專利名稱：一種腦安口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種腦安口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
以川芎、當(dāng)歸、紅花、人參、冰片為原料藥的制劑有腦安片(ZYB2072003031)、腦安顆粒(ZYB2072002196)、腦安膠囊(WS3-178(Z-030)-97(Z))。申請(qǐng)?zhí)枮?9112911的專利文獻(xiàn)采用人參藥材粉碎，川芎、當(dāng)歸藥材75％-95％乙醇提取物、水提醇沉提取物，紅花用水熱浸醇沉提取物和冰片混合的方法制備成膠囊。此工藝制備的藥物以細(xì)粉入藥，生物利用度低；水提醇沉去除雜質(zhì)的效果有限，因而服用量大；申請(qǐng)?zhí)?2110979的專利文獻(xiàn)采用80％-95％乙醇作夾帶劑的超臨界流體萃取法得到川芎、當(dāng)歸、紅花中的有效成分，人參65％乙醇提取物和冰片混合的方法制備成新型腦安膠囊?，F(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸中的主要有效成分阿魏酸具有抗氧化和自由基作用，能有效抑制血小板聚集和血栓形成，用于治療血管栓塞性脈管炎，急性腦血栓和偏頭痛及動(dòng)脈粥樣硬化[萬日義，等。中藥當(dāng)歸及其制劑中有效成分分離和含量測(cè)定。海峽藥學(xué)，2002，14(3)1]；阿魏酸為有機(jī)酸，用超臨界流體萃取很難將其萃取出來[李衛(wèi)民，等。中藥現(xiàn)代化與超臨界流體萃取技術(shù)。中國醫(yī)藥科技出版社，2002，122]；紅花為活血化瘀藥，其中含有的水溶性的黃酮類化合物紅花黃色素和羥基紅花黃色素A為紅花活血化瘀作用的主要有效部位和有效成分[金鳴，等。大孔樹脂柱色譜法制備紅花黃色素和羥基紅花黃色素A。中草藥，35(1)25]，這些成分用超臨界流體萃取法幾乎提取不出。由此可以看出，利用超臨界流體萃取技術(shù)提取極性較大的物質(zhì)是極其不合理和不科學(xué)的。滴丸在臨床應(yīng)用中，生物利用度和崩解速度都不如口腔崩解片。
在專利檢索中未發(fā)現(xiàn)有關(guān)腦安口腔崩解片的任何報(bào)道。
口腔崩解片是一種新的藥物制劑，它可以經(jīng)舌下粘膜吸收，直接進(jìn)入血液，有效地避免了首過效應(yīng)，因此服用劑量小，安全性好，作用迅速。雖然是口服制劑，卻能達(dá)到注射制劑的效果。因此正逐步成為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，由其制成的片劑既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用時(shí)可不需用水輔助吞咽，能在口腔中迅速崩解成細(xì)顆粒，僅幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制備口腔崩解片要考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵方面的問題1、口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn)就在于迅速崩解，釋放藥物快，達(dá)到起效快的效果，尋找合適的崩解劑，以確?？诒榔诳谇粌?nèi)能夠迅速崩解；2、尋找相對(duì)廉價(jià)的藥用輔料，以降低生產(chǎn)的成本；3、由于崩解片只需極少量的水便會(huì)完全崩解，因此必須考慮在貯藏的過程中相對(duì)較高的濕度環(huán)境口崩片的穩(wěn)定性、延長貨架期和保質(zhì)期，對(duì)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)具有重要意義。
口腔崩解片輔料中崩解劑常用的有低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)等[賀建昌，等。新型口服固體速釋制劑—口腔速崩片。藥學(xué)實(shí)踐雜志，2000，18(3)151]。這些輔料都不溶于水，但都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是具有吸濕性[上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部，藥物制劑國家工程研究中心。藥用輔料應(yīng)用技術(shù)(第二版)，中國醫(yī)藥科技出版社，2002，73～75]。在濕度較高的環(huán)境中，口腔崩解片特別容易吸潮，并有碎裂的趨勢(shì)。所以用這些輔料制成的口腔崩解片在生產(chǎn)、貯藏和運(yùn)輸過程中對(duì)環(huán)境的要求比較苛刻，必須采用特別的包裝、密封蓋、干燥劑袋等，均會(huì)對(duì)生產(chǎn)成本產(chǎn)生較大影響。而且上述崩解劑均是經(jīng)過化學(xué)過程合成的，價(jià)格較高，對(duì)于輔料含量相對(duì)較多的口腔崩解片來說，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加，并進(jìn)而會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找性能良好、價(jià)格適宜的崩解劑，使得口腔崩解片的崩解時(shí)間更短、價(jià)格更便宜、穩(wěn)定性更好成為開發(fā)口腔崩解片的技術(shù)關(guān)鍵之一。
