專利名稱：薯蕷皂苷口腔崩解片及其制備方法
專利說明薯蕷皂苷口腔崩解片及其制備方法 本發(fā)明涉及一種用于治療治療與預(yù)防冠心病、心絞痛以及瘀血內(nèi)阻之胸痹、眩暈、胸悶、心悸、氣短、高脂血癥、高粘血癥；腦動脈硬化、中風(fēng)后遺癥、椎-基底動脈供血不足等腦部血液循環(huán)障礙等癥的薯蕷皂苷制劑，尤其涉及一種具有速釋作用的薯蕷皂苷口腔崩解片制劑。薯蕷皂苷是從藥用植物穿山龍等中提取獲得，經(jīng)科學(xué)配方精制而成的純中藥制劑，具有化學(xué)結(jié)構(gòu)明確、口服吸收性好、生物利用度高等的特點。薯蕷皂苷能增加冠脈血流量及心肌營養(yǎng)血流量，對心肌缺血有明顯保護(hù)作用，緩解心絞痛；調(diào)脂、降低血液粘稠度，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，防止血栓形成；減輕動脈壁脂質(zhì)浸潤及斑塊形成，預(yù)防動脈粥樣硬化；減少心臟負(fù)荷，減少心肌耗氧量，改善心功能。
現(xiàn)有的薯蕷皂苷制劑有普通片劑和膠囊?；颊咝枰^長的服藥時間，普通片劑在服用時需要用水伴服，因而可能導(dǎo)致患者的依從性降低。開發(fā)薯蕷皂苷口腔崩解片，使患者攜帶服用方便，有助于提高患者的依從性；同時也可解決吞咽有困難的患者的服藥問題。本發(fā)明的目的在于改進(jìn)現(xiàn)有的薯蕷皂苷在口服劑型方面的的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種服用方便、吸收起效快、生物利用度高的薯蕷皂苷口腔崩解片制劑。本發(fā)明涉及服用時不必飲水、在口腔中僅需幾十秒即可迅速崩解或溶解、隨唾液下咽即可完成服藥的薯蕷皂苷口腔崩解片及其制備方法。
一、處方本發(fā)明所述及的薯蕷皂苷口腔崩解片，包括原料藥物薯蕷皂苷，共需要以下8類原、輔材料，其中不作包衣處理時，則不使用包衣材料，泡騰劑為酌情可選用輔料，也可不用。薯蕷皂苷(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
其中粘合劑 包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用。
填充劑 包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、葡萄糖、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉等，可以單獨使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)％。
崩解劑 包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)等，可單獨使用，也可組合使用。
矯味劑 包括但不僅限于甘露醇、甜菊甙、明膠、阿斯巴甜、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨使用，也可組合使用。
包衣材料 包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨使用，也可組合使用。
助流劑 包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨使用，也可組合使用。
潤滑劑 包括但不僅限于硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。
泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
二、制備方法本發(fā)明所述及的薯蕷皂苷口腔崩解片，其制備方法為直接壓片法，具有制備常規(guī)片劑的生產(chǎn)廠家均可采用。
薯蕷皂苷味微甜而苦，本發(fā)明可采用二種不同方法進(jìn)行矯味或掩味①采用矯味劑直接矯味；②預(yù)先將薯蕷皂苷進(jìn)行粉末包衣以掩味。
具體制備方法如下第一步 薯蕷皂苷的預(yù)處理方法(直接矯味法不用)①直接矯味法——本法對薯蕷皂苷原料進(jìn)行制粒或不作處理，直接進(jìn)入第二步；②粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應(yīng)的溶媒溶解并稀釋至適當(dāng)濃度備用，再取薯蕷皂苷置于沸騰床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得薯蕷皂苷粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步 將矯味劑與薯蕷皂苷或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步 將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步 所得物料經(jīng)中間體檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。片劑是一種傳統(tǒng)劑型，因其質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便、機(jī)械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢、生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個熱點，特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發(fā)的重點。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑?？谇槐澜馄奶攸c是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應(yīng)等。
據(jù)《口腔崩解片的劑型特點和質(zhì)量控制會議紀(jì)要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本質(zhì)的飛躍，口腔崩解片的崩解一般在30秒以內(nèi)，最多不超過1分鐘。而滴丸劑中國藥典規(guī)定的溶散時限為30分鐘內(nèi)，普通片劑中國藥典規(guī)定的崩解時限為5分鐘左右全部溶散。為了更好的說明本發(fā)明所述薯蕷皂苷口腔崩解片的制備方法，結(jié)合直接矯味法和粉末包衣掩味法分別舉一個實施例如下實施例一直接矯味法一.處方1.原料——薯蕷皂苷 80.0g；2.粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮K-30 1.0g；3.填充劑——微晶纖維素 10.0g；甘露醇 119.0g；4.矯味劑——阿斯巴甜 2.5g；香橙香精 2.5g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 12.0g；L-HPC 18.0g；6.助流劑——微粉硅膠 2.5g；7.潤滑劑——硬脂酸鎂 2.5g。
總重250g，共制成1000片，250mg/片，薯蕷皂苷含量32％。
二.制備方法1)取薯蕷皂苷原料粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過26目篩，備用；2)將微粉硅膠、阿斯巴甜和香橙香精，分別過40目篩，混合均勻，再加入已制粒的薯蕷皂苷顆粒，混合均勻，備用；3)取微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過40目篩，混合均勻，再將經(jīng)矯味的原料加入并混合均勻，最后加入硬脂酸鎂并混合均勻；4)中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實施例二粉末包衣掩味法一.處方1.原料——薯蕷皂苷 80.0g；2.包衣材料——EudragitE100 12.0g；EudragitNE30D(干) 4.0g；3.填充劑——甘露醇 110.0g；
