專利名稱：維生素c口腔崩解片及其制備方法
專利說(shuō)明維生素C口腔崩解片及其制備方法 本發(fā)明涉及一種可用于治療壞血病及貧血過(guò)敏性疾病、心肌炎、慢性肝炎、克山病及急慢性中毒等病癥的維生素C制劑，尤其涉及一種具有速釋作用的維生素C口腔崩解片制劑。維生素C和脫氫維生素C在體內(nèi)形成可逆的氧化還原系統(tǒng)，此系統(tǒng)在生物氧化及還原作用中和細(xì)胞呼吸中起重要作用。維生素C參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、膠原蛋白和組織細(xì)胞間質(zhì)的合成。可降低毛細(xì)血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促進(jìn)鐵在腸內(nèi)吸收，促使血脂下降，增加對(duì)感染的抵抗力，參與解毒功能，且有抗組胺的作用及阻止致癌物質(zhì)(亞硝胺)生成的作用。正常人每日需要量(以mg計(jì))如下中等體力勞動(dòng)，50；重體力勞動(dòng)，70～100；乳婦，100；孕婦，70；兒童7歲以下，30～35；7歲以上，50。每日自新鮮蔬菜水果中得到的維生素C一般能滿足上項(xiàng)需要，但遇到特殊情況(如患傳染病時(shí))，可引起缺乏癥和壞血病。
維生素C在臨床用于①壞血病的預(yù)防及治療。②急慢性傳染病時(shí)，消耗量增加，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充，以增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。病后恢復(fù)期，創(chuàng)傷愈合不良者，也應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充本品。③克山病患者在發(fā)生心源性休克時(shí)，可用本品大劑量治療。④用于肝硬化、急性肝炎和砷、汞、鉛、苯等慢性中毒時(shí)的肝臟損害。⑤其它用于各種貧血、過(guò)敏性皮膚病、口瘡、促進(jìn)傷口愈合等。近年來(lái)報(bào)道對(duì)感冒、某些癌癥、高脂血癥等均有一定作用，但臨床療效尚未能肯定。
維生素C目前有普通片、咀嚼片、泡騰片、分散片、口含片和注射液等各種劑型，但未發(fā)現(xiàn)有維生素C口腔崩解片上市或相關(guān)的報(bào)道。將維生素C制成口腔崩解片，有利于患者的服用，增加患者的依從性。本發(fā)明的目的在于改進(jìn)現(xiàn)有的維生素C在口服劑型方面的的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種攜帶服用方便、吸收起效快的維生素C口腔崩解片制劑。本發(fā)明涉及服用時(shí)不必飲水、在口腔中僅需幾十秒即可迅速崩解或溶解、隨唾液下咽即可完成服藥的維生素C口腔崩解片及其制備方法。
一、處方本發(fā)明所述及的維生素C口腔崩解片，包括原料藥物維生素C，共需要以下9類原、輔材料，其中不作包衣處理時(shí)，則不使用包衣材料，泡騰劑為酌情可選用輔料，也可不用。
維生素C(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤(rùn)滑劑(0.3-3)％。
其中粘合劑包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
填充劑包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、聚合糖(EMDEX)、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)％。
崩解劑包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
矯味劑包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
包衣材料包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(國(guó)產(chǎn)丙烯酸樹(shù)脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
助流劑包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
潤(rùn)滑劑包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
二、制備方法本發(fā)明所述及的維生素C口腔崩解片，其制備方法為直接壓片法，具有制備常規(guī)片劑的生產(chǎn)廠家均可采用。
維生素C味微苦而甜，本發(fā)明可采用二種不同方法進(jìn)行矯味或掩味①采用矯味劑直接矯味；②預(yù)先將維生素C進(jìn)行粉末包衣以掩味。
具體制備方法如下第一步維生素C的預(yù)處理方法①直接矯味法——本法對(duì)維生素C原料進(jìn)行制?；虿蛔魈幚?，直接進(jìn)入第二步；②粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應(yīng)的溶媒溶解并稀釋至適當(dāng)濃度備用，再取維生素C置于沸騰床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得維生素C粉末包衣顆粒，干燥后過(guò)篩備用；第二步將矯味劑與維生素C或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤(rùn)滑劑混勻備用；第四步所得物料經(jīng)中間體檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。片劑是一種傳統(tǒng)劑型，因其質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便、機(jī)械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢、生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，無(wú)需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動(dòng)力，藥物即可入胃起效的片劑。口腔崩解片的特點(diǎn)是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過(guò)效應(yīng)等。