申請(qǐng)?zhí)枮?9802175的專利申請(qǐng)文獻(xiàn)報(bào)道，在單獨(dú)使用等量的赤蘚糖醇或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑時(shí)，制成口腔崩解片的硬度和崩解時(shí)間是相同的。赤蘚糖醇甜味純正，食用后有涼爽的口感特性，亦可作矯味劑使用，降低口腔崩解片的重量。赤蘚糖醇不會(huì)影響正常的糖代謝，適合糖尿病人食用；并且為低熱量甜味料，適于肥胖患者食用，同時(shí)對(duì)預(yù)防齲齒也有積極作用。
甲殼素是一種價(jià)格相對(duì)較低的天然藥用輔料，它又名甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)，是一種生物多糖高分子物質(zhì)，廣泛存在于低等生物中的甲殼中。該物質(zhì)可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，無毒性，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種服用方便、對(duì)適應(yīng)癥起效快、達(dá)峰早、療效明顯、制劑穩(wěn)定的腦安口腔崩解片制劑。
根據(jù)原料藥材所含的有效成分及其理化性質(zhì)，本發(fā)明采用提取效率高的超臨界流體萃取裝置提取川芎藥材中的脂溶性有效成分，并用環(huán)糊精進(jìn)行包合，進(jìn)一步鞏固其穩(wěn)定性；川芎藥渣、當(dāng)歸藥材的酸性乙醇提取濃縮液與人參，紅花藥材乙醇提取濃縮液，過大孔吸附樹脂除雜，得到有效部位；將環(huán)糊精包合物、有效部位與藥用輔料組合，制備成口腔崩解片。利用上述制備方法得到的腦安口腔崩解片，富含活性成分，雜質(zhì)含量低，其中的有效成分含量顯著增加，藥效也得到很大提高。
在口腔崩解片中崩解劑使用的選擇過程中，我們研究發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇和目前常用的崩解劑按一定比例混合，形成一種復(fù)合崩解劑具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片與單純使用赤蘚糖醇或目前常用崩解劑制成的口腔崩解片比較，既可以使口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，而且因?yàn)槌嗵\糖醇具有很小的吸濕性，使得制成的口腔崩解片的穩(wěn)定性顯著提高。復(fù)合崩解劑中，赤蘚糖醇在30％-70％的用量范圍內(nèi)，隨著含量的增加，口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，穩(wěn)定性增強(qiáng)。
我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲殼素在崩解效果方面與目前常用的崩解劑效果相當(dāng)，甚至優(yōu)于常用崩解劑。
我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中，研究了復(fù)合崩解劑，選擇使用赤蘚糖醇與甲殼素、常用崩解劑的混合物，是基于多方面考慮。用單一的赤蘚糖醇作崩解劑時(shí)，雖然赤蘚糖醇具有很小的吸濕性，制成的片劑穩(wěn)定性好，但單一赤蘚糖醇吸水后的膨脹度較小，影響口腔崩解片的崩解性能，使崩解時(shí)間延長。加入一定量的常用崩解劑，利用它們吸濕后迅速膨脹的性質(zhì)，既不影響口腔崩解片的穩(wěn)定性，還保持了其迅速崩解的特性，達(dá)到了比較好的效果。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一、工藝制法(1)原料藥材重量配比為川芎8-13份、當(dāng)歸5-10份、紅花3-8份、人參0.8-1.2份、冰片0.01份；(2)原料藥材最佳重量配比為川芎10份、當(dāng)歸8份、紅花5份、人參1份、冰片0.01份；(3)取川芎藥材，粉碎，過20目篩，經(jīng)超臨界萃取，萃取壓力為10-50Mpa，在20-70℃循環(huán)萃取1-4小時(shí)，得到超臨界萃取物；藥渣備用；將超臨界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，緩慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物；(4)將川芎藥渣、當(dāng)歸藥材用60％-85％的pH值1-6酸性乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量6-10倍的溶劑；第一次提取2小時(shí)，第二次提取1小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；將人參、紅花藥材用50％-85％的乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量6-10倍的溶劑；第一次提取2-3小時(shí)，第二次提取1-2小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；合并濃縮液，上大孔吸附樹脂，先用3-6倍量的水洗，再用30％-80％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮成浸膏，干燥，得到乙醇提取物；(5)本發(fā)明的制劑處方配比為包合物2-20重量份，提取物2-10重量份，崩解劑10-30重量份，填充劑30-60重量份，矯味劑1-6重量份，潤滑劑0.1-3重量份；(6)將包合物、提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
