專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥來(lái)源的藥物組合物、其制備方法、用途和包含該藥物組合物的藥物。確切而言，本發(fā)明涉及一種治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥。
背景技術(shù)：
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊?，具有反?fù)發(fā)作，至殘率高等特點(diǎn)；為常見(jiàn)病、多發(fā)病之一。在我國(guó)患病率為0.34％-1.46％；病殘率約占患病者的20％-50％。由于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎確切的病因尚不清楚，因此，醫(yī)學(xué)界對(duì)該病尚無(wú)有效的治療方法，處于只能診斷而無(wú)特異性藥物治療的現(xiàn)狀，大多數(shù)病人仍擺脫不了持續(xù)疼痛，功能喪失，甚至危及生命的痛苦。因此，對(duì)該病的研究已成為世界醫(yī)學(xué)攻關(guān)項(xiàng)目之一。
關(guān)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為與免疫功能有關(guān)，T細(xì)胞尤其是Ts細(xì)胞功能失調(diào)在關(guān)節(jié)的進(jìn)行性破壞中起著重要的作用，故西醫(yī)治療多采用抑制CD4細(xì)胞的方法，如胸導(dǎo)管引流、對(duì)淋巴細(xì)胞進(jìn)行照射，用頭孢霉素、抗TNFα抗體等免疫抑制療法。這些治療雖然取得了一些樂(lè)觀的結(jié)果，但療效并不十分可靠，常有發(fā)燒、頭痛及血流動(dòng)力學(xué)紊亂等副作用，且由于費(fèi)用昂貴，大多數(shù)國(guó)內(nèi)患者不能接受。
中醫(yī)將類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎歸屬于痹證，除辨證論治，隨證遣方外，在新藥成藥研究方面主要有兩種趨勢(shì)一是遵從《素問(wèn)·痹論》“風(fēng)、寒、濕三氣雜至為痹”的傳統(tǒng)理論，用祛風(fēng)散寒除濕的藥物組方，藥性溫燥，只適用于極少數(shù)屬于風(fēng)寒濕證的患者，且不宜長(zhǎng)期服用，如枉痹沖劑等；二是從辨病的角度出發(fā)，尋找類(lèi)似西藥的中藥，如雷公藤制劑、馬錢(qián)子制劑等，這類(lèi)藥物雖然有一定療效，但毒性顯著，常因較嚴(yán)重的肝腎損害而不得不終止治療，且有失中醫(yī)特色。
從臨床實(shí)際考察不難看出類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者以“濕熱居多”，然而目前臨床上尚未見(jiàn)有與加減木防己湯組方相近、用以治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎濕熱阻絡(luò)證的中藥新藥。因此對(duì)葉天士治療濕熱痹的經(jīng)典方加減木防己法進(jìn)行研究，開(kāi)發(fā)一種性偏寒涼，具有清利濕熱、涼血通絡(luò)作用的中藥新藥，以治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多見(jiàn)的濕熱阻絡(luò)證具有重要的臨床意義及學(xué)術(shù)價(jià)值。
綜上所述，本發(fā)明的目的在于開(kāi)發(fā)一種針對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎濕熱瘀阻證，以清利濕熱、活血祛風(fēng)、消腫止痛為主要功能的中藥新藥，以彌補(bǔ)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床藥物之不足，從而提高類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效。

發(fā)明內(nèi)容
確切而言，本發(fā)明提供1、中藥來(lái)源的藥物組合物，由防己10-20重量份、赤芍5-15重量份、薏苡仁5-15重量份、當(dāng)歸3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、木瓜2-8重量份、青風(fēng)藤3-9重量份制成；2、根據(jù)第1項(xiàng)的藥物組合物，由防己15重量份、赤芍10重量份、薏苡仁10重量份、當(dāng)歸6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、木瓜5重量份、青風(fēng)藤6重量份制成；3、中藥來(lái)源的藥物組合物，由防己10-20重量份、薏苡仁5-15重量份、當(dāng)歸3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、青風(fēng)藤3-9重量份的醇提取物和赤芍5-15重量份、木瓜2-8重量份的水提取物組成；4、根據(jù)第3項(xiàng)的藥物組合物，由防