據(jù)《口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會(huì)議紀(jì)要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本質(zhì)的飛躍，口腔崩解片的崩解一般在30秒以內(nèi)，最多不超過(guò)1分鐘。而滴丸劑中國(guó)藥典規(guī)定的溶散時(shí)限為30分鐘內(nèi)，普通片劑中國(guó)藥典規(guī)定的崩解時(shí)限為5分鐘左右全部溶散。為了更好的說(shuō)明本發(fā)明所述維生素C口腔崩解片的制備方法，結(jié)合直接矯味法和粉末包衣掩味法分別舉一個(gè)實(shí)施例如下實(shí)施例一直接矯味法一.處方1.原料——維生素C 250.0g；2.粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮K-302.0g；3.填充劑——甘露醇200.0g；微晶纖維素59.0g；4.矯味劑——阿斯巴甜 6.0g；桔子香精 12.0g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25.0g；L-HPC 35.0g；6.助流劑——微粉硅膠 5.0g；
7.潤(rùn)滑劑——硬脂酸鎂6.0g。
總重600.0g，共制成1000片，標(biāo)示片重600mg/片。
二.制備方法1)取維生素C原料粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過(guò)26目篩，備用；2)將微粉硅膠、桔子香精和阿斯巴甜，分別過(guò)40目篩，混合均勻，再加入已制粒的維生素C顆粒，混合均勻，備用；3)取甘露醇、微晶纖維素、L-HPC和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過(guò)40目篩，混合均勻，再將經(jīng)矯味的原料加入并混合均勻，最后加入硬脂酸鎂并混合均勻；4)中間體含量檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實(shí)施例二泡騰矯味法一.處方1.原料——維生素C 250.0g；2.粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮K-304.0g；3.填充劑——甘露醇163.0g；4.泡騰劑——碳酸氫鈉 100.0g；5.矯味劑——阿斯巴甜 6.0g；桔子香精 6.0g；6.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25.0g；L-HPC 35.0g；7.助流劑——微粉硅膠 5.0g；8.潤(rùn)滑劑——硬脂酸鎂 6.0g。
總重600.0g，共制成1000片，標(biāo)示片重600mg/片。
二.制備方法1)取維生素C和碳酸氫鈉原料分別粉碎，再分別用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過(guò)26目篩，備用；2)將微粉硅膠、桔子香精和阿斯巴甜，分別過(guò)40目篩，混合均勻，再加入已制粒的維生素C和碳酸氫鈉顆粒，混合均勻，備用；3)取甘露醇、L-HPC和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過(guò)40目篩，混合均勻，再將經(jīng)矯味的原料加入并混合均勻，最后加入硬脂酸鎂并混合均勻；4)中間體含量檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實(shí)施例三粉末包衣掩味法一.處方1.原料——維生素C 250.0g；2.包衣材料——EudragitE100 25.0g；3.填充劑——甘露醇 237.0g；4.矯味劑——阿斯巴甜 6.0g；香橙香精 6.0g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 35.0g；L-HPC 25.0g；6.助流劑——微粉硅膠 10.0g；7.潤(rùn)滑劑——硬脂酸鎂 6.0g。
總重600.0g，共制成1000片，標(biāo)示片重600mg/片。
二.制備方法1)取EudragitE100用95％以上的醫(yī)用乙醇溶解并稀釋至一定濃度備用；2)取維生素C置于沸騰床中沸騰，按一定速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，制得維生素C粉末包衣顆粒，干燥后備用；3)將甘露醇、微粉硅膠、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜、硬脂酸鎂和香橙香精混合均勻，再和過(guò)篩后的包衣顆粒混勻備用；4)中間體含量檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
上述實(shí)施例的崩解時(shí)限和片子硬度數(shù)值如下實(shí)施例崩解時(shí)限(秒)片子硬度(牛頓)1 15-35 17-292 16-32 16-273 15-33 16-28
權(quán)利要求