利用超臨界流體萃取川芎藥材中的揮發(fā)性成分，溫度低、時(shí)間短、提取完全，最大限度的保持了有效成分的原有性質(zhì)；用環(huán)糊精包合，并配以含赤蘚糖醇的復(fù)合崩解劑，進(jìn)一步增加其穩(wěn)定性；乙醇提取，大孔吸附樹脂除雜的工藝有效地去除了雜質(zhì)，對(duì)有效部位起到了富集作用，使有效成分的含量得到顯著提高，再結(jié)合新型的復(fù)方崩解劑，使得本發(fā)明的制劑能更快達(dá)到治療效果，藥效得到很大提高。
二、復(fù)合崩解劑的研究1.崩解劑性能考察實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)原料赤蘚糖醇、甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，均由市場購得。
實(shí)驗(yàn)方法(1)溶解度實(shí)驗(yàn)在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，準(zhǔn)確稱重預(yù)定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水的含量，再由此得到的水含量基礎(chǔ)上計(jì)算水溶解性，結(jié)果見表1。
(2)粘度實(shí)驗(yàn)在37℃制備不同崩解劑的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，利用粘度計(jì)得到濾液在37℃的粘度，結(jié)果見表1。
(3)吸濕度的測(cè)量精密稱取上述崩解劑，干燥完全，稱重，放到25℃和75％的濕度條件下1周，稱取重量，計(jì)算吸濕度，結(jié)果見表1。
(4)體積增加百分?jǐn)?shù)吸濕前后測(cè)量崩解劑的體積，計(jì)算崩解劑的體積增加的百分?jǐn)?shù)，見表1。
表1 崩解劑性能考察比較溶解度W/V 粘度mpa.s 吸濕度 體積增加崩解劑(37℃) (37℃) (％) (％)赤蘚糖醇 453.5 0.03 0.02甲殼素 - -11.29 16.57低取代羥丙甲基纖維素- -14.09 20.36羧甲基淀粉鈉- -21.07 22.89交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 - -22.18 28.14不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 - -22.64 27.62結(jié)論通過上述性能考察實(shí)驗(yàn)及口腔崩解片的特點(diǎn)，我們可以分析到，赤蘚糖醇作為崩解劑在吸濕度具有很大的優(yōu)勢(shì)，但因?yàn)槠湮鼭裥阅芎苄。w積增加度也很小，因此，在崩解過程中體積膨脹慢，不能達(dá)到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤蘚糖醇同時(shí)又是很好的矯味劑，如果選取適當(dāng)?shù)闹亓考瓤梢宰鳛楸澜鈩┯挚梢宰鳛槌C味劑，能顯著減少藥用輔料的用量、制劑制備過程中的工序及制劑的成本；其它崩解劑吸濕性太大，造成口腔崩解片穩(wěn)定性很差；通過分析，將赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行適當(dāng)比例的混合，作為口腔崩解片的復(fù)合崩解劑，具有很好的優(yōu)勢(shì)。
2.復(fù)合崩解劑的選擇實(shí)驗(yàn)原料選取交聯(lián)羧甲基淀粉鈉與赤蘚糖醇進(jìn)行不同比例混合，混合比例分別為赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9組，分別為實(shí)驗(yàn)組1-9，將實(shí)驗(yàn)組1-9與同樣填充劑(微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種)和潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種)，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的甲殼素，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，為實(shí)驗(yàn)組10，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，實(shí)驗(yàn)組11，進(jìn)行壓片。
實(shí)驗(yàn)方法(1)測(cè)定片劑的硬度利用片劑硬度測(cè)試儀測(cè)定片劑的硬度，結(jié)果見表2。
(2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將片劑放到25℃和75％的濕度條件下12周，觀察片劑損壞率，結(jié)果見表2。
(3)崩解實(shí)驗(yàn)按照《中國藥典》中規(guī)定的片劑崩解測(cè)試法，利用崩解測(cè)試儀進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表2。
(4)口腔中崩解測(cè)試，對(duì)三位健康成人測(cè)試了實(shí)驗(yàn)組的崩解時(shí)間、沙礫感、口味，結(jié)果見表2。