己15重量份、薏苡仁10重量份、當(dāng)歸6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、青風(fēng)藤6重量份的醇提取物和赤芍10重量份、木瓜5重量份的水提取物組成；5、如第1或2項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，取防己、薏苡仁、當(dāng)歸、秦艽、川牛膝、青風(fēng)藤制備醇提取物，取赤芍、木瓜制備水提取物，再將二者提取物混合；6、根據(jù)第5項(xiàng)的制備方法，取防己、薏苡仁、當(dāng)歸、秦艽、川牛膝、青風(fēng)藤加70％乙醇回流提取，回流液靜置，濾過(guò)，濾液備用；取赤芍、木瓜加水煎煮，煎液靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻至室溫，加乙醇適量使溶液含醇達(dá)70％，0-5℃靜置，濾過(guò)，濾液與防己等的醇回流液合并，回收乙醇，濃縮，減壓干燥；7、如第1至4項(xiàng)任意一項(xiàng)所述藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；8、治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，包含如第1至4項(xiàng)任意一項(xiàng)所述藥物組合物作為活性成分和藥學(xué)上可接受的載體；9、根據(jù)第8項(xiàng)的藥物，它是顆粒劑；10、如第9項(xiàng)所述藥物顆粒劑的制備方法，將如第1至4項(xiàng)任意一項(xiàng)所述藥物組合物粉碎成細(xì)粉，加入糊精、甜菊素混勻，乙醇制粒，烘干，整粒，制得顆粒劑。
本發(fā)明由八味藥組成。方中以防己為君，防己苦、辛寒，入膀胱、肺、脾、腎經(jīng)，有三大功效一則清利濕熱，如《本草求真》載“防己，辛苦大寒，性險(xiǎn)而健，善走下行，長(zhǎng)于除濕、通竅、利道，能瀉下焦血分濕熱”。二則祛風(fēng)止痛，味辛、入肺，即可疏散風(fēng)邪，又可通痹止痛。三則利水消腫，如《醫(yī)林纂要》載防己“功專(zhuān)行水決瀆，以達(dá)于下”，可借以治療濕熱痹之關(guān)節(jié)腫脹。方以薏苡仁、赤芍為臣藥。其中薏苡仁甘淡、微寒，歸脾肺腎胃經(jīng)，清熱利濕，除痹舒筋，消癰排膿，助防己清利濕熱、消腫除痹。如《神農(nóng)本草經(jīng)》載薏苡仁“主筋急拘筋，不可屈伸；風(fēng)濕痹”。臣藥赤芍，苦、微寒，入肝經(jīng)，長(zhǎng)于清血分實(shí)熱，以清熱涼血，散瘀消腫止痛，助防己以治療濕熱由經(jīng)入絡(luò)，混處絡(luò)脈，血瘀阻絡(luò)之證。
方中木瓜、秦艽、青風(fēng)藤與當(dāng)歸、牛膝共為佐藥，其中木瓜、秦艽、青風(fēng)藤為一組木瓜微酸、性溫，入肝經(jīng)，舒筋活絡(luò)，為久風(fēng)頑痹，筋脈拘急之要藥。如《本草經(jīng)正》載木瓜酸能走筋，故專(zhuān)入肝益筋走血，配薏苡仁去濕舒筋作用倍增。秦艽苦辛微寒，入胃、肝、膽經(jīng)，祛風(fēng)勝濕，清利濕熱，活絡(luò)通痹?！侗静菡x》載“秦艽既能外行于關(guān)節(jié)，亦能內(nèi)達(dá)于下焦，故宣通諸府，引導(dǎo)濕熱直走二陰而出”。青風(fēng)滕苦平，入肝、脾經(jīng)，祛風(fēng)濕，止痹痛，通經(jīng)活絡(luò)，利水消腫，《本草綱目》用“治風(fēng)濕流注，歷節(jié)鶴膝，麻痹瘙癢”。這三味藥木瓜長(zhǎng)于舒筋；秦艽長(zhǎng)于祛風(fēng)；青風(fēng)藤長(zhǎng)于止痛，共佐防己、薏苡仁，宣利濕熱，通痹止痛。佐藥中當(dāng)歸、牛膝為另一組當(dāng)歸甘辛溫，入肝、心、脾經(jīng)，養(yǎng)血活血，通絡(luò)止痛，是葉天士治療濕熱痹從經(jīng)入絡(luò)，“濕熱混處血絡(luò)之中”宣通營(yíng)絡(luò)，參以奇經(jīng)之治的首選藥。牛膝苦、酸平，入肝腎經(jīng)，活血祛瘀，《本草正義》認(rèn)為牛膝“味苦甘，氣味甘涼，主手足血熱痹痿，血躁拘攣”。這兩位藥佐赤芍以活血通絡(luò)，剔除血絡(luò)之瘀滯。
從全方整體看，本方防己為君，清利濕熱，利水消腫，祛風(fēng)止痛，以宣利痹阻經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)之濕熱。以薏苡仁、赤芍為臣，經(jīng)、絡(luò)并治，氣血并舉，即薏苡仁走氣分，清熱利濕，除痹舒筋，助防己以宣利經(jīng)脈之濕熱；赤芍入血分，涼血清熱，散瘀消腫，助防己攻逐濕熱由經(jīng)入絡(luò)，痹阻絡(luò)脈之瘀熱。方以五味藥分兩組為佐木瓜、秦艽、青風(fēng)藤為一組，走氣入經(jīng)，助臣藥薏苡仁以宣利濕熱，祛風(fēng)止痛；當(dāng)歸、牛膝為一組，入血走絡(luò)，助臣藥赤芍以攻逐血分經(jīng)絡(luò)之瘀滯。全方宣利濕熱，又經(jīng)、絡(luò)、氣、血并治，共奏清熱利濕，活血祛風(fēng)，消腫止痛之功效，用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎濕熱瘀阻證，癥見(jiàn)關(guān)節(jié)腫脹疼痛，或關(guān)節(jié)腫脹而熱，或關(guān)節(jié)刺痛，屈伸不利，晨僵，肢體沉重。