4.矯味劑——阿斯巴甜 2.5g；薄荷香精 2.5g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 10.0g；L-HPC 15.0g；6.助流劑——微粉硅膠 6.5g；7.潤滑劑——硬脂酸鎂 2.5g。
總重250g，共制成1000片，250mg/片，薯蕷皂苷含量32％。
二.制備方法1)取EudragitE100和EudragitNE30D用95％以上的藥用工業(yè)乙醇溶解并稀釋至一定濃度備用；2)取薯蕷皂苷置于沸騰床中沸騰，按一定速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，制得薯蕷皂苷粉末包衣顆粒，干燥后備用；3)將甘露醇、微粉硅膠、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜和薄荷香精混合均勻，再和過篩后的包衣顆?；靹?，最后加入硬脂酸鎂，混勻，備用；4)中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
上述實施例的崩解時限和片子硬度數(shù)值如下實施例崩解時限(秒) 片子硬度(牛頓)1 13-19 18-252 12-21 19-2權(quán)利要求
1.一種用于治療治療與預(yù)防冠心病、心絞痛以及瘀血內(nèi)阻之胸痹、眩暈、胸悶、心悸、氣短、高脂血癥、高粘血癥；腦動脈硬化、中風(fēng)后遺癥、椎-基底動脈供血不足等腦部血液循環(huán)障礙等癥的藥物制劑薯蕷皂苷口腔崩解片，由薯蕷皂苷、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等原輔料，根據(jù)情況還可以添加粘合劑、泡騰劑或包衣材料、以適當(dāng)?shù)呐浔?，?jīng)特定的方法制備而成，其特征在于其處方組成如下薯蕷皂苷(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
2.按照權(quán)利要求1所述及的粘合劑，包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用。
3.按照權(quán)利要求1所述及的填充劑，包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、葡萄糖、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉等，可以單獨使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)％。
4.按照權(quán)利要求1所述及的崩解劑，包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)等，可單獨使用，也可組合使用。
5.按照權(quán)利要求1所述及的矯味劑——甘露醇、甜菊甙、明膠、阿斯巴甜、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨使用，也可組合使用。
6.按照權(quán)利要求1所述及的包衣材料——明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨使用，也可組合使用。
7.按照權(quán)利要求1所述及的助流劑——微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨使用，也可組合使用。
8.按照權(quán)利要求1所述及的潤滑劑——硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。
9.一種用于權(quán)利要求1所述及的薯蕷皂苷口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成第一步 薯蕷皂苷的預(yù)處理(1)直接矯味——本法對薯蕷皂苷原料進(jìn)行制?；虿蛔魈幚恚苯舆M(jìn)入第二步；(2)粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應(yīng)的溶媒溶解并稀釋至適當(dāng)濃度備用，再取薯蕷皂苷置于沸騰床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得薯蕷皂苷粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步 將矯味劑與薯蕷皂苷或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步 將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步 所得物料經(jīng)中間體檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
10.按照權(quán)利要求9所述及的制備方法，其特征在于第一步的方法(2)需要預(yù)先使用包衣材料對薯蕷皂苷進(jìn)行掩味處理。
11.按照權(quán)利要求10所述及的制備方法，其特征在于用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。
12.按照權(quán)利要求9所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據(jù)情況還可加入輔料泡騰劑。
13.按照權(quán)利要求12所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
14.一種用于權(quán)利要求1所述及的薯蕷皂苷口腔崩解片的制備方法，其特征在于獲得的片劑的硬度在10至45牛頓之間，崩解時間在1-60秒內(nèi)。
15.一種用于權(quán)利要求1所述及的薯蕷皂苷口腔崩解片的制備方法，其特征在于其采用直接壓片法制備工藝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可用于治療與預(yù)防冠心病、心絞痛以及瘀血內(nèi)阻之胸痹、眩暈、胸悶、心悸、氣短、高脂血癥、高粘血癥；腦動脈硬化、中風(fēng)后遺癥、椎－基底動脈供血不足等腦部血液循環(huán)障礙等癥的口腔崩解片。尤其是指從藥用植物穿山龍等中提取的薯蕷皂苷口腔崩解片制劑及其制備工藝。以薯蕷皂苷為原料，填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等為輔料，根據(jù)不同情況可使用粘合劑或包衣材料，也可酌情加入適量泡騰劑，再經(jīng)過特定的制備方法制備，采用壓片機(jī)壓片即得。本發(fā)明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，無砂礫感，不需要特殊的生產(chǎn)條件；具有生產(chǎn)成本低，攜帶、儲藏、運輸和服用方便等特點。
文檔編號A61P9/10GK1586493SQ200410062279
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月5日
發(fā)明者王錦剛 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司