表2 實(shí)驗(yàn)組崩解劑的選擇硬度 損壞率 崩解時(shí)間 口腔崩解時(shí)間實(shí)驗(yàn)組 沙礫感 口味(kg) (％) (s) (s)1 4.122.1 42.1 51.2 有不好2 3.921.6 43.6 52.9 有一般3 2.19.3. 26.3 32.9 很少好4 2.28.6 25.2 28.3 很少好5 2.28.1 26.1 26.7 很少好6 2.18.6 26.9 27.4 很少好7 2.09.3 26.8 27.3 很少好8 1.99.6 35.9 38.6 很少好9 1.810.2 35.6 39.1 很少好10 4.633.9 54.1 62.9有很多 很差11 4.836.5 55.6 62.8有很多 很差將上述的甲殼素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉換成低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)不溶性聚乙烯吡咯烷酮，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與表2的結(jié)果相近。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行混合制備成混合崩解劑，具有很好的效果，同時(shí)由于赤蘚糖醇具有甜味，故可以減少或代替矯味劑使用，通過實(shí)驗(yàn)赤蘚糖醇∶其它崩解劑的適合比例為3-7∶7-3。
3.制劑崩解時(shí)限測(cè)定為了充分說明本發(fā)明腦安口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑比單一的崩解劑有崩解迅速的特點(diǎn)，我們進(jìn)行了以下的實(shí)驗(yàn)按表3的設(shè)計(jì)選用崩解劑，與有效成分在相同的壓力下壓片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，測(cè)定含不同崩解劑的口腔崩解片的崩解時(shí)限。
表3 制劑崩解時(shí)限測(cè)定崩 解 劑崩解時(shí)限實(shí)驗(yàn)號(hào) 用量組成(s)(g∶g)1 甲殼素 - 30.12 赤蘚糖醇∶甲殼素3∶717.43低取代羥丙甲基纖維素- 27.54 赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素 4∶616.75羧甲基淀粉鈉- 38.26 赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉 5∶515.17 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 - 40.38 赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 6∶414.59 不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 - 33.310赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 7∶313.3結(jié)果使用復(fù)合崩解劑的口腔崩解片在13.3-17.4秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩；使用單一崩解劑的口腔崩解片在27.5-40.3秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩。說明本發(fā)明的復(fù)合崩解劑確實(shí)具有崩解迅速的特點(diǎn)。
三、含量測(cè)定分析高效液相色譜法測(cè)定腦安制劑中阿魏酸的含量1.儀器與試藥 高效液相色譜儀包括LC-10ATvp型溶劑輸送泵，SPD-10ATvp型紫外可見檢測(cè)器(日本島津公司)；N2000色譜工作站(浙江大學(xué)智能信息工程研究所)；KQ3200型超聲波清洗儀(昆山市超聲儀器有限公司)，TGL-16G高速臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。色譜純甲醇(北京化學(xué)試劑公司)；水為三蒸水(自制)；其它試劑均為分析純。腦安膠囊(吉林通源市亞東制藥廠)；新型腦安膠囊、腦安口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；阿魏酸對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所)。
2.色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 色譜柱迪馬公司C18柱(5μm，150mm×4.6mm，I.D)；流動(dòng)相甲醇-2％醋酸(35∶65)；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長313nm；理論板數(shù)按阿魏酸峰記算應(yīng)不低于3000。
3.對(duì)照品混合溶液配制 精密稱取阿魏酸對(duì)照品約3mg，置100mL量瓶中，加入甲醇，超聲使溶解，再加甲醇至刻度，搖勻，即得。
4.標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 分別配制不同濃度的阿魏酸對(duì)照品溶液，在上述測(cè)定條件下進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果表明，阿魏酸在0.0775μg～0.620μg范圍內(nèi)進(jìn)樣量與峰面積呈良好線性關(guān)系，線性方程為Y＝909.8X-16498，r＝0.9995。
