善患者的依從性，提高藥物的療效。
文檔編號A61P31/00GK1586469SQ20041006274
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月8日 優(yōu)先權日2004年7月8日
發(fā)明者蔣海松, 王紅喜, 王錦剛 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司