藥效學(xué)研究根據(jù)本發(fā)明的功能主治，藥效學(xué)研究采用了免疫性關(guān)節(jié)炎模型、炎癥模型、發(fā)熱模型、急性血瘀模型、扭體法、熱板法、二硝基氟苯法、碳廓清法、免疫器官重量法等方法，對(duì)本發(fā)明的主要藥效進(jìn)行了研究。
1、本發(fā)明對(duì)大鼠免疫性關(guān)節(jié)炎模型的影響試驗(yàn)采用大鼠Freund’s佐劑關(guān)節(jié)炎模型及治療給藥和預(yù)防給藥的方法，分別觀察本發(fā)明3.2、6.3、12.6g生藥/Kg(分別相當(dāng)于成人用量的3.5、7.0、14倍)對(duì)模型的影響。治療給藥于注射佐劑后第15天，灌胃給予本發(fā)明；預(yù)防給藥于注射佐劑后第8天，灌胃給予本發(fā)明。結(jié)果顯示兩種給藥方法的各劑量組大鼠右后足踝關(guān)節(jié)周長(zhǎng)均明顯小于模型對(duì)照組(P＜0.01)，兩前足重量指數(shù)亦明顯小于模型對(duì)照組(P＜0.05)。說(shuō)明本發(fā)明治療給藥、預(yù)防給藥均能降低模型大鼠關(guān)節(jié)的腫脹，改善全身癥狀。
2、本發(fā)明對(duì)炎癥的影響試驗(yàn)采用大鼠蛋清性足腫脹模型，小鼠耳廓腫脹模型及棉球肉芽腫模型。結(jié)果顯示(1)本發(fā)明給藥后1小時(shí)始，可使大鼠踝關(guān)節(jié)周長(zhǎng)明顯小于模型對(duì)照組(P＜0.01)，其作用可維持4小時(shí)之久。(2)本發(fā)明能夠明顯抑制小鼠耳廓腫脹程度(P＜0.05)。本發(fā)明能夠減少因炎性刺激引起的組織增生，使棉球肉芽組織的重量明顯小于模型對(duì)照組(P＜0.01)。
3、本發(fā)明對(duì)疼痛的影響扭體法結(jié)果顯示本發(fā)明可明顯減少小鼠因疼痛而出現(xiàn)的扭體次數(shù)(P＜0.05)；熱板法結(jié)果顯示給藥1小時(shí)始，小鼠痛閾明顯提高(P＜0.01)，作用可維持5小時(shí)之久。
4、本發(fā)明對(duì)免疫功能的影響試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明能夠明顯降低因遲發(fā)性超敏反應(yīng)而引起的小鼠耳廓腫脹程度(P＜0.01)；明顯抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，使血液中碳廓清速度減慢(P＜0.01)；明顯降低免疫器官胸腺的重量系數(shù)(P＜0.05)；明顯減少白細(xì)胞介素-2(P＜0.05)；明顯降低溶血素的濃度；對(duì)脾臟重量無(wú)明顯影響。
5、本發(fā)明對(duì)解熱的影響試驗(yàn)于家兔耳緣靜脈注射三聯(lián)菌苗，待家兔體溫升高后分組、給藥，結(jié)果顯示本發(fā)明給藥1小時(shí)始，可明顯降低三聯(lián)菌苗發(fā)熱模型家兔的體(P＜0.05)，其作用可維持3小時(shí)。
6、本發(fā)明對(duì)急性血瘀模型大鼠血流變學(xué)的影響試驗(yàn)采用腎上腺素加冷凍制造大鼠急性血瘀模型，結(jié)果顯示本發(fā)明6.3g生藥/Kg可明顯降低200S-1、30S-1、1S-1時(shí)的全血粘度(P＜0.05，P＜0.01)，提高紅細(xì)胞最大變形指數(shù)(P＜0.05)；3.2g生藥/Kg組可明顯降低血漿粘度(P＜0.05)。
綜上所述，本發(fā)明具有減輕免疫性關(guān)節(jié)炎模型動(dòng)物的關(guān)節(jié)腫脹及全身癥狀，抑制炎癥的腫脹、增生，抑制免疫功能，具有鎮(zhèn)痛、解熱，改善血液流變性的作用，從而為臨床治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、屈伸不利等提供了試驗(yàn)依據(jù)。
毒理研究1、急性毒性試驗(yàn)本發(fā)明灌胃給予小鼠最大容積40ml/kg，給藥1次，觀察7天，未見(jiàn)死亡，口服最大耐受量達(dá)135g生藥/Kg，相當(dāng)于臨床用藥量的150倍。
2、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)根據(jù)本發(fā)明臨床用量、給藥途徑、療程以及藥效學(xué)研究所用劑量，給大鼠分別灌胃給藥45g生藥/Kg、27g生藥/Kg、9g生藥/Kg，分別相當(dāng)臨床用藥的50倍、30倍、10倍，連續(xù)給藥6個(gè)月，并分別進(jìn)行了各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)。