1.一種維生素C口腔崩解片及其制備工藝。由維生素C、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等原輔料，根據(jù)情況還可以添加粘合劑、泡騰劑或包衣材料、以適當(dāng)?shù)呐浔?，?jīng)特定的方法制備而成，其特征在于其處方組成如下維生素C(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤(rùn)滑劑(0.3-3)％。
2.按照權(quán)利要求1所述及的所述及的各種輔料，其特征在于各自的選擇種類如下粘合劑——包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨(dú)使用，也可組合使用。填充劑——包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、聚合糖(EMDEX)、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)％。崩解劑——包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。矯味劑——包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。包衣材料——包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(國(guó)產(chǎn)丙烯酸樹(shù)脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。助流劑——包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。潤(rùn)滑劑——包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
3.一種用于權(quán)利要求1所述及的維生素C口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成第一步 維生素C的預(yù)處理(1)直接矯味——本法對(duì)維生素C原料進(jìn)行制?；虿蛔魈幚?，直接進(jìn)入第二步；(2)粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應(yīng)的溶媒溶解并稀釋至適當(dāng)濃度備用，再取維生素C置于沸騰床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得維生素C粉末包衣顆粒，干燥后過(guò)篩備用；第二步 將矯味劑與維生素C或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步 將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤(rùn)滑劑混勻備用；第四步 所得物料經(jīng)中間體檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
4.按照權(quán)利要求3所述及的制備方法，其特征在于第一步的方法(2)需要預(yù)先使用包衣材料對(duì)維生素C進(jìn)行掩味處理。
5.按照權(quán)利要求4所述及的制備方法，其特征在于用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(國(guó)產(chǎn)丙烯酸樹(shù)脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。
6.按照權(quán)利要求3所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據(jù)情況還可加入輔料泡騰劑。
7.按照權(quán)利要求6所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
8.一種用于權(quán)利要求1所述及的維生素C口腔崩解片的制備方法，其特征在于獲得的片劑的硬度在10至45牛頓之間，崩解時(shí)間在1-60秒內(nèi)。
9.一種用于權(quán)利要求1所述及的維生素C口腔崩解片的制備方法，其特征在于其采用直接壓片法制備工藝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可在口腔內(nèi)迅速崩解釋放的維生素C口腔崩解片及其制備工藝。以維生素C為原料，填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等為輔料，根據(jù)不同情況可使用粘合劑或包衣材料，也可酌情加入適量泡騰劑，再經(jīng)過(guò)特定的制備方法制備，采用壓片機(jī)壓片即得。本發(fā)明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，無(wú)砂礫感，不需要特殊的生產(chǎn)條件；具有生產(chǎn)成本低，攜帶、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸和服用方便等特點(diǎn)；特別適用于吞咽困難的患者或在無(wú)水條件下服用，改善患者的依從性，提高藥物的療效。本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有的維生素C制劑劑型的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種化學(xué)成分清楚、吸收快、生物利用度高，且方便服用的維生素C口腔崩解片及其制備工藝。
文檔編號(hào)A61P39/02GK1586475SQ20041006274
公開(kāi)日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月8日
發(fā)明者蔣海松, 王紅喜, 王錦剛 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司