5.供試品溶液的制備 取供試品10片，精密稱定，研細(xì)，取0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇10ml，稱定重量，超聲處理1小時(shí)，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，取上清液過濾，取續(xù)濾液，即得。
6.測(cè)定法 精密吸取供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積，用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算含量。結(jié)果見表4。
表4 腦安制劑中阿魏酸含量比較阿魏酸組 別 (mg)腦安膠囊 0.24新型腦安膠囊5.08
腦安口腔崩解片7.12*表示一次服用量注本發(fā)明腦安口腔崩解片每次服用量為4片，一日2次。
結(jié)論以上含量測(cè)定實(shí)驗(yàn)說明，本發(fā)明腦安口腔崩解片中的有效成分阿魏酸的含量有所提高，且本發(fā)明腦安口腔崩解片生物利用度更高，充分說明本發(fā)明的制備工藝具有實(shí)際意義。
四、藥理實(shí)施例1.腦安制劑對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的影響將大鼠隨機(jī)分成4組，每組10只，分別為生理鹽水對(duì)照組、腦安膠囊組、新型腦安膠囊、腦安口腔崩解片組。將各組動(dòng)物給藥(生理鹽水組給予等體積的生理鹽水)，每日1次，連續(xù)給藥7d，末次給藥后1h，將大鼠用10％水合氯醛，按0.3g/kg體重麻醉后固定，分離左頸總動(dòng)脈，在血栓儀上以2mA電流刺激血管7min后，記錄血栓形成時(shí)間。結(jié)果見表5。
表5 對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的影響(X±SD)組別鼠數(shù)(只)血栓形成時(shí)間(min)對(duì)照組 10 632.34±47.18腦安膠囊組 10 773.47±79.54*新型腦安膠囊組 10 806.28±98.47*腦安口腔崩解片組10 887.68±107.47**注與對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01腦安口腔崩解片和腦安膠囊、新型腦安膠囊都能延長大鼠體內(nèi)血栓的形成，而且腦安口腔崩解片的藥理作用強(qiáng)于腦安膠囊、新型腦安膠囊。
2.腦安制劑對(duì)大鼠體外血栓形成的影響將大鼠隨機(jī)分成4組，每組10只，分別為生理鹽水對(duì)照組、腦安膠囊組、新型腦安膠囊、腦安口腔崩解片組。將各組動(dòng)物給藥(生理鹽水組給予等體積的生理鹽水)，每日1次，連續(xù)給藥7d，末次給藥后1h，將大鼠麻醉固定，自腹主動(dòng)脈取血1.8ml，即刻放入硅膠管中，并將其放入已恒溫37℃的體外血栓形成儀中，轉(zhuǎn)動(dòng)15min后，取出血栓，測(cè)量其長度、濕重及干重。結(jié)果見表6。
表6 對(duì)大鼠體外血栓形成的影響(X±SD)血栓長度 血栓濕重血栓干重組別 (l/cm)(m/g)(m/g)對(duì)照組 6.43±1.250.292±0.078 0.153±0.040腦安膠囊組 5.08±0.88*0.258±0.062*0.112±0.042*新型腦安膠囊組 4.95±0.74*0.235±0.046*0.106±0.037*腦安口腔崩解片組4.57±1.02**0.214±0.068**0.089±0.036**注與對(duì)照組比較*P＜0.05；**P＜0.01腦安口腔崩解片和腦安膠囊、新型腦安膠囊都能明顯縮短體外血栓形成長度，減少血栓的濕重和干重，而且腦安口腔崩解片的藥理作用強(qiáng)于腦安膠囊、新型腦安膠囊。
3.腦安制劑抗血小板聚集作用將大鼠隨機(jī)分成4組，每組10只，分別為生理鹽水對(duì)照組、腦安膠囊組、新型腦安膠囊、腦安口腔崩解片組。將各組動(dòng)物給藥(生理鹽水組給予等體積的生理鹽水)，每日1次，連續(xù)給藥7d，末次給藥后1h，動(dòng)物麻醉后自腹主動(dòng)脈取血，抗凝劑采用3.28％枸櫞酸鈉，與血液以1∶9比例混合。將抗凝全血在20℃條件下1500r·min-1離心5min，獲得富血小板血漿(platelet-richplasma，PRP)。留取定量PRP后，將剩余PRP再次以3000r·min-1離心10min，獲得自身對(duì)照貧血小板血漿(platelet-poorplasma，PPP)。以PPP調(diào)節(jié)PRP濃度，使各PRP濃度相同。將PRP在37℃的恒溫孔中預(yù)熱后，加入ADP(終濃度為3μmol·L-1)引起血小板聚集，記錄最大聚集率。結(jié)果見表7。
表7 腦安制劑抗血小板聚集作用(X±SD)組別 鼠數(shù)(只) 最大聚集率(η/％)對(duì)照組 10 89.12±9.37腦安膠囊組 10 68.26±20.58*
新型腦安膠囊組 10 62.58±16.14*腦安口腔崩解片組 10 50.27±18.56**注與對(duì)照組比較*P＜0.05；**P＜0.01；腦安口腔崩解片和腦安膠囊、新型腦安膠囊都能明顯抑制血小板聚集，而且腦安口腔崩解片的藥理作用強(qiáng)于腦安膠囊、新型腦安膠囊。
以上藥理實(shí)驗(yàn)證明，用新工藝制備的腦安口腔崩解片具有更好的治療效果。