結(jié)果顯示給藥期間大鼠生長(zhǎng)良好，活動(dòng)正常，進(jìn)食、飲水、排泄均未見(jiàn)明顯異常，體重增長(zhǎng)與對(duì)照組無(wú)明顯差異；血液學(xué)、血清生化學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均未見(jiàn)病理性改變；尸體解剖大鼠心、肝、脾、肺、腎、甲狀腺、胸腺、腎上腺、胃、睪丸、子宮的臟器系數(shù)均未見(jiàn)明顯異常；上述臟器及腸、前列腺、卵巢、腦的組織切片檢查均未發(fā)現(xiàn)病理變化。說(shuō)明本發(fā)明在所用劑量和所用時(shí)間內(nèi)無(wú)明顯毒性反應(yīng)，為臨床研究安全用藥提供了依據(jù)。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，藥物質(zhì)量可控。本發(fā)明對(duì)大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥對(duì)大鼠炎性腫脹具有良好的治療作用，能有效地減輕其腫脹程度，具有明顯的抗免疫性炎癥作用；對(duì)急性炎癥影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥可以降低大鼠的足腫脹及小鼠的耳廓腫脹，減少炎性滲出，具有良好的抗急性炎癥作用；對(duì)炎性組織增生的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥可以減少因棉球刺激而引起的組織增生、使肉芽組織重量降低，具有良好的抗炎性增生作用；對(duì)疼痛影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥能夠減少因疼痛而出現(xiàn)的扭體次數(shù)，提高小鼠痛閾，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用；對(duì)免疫功能影響的實(shí)驗(yàn)顯示該藥能夠使遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)的腫脹減輕，使溶血素濃度降低，使腹腔吞噬細(xì)胞的功能降低，減少白細(xì)胞介素-2的生成，具有抑制免疫功能的作用；解熱作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該藥能夠使發(fā)熱模型家兔的體溫降低，具有良好的解熱作用。
藥效學(xué)研究結(jié)果表明本發(fā)明具有消腫、抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱，以及減輕組織增生，抑制免疫功能等作用，從而為該藥臨床研究提供了試驗(yàn)依據(jù)。
急性毒性試驗(yàn)與長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究結(jié)果表明該藥物毒性較低，治療劑量安全范圍大，六個(gè)月長(zhǎng)期給藥對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的生長(zhǎng)、血液、生化指標(biāo)及臟器均無(wú)明顯毒性，能夠保證臨床研究用藥的安全性。
本發(fā)明源于清代葉天士《臨證指南醫(yī)案》的“仿仲景木防己法”，是治療濕熱痹的經(jīng)驗(yàn)方。從1995開(kāi)始，季紹良教授和張文選教授即對(duì)本方進(jìn)行了前期的臨床觀察。到目前為止的臨床研究可分為三個(gè)階段。
1、傳統(tǒng)煎劑治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察用本發(fā)明原方，以傳統(tǒng)煎劑，在北京中醫(yī)藥大學(xué)專(zhuān)家門(mén)診部觀察類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎濕熱瘀阻患者20例，觀察結(jié)果顯示該方對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)活動(dòng)度等有良好的療效。從而為本發(fā)明開(kāi)發(fā)研究奠定了基礎(chǔ)。
2、制劑工藝確定后的臨床觀察本發(fā)明藥學(xué)研究過(guò)程中，在制劑工藝初步確定之后，為觀察該制劑工藝的科學(xué)性與有效性，課題組選擇典型的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期患者11例進(jìn)行了臨床觀察，結(jié)果顯示該制劑對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的晨僵、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)度等癥狀和指標(biāo)有良好的改善作用。從而為制劑工藝的確定提供了臨床依據(jù)。
3、本發(fā)明治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎30例臨床觀察為了觀察本發(fā)明治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效和不良反應(yīng)，將50例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，服本發(fā)明，每天2次，每次10g；對(duì)照組20例，服昆明山海棠片，每天3次，每次0.5g/2片。2個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)使用1個(gè)療程。觀察治療后的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示對(duì)照組顯效6例(30％)，進(jìn)步9例(45％)，有效3例(15％)，無(wú)效2例(10％)，總有效率90％；治療組顯效16例(53.3％)，進(jìn)步11例(36.7％)，有效2例(6.7％)，無(wú)效1例(3.03％)，總有效率96.7％。兩組治療前后臨床癥狀、體征及血沉(ESR)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)的變化，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均有顯著性(P＜0.01)。其中晨僵、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR治療前后差值兩組間比較，有顯著或非常顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。試驗(yàn)結(jié)果表明癥狀體征等指標(biāo)整體改善本發(fā)明比昆明山海棠片療效為優(yōu)；特別在改善晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、血沉方面與對(duì)照組比較有更顯著的療效。不良反應(yīng)對(duì)照組發(fā)生11例次(55％)，治療組發(fā)生1例次(3.3％)。從而說(shuō)明本發(fā)明治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不僅療效好，而且不良反應(yīng)少，是一種安全性高、可供長(zhǎng)期服用的藥物。
1999年6月～2002年6月，我們用本發(fā)明治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)30例，并以昆明山海棠片為對(duì)照，觀察了本發(fā)明的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下1.臨床資料1.1觀察對(duì)象共觀察50例，50例均系北京中醫(yī)藥大學(xué)專(zhuān)家門(mén)診部門(mén)診患者，所有病例均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為RA，病情處于活動(dòng)期。病例選擇時(shí)排除下列病例18歲以下或65歲以上者；妊娠或哺乳期婦女；RA晚期畸形、殘廢、喪失勞動(dòng)力者；合并嚴(yán)重心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；1個(gè)月內(nèi)曾使用免疫抑制劑、非甾體類(lèi)抗炎劑者；3個(gè)月內(nèi)使用激素者。中醫(yī)診斷、辨證依據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(1993版)中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，辨證為濕熱瘀阻證。
1.2一般資料50例患者以3∶2比例隨機(jī)分為兩組治療組30例，其中男8例，女22例；年齡18-61歲，平均40.7±6.2歲；病程6個(gè)月-15年，平均5.7±4.0年；早期患者9例，中期患者18例，晚期患者3例。對(duì)照組20例，其中男6例，女14例；年齡19～62歲，平均41.2±6.8歲；病程6個(gè)月～12年，平均5.6±3.9年；早期患者6例，中期患者12例，晚期患者2例。兩組間性別、年齡、病程、分期，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)顯著性，具有可比性(P＜0.05)。
2.治療與觀察方法2.1治療方法治療組口服本發(fā)明(中日友好醫(yī)院制劑室生產(chǎn))，每日2次，每次1包(10g)。
對(duì)照組口服昆明山海棠片(規(guī)格0.25g/片，昆明云健制藥有限公司)，每日3次，每次2片。2個(gè)月為一個(gè)療程，兩組均治療1個(gè)療程。
2.2觀察指標(biāo)及方法治療前后對(duì)兩組患者進(jìn)行下列指標(biāo)觀察晨僵時(shí)間(分鐘)、雙手平均握力(mmHg)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、休息痛(分鐘)、血沉(ESR)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)定量。其中休息痛采用10分法。
每項(xiàng)指針的改善程度按公式計(jì)算(治療前值-治療后值)/治療前值×100％；血沉的計(jì)算按(治療前值-治療后值)/(治療前值-正常值)×100％。對(duì)以上7項(xiàng)指標(biāo)的有效率相加除以7，得出整體改善率。