五、制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)原料藥材為川芎800g、當(dāng)歸700g、紅花700g、人參110g、冰片1g；(2)取川芎藥材，粉碎，過20目篩，經(jīng)超臨界萃取，萃取壓力為15Mpa，在300℃循環(huán)萃取2小時(shí)，得到超臨界萃取物12g；藥渣備用；將超臨界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，緩慢加入β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物30g；(3)將川芎藥渣、當(dāng)歸藥材用85％的pH值為1.2的鹽酸酸性乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量8倍的溶劑；第一次提取2小時(shí)，第二次提取1小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；將人參、紅花藥材用50％的乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量9倍的溶劑；第一次提取2小時(shí)，第二次提取2小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；合并濃縮液，上大孔吸附樹脂，先用6倍量的水洗，再用35％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮成浸膏，干燥，得到乙醇提取物92g；(4)制劑處方為包合物30g提取物92g納米微晶纖維素520g赤蘚糖醇 40g甲殼素112g
硬脂酸鎂 5g(5)將包合物、乙醇提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片2000片。
實(shí)施例2(1)原料藥材為川芎1000g、當(dāng)歸800g、紅花500g、人參100g、冰片1g；(2)取川芎藥材，粉碎，過20目篩，經(jīng)超臨界萃取，萃取壓力為35Mpa，在60℃循環(huán)萃取3小時(shí)，得到超臨界萃取物33g；藥渣備用；將超臨界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物172g；(3)將川芎藥渣、當(dāng)歸藥材用75％的pH值為2.5的磷酸酸性乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量10倍的溶劑；第一次提取2小時(shí)，第二次提取1小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；將人參、紅花藥材用65％的乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量8倍的溶劑；第一次提取1小時(shí)，第二次提取2小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；合并濃縮液，上大孔吸附樹脂，先用4倍量的水洗，再用50％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮成浸膏，干燥，得到乙醇提取物27g；(4)制劑處方為包合物172g提取物27g微晶纖維素380g赤蘚糖醇 80g羧甲基淀粉鈉 120g滑石粉21g(5)將包合物、乙醇提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片2000片。
實(shí)施例3
(1)原料藥材為川芎900g、當(dāng)歸700g、紅花700g、人參100g、冰片1g；(2)取川芎藥材，粉碎，過20目篩，經(jīng)超臨界萃取，萃取壓力為45Mpa，在500℃循環(huán)萃取2小時(shí)，得到超臨界萃取物21g；藥渣備用；將超臨界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，緩慢加入β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物104g；(3)將川芎藥渣、當(dāng)歸藥材用70％的pH值為4.2的鹽酸酸性乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量6倍的溶劑；第一次提取2小時(shí)，第二次提取1小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；將人參、紅花藥材用70％的乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量10倍的溶劑；第一次提取3小時(shí)，第二次提取3小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；合并濃縮液，上大孔吸附樹脂，先用5倍量的水洗，再用65％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮成浸膏，干燥，得到乙醇提取物72g；(4)制劑處方為包合物 104g提取物 72g納米微晶纖維素 390g赤蘚糖醇 50g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 130g甜菊苷 40g十二烷基硫酸鎂 14g(5)將包合物、乙醇提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片2000片。