2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法臨床總體療效比較用Ridit分析；治療前后及組間比較用t檢驗(yàn)。
3.結(jié)果3.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1)顯效整體改善率≥75％。
(2)進(jìn)步整體改善率≥50％。
(3)有效整體改善率≥30％。
(4)無(wú)效整體改善率＜30％。
注主要癥狀、體征是指關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間(分鐘)、雙手平均握力(mmHg)、休息痛(分鐘)等5項(xiàng)；主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是指血沉(ESR)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)定量2項(xiàng)。整體改善率是指以上7項(xiàng)指標(biāo)的整體改善率，即[(治療前值-治療后值)/治療前值×100％]相加后求其平均值。其中血沉按(治療前值-治療后值)/(治療前值-正常值)×100％計(jì)算。
3.2兩組臨床療效比較兩組均完成2個(gè)月的治療，結(jié)果顯示對(duì)照組顯效6例(30％)，進(jìn)步9例(45％)，有效3例(15％)，無(wú)效2例(10％)，總有效率90％；治療組顯效16例(53.3％)，進(jìn)步11例(36.7％)，有效2例(6.7％)，無(wú)效1例(3.03％)，總有效率96.7％。
3.3兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較兩組各項(xiàng)指標(biāo)自身前后比較差異均有顯著性(P＜0.01)。其中，晨僵、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR兩組比較差異有顯著性(P＜0.05，P＜0.01)，說(shuō)明雖然兩種藥物對(duì)RA均有效，但在改善晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、血沉方面治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。
3.4不良反應(yīng)對(duì)照組發(fā)生11例次(55％)，其中胃腸道反應(yīng)4例次(3.3％)，心慌2例次，口干、口渴2例次，頭眩暈、頭痛3例次。治療組發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例次(3.3％)。上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后，均完成了2個(gè)月的治療。
4.討論本發(fā)明由防己、赤芍、薏苡仁、當(dāng)歸、秦艽、川牛膝、木瓜、青風(fēng)藤組成。具有清利濕熱、活血祛風(fēng)、消腫止痛的功能。從30例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床觀察療效來(lái)看，該藥在改善關(guān)節(jié)腫脹方面有顯著療效，這可能與處方中防己、薏苡仁的利水濕、消腫脹作用有關(guān)。對(duì)晨僵的改善也明顯有效，則可能與木瓜有關(guān)。木瓜微酸入肝經(jīng)，有舒筋展筋的特殊作用，是解除筋脈拘急，治療晨僵的關(guān)鍵藥。另外，對(duì)關(guān)節(jié)疼痛自身對(duì)照顯示有顯著療效的原因，可能與當(dāng)歸、青風(fēng)藤等藥有關(guān)，青風(fēng)藤公認(rèn)有止痛作用，而當(dāng)歸是《醫(yī)宗金鑒》治療濕熱關(guān)節(jié)疼痛的良方—當(dāng)歸拈痛湯的君藥。
30例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察表明類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期患者普遍舌紅或絳，苔黃偏膩，病機(jī)以濕熱深入血分、血絡(luò)瘀阻為主。本發(fā)明具有清利濕熱、活血祛風(fēng)、消腫止痛的作用，是治療這類(lèi)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的對(duì)證之方。
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為慢性難治性疾病，需堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，本發(fā)明中8味藥均平和無(wú)毒，本次臨床觀察也證明該藥與有明顯毒副作用的山海棠片比較，不良反應(yīng)低，安全性高，是一種安全有效、可供長(zhǎng)期服用的藥物。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例僅供闡述發(fā)明，決不限制之。