實(shí)施例4(1)原料藥材為川芎1300g、當(dāng)歸500g、紅花800g、人參80g、冰片1g；(2)取川芎藥材，粉碎，過20目篩，經(jīng)超臨界萃取，萃取壓力為27Mpa，在40℃循環(huán)萃取4小時(shí)，得到超臨界萃取物16g；藥渣備用；將超臨界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物84g；(3)將川芎藥渣、當(dāng)歸藥材用60％的pH值為6.0的磷酸酸性乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量8倍的溶劑；第一次提取2小時(shí)，第二次提取1小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；將人參、紅花藥材用85％的乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量6倍的溶劑；第一次提取2小時(shí)，第二次提取1小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；合并濃縮液，上大孔吸附樹脂，先用3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮成浸膏，干燥，得到乙醇提取物77g；(4)制劑處方為包合物 84g提取物 77g微晶纖維素 480g赤蘚糖醇50g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 80g甜菊苷 16g硬脂酸鎂10g(5)將包合物、乙醇提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片2000片。
權(quán)利要求
1.一種腦安口腔崩解片，其特征在于它是由川芎的超臨界萃取物和冰片的環(huán)糊精包合物2-20重量份，川芎藥渣、當(dāng)歸的酸性乙醇提取物和人參、紅花的乙醇提取物2-10重量份和藥用輔料組成；其特征還在于藥用輔料中崩解劑10-30重量份、填充劑30-60重量份、矯味劑1-6重量份、潤滑劑0.1-3重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的崩解劑是由赤蘚糖醇和選自甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種組成的復(fù)合崩解劑，其中赤蘚糖醇的重量百分含量未30％-70％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其制備方法包括以下步驟(1)原料藥材重量配比為川芎8-13份、當(dāng)歸5-10份、紅花3-8份、人參0.8-1.2份、冰片0.01份；(2)取川芎藥材，粉碎，過20目篩，經(jīng)超臨界萃取，萃取壓力為10-50Mpa，在20-70℃循環(huán)萃取1-4小時(shí)，得到超臨界萃取物；藥渣備用；將超臨界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，緩慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物；(3)將川芎藥渣、當(dāng)歸藥材用60％-85％的pH值1-6酸性乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量6-10倍的溶劑；第一次提取2小時(shí)，第二次提取1小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；將人參、紅花藥材用50％-85％的乙醇提取兩次；每次加入相當(dāng)于藥材重量6-10倍的溶劑；第一次提取2-3小時(shí)，第二次提取1-2小時(shí)；合并乙醇提取液，過濾，濾液濃縮至無醇味；合并濃縮液，上大孔吸附樹脂，先用3-6倍量的水洗，再用30％-80％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮成浸膏，干燥，得到乙醇提取物；(4)將包合物、提取物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的填充劑為微晶纖維素或納米微晶纖維素中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的矯味劑為甘露醇或甜菊苷中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉或十二烷基硫酸鎂中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其中原料藥材重量配比為川芎10份、當(dāng)歸8份、紅花5份、人參1份、冰片0.01份。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酸性乙醇，其中用于酸化乙醇的酸是鹽酸或磷酸中的一種，酸性乙醇的pH值為3-5。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其中大孔吸附樹脂為非極性大孔吸附樹脂或弱極性大孔吸附樹脂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種腦安口腔崩解片及其制備方法；它是由川芎的超臨界萃取物和冰片的環(huán)糊精包合物，川芎藥渣、當(dāng)歸的酸性乙醇和人參、紅花的乙醇提取物以及藥用輔料組成；并公開了其制備方法。本發(fā)明還公開了一種口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑，它由30％－70％赤蘚糖醇和甲殼素或目前常用的崩解劑組成。實(shí)驗(yàn)證明，用本發(fā)明的制備方法制得的口腔崩解片和現(xiàn)有劑型相比，有效成分含量更高，崩解時(shí)間更短，穩(wěn)定性更好，藥理作用更強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1586534SQ20041006250
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