實(shí)施例1防己15克、赤芍10克、薏苡仁10克、當(dāng)歸6克、秦艽6克、川牛膝5克、木瓜5克、青風(fēng)藤6克。
取防己、薏苡仁、當(dāng)歸、秦艽、川牛膝、青風(fēng)藤6味藥材，加70％乙醇8倍量回流提取3次，每次1.5h，合并回流液，靜置，濾過(guò)，濾液備用。取赤芍、木瓜2味藥材，加水8倍量煎煮3次，每次1h，合并煎液，靜置，濾過(guò)。濾液濃縮至相對(duì)密度1.15(50℃測(cè))，放至室溫，加乙醇適量使溶液含醇達(dá)70％，0-5℃靜置24h，濾過(guò)，濾液與防己等6味藥材的醇回流液合并，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.30-1.32的清膏(熱測(cè))，85℃減壓干燥，干膏粉碎成80目細(xì)粉，加入糊精、甜菊素混勻，乙醇制粒，50℃烘干，整粒，制得顆粒1000g。分裝，每袋10g，即得。
實(shí)施例2防己10克、赤芍5克、薏苡仁5克、當(dāng)歸3克、秦艽3克、川牛膝2克、木瓜2克、青風(fēng)藤3克。
制法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3防己20克、赤芍15克、薏苡仁15克、當(dāng)歸9克、秦艽9克、川牛膝8克、木瓜8克、青風(fēng)藤9克。
制法同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.中藥來(lái)源的藥物組合物，由防己10-20重量份、赤芍5-15重量份、薏苡仁5-15重量份、當(dāng)歸3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、木瓜2-8重量份、青風(fēng)藤3-9重量份制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，由防己15重量份、赤芍10重量份、薏苡仁10重量份、當(dāng)歸6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、木瓜5重量份、青風(fēng)藤6重量份制成。
3.中藥來(lái)源的藥物組合物，由防己10-20重量份、薏苡仁5-15重量份、當(dāng)歸3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、青風(fēng)藤3-9重量份的醇提取物和赤芍5-15重量份、木瓜2-8重量份的水提取物組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，由防己15重量份、薏苡仁10重量份、當(dāng)歸6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、青風(fēng)藤6重量份的醇提取物和赤芍10重量份、木瓜5重量份的水提取物組成。
5.如權(quán)利要求1或2所述藥物組合物的制備方法，取防己、薏苡仁、當(dāng)歸、秦艽、川牛膝、青風(fēng)藤制備醇提取物，取赤芍、木瓜制備水提取物，再將二者提取物混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制備方法，取防己、薏苡仁、當(dāng)歸、秦艽、川牛膝、青風(fēng)藤加70％乙醇回流提取，回流液靜置，濾過(guò)，濾液備用；取赤芍、木瓜加水煎煮，煎液靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻至室溫，加乙醇適量使溶液含醇達(dá)70％，0-5℃靜置，濾過(guò)，濾液與防己等的醇回流液合并，回收乙醇，濃縮，減壓干燥。
7.如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
8.治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，包含如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述藥物組合物作為活性成分和藥學(xué)上可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，它是顆粒劑。
10.如權(quán)利要求9所述藥物顆粒劑的制備方法，將如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述藥物組合物粉碎成細(xì)粉，加入糊精、甜菊素混勻，乙醇制粒，烘干，整粒，制得顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及中藥來(lái)源的藥物組合物、其制備方法、用途和藥物。確切而言，本發(fā)明涉及一種治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥。
文檔編號(hào)A61P19/00GK1714856SQ20041006252
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日
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