專利名稱：表現(xiàn)出溶解速度加快的依匹樂酮晶形的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為醛固酮受體拮抗劑的藥物活性劑，更準確地說，本發(fā)明涉及醛固酮受體拮抗劑依匹樂酮(eplerenone)。具體來說，本發(fā)明涉及依匹樂酮的新晶形，制備該晶形的方法，包含該晶形的藥物組合物，使用該晶形治療和/或預防醛固酮介導的病癥和/或疾病，包括與醛固酮過多有關的病癥和疾病例如高血壓的方法，以及該晶形在制備藥物中的應用。
背景技術：
具有結構(I)并稱為依匹樂酮的化合物9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代孕-4-烯-7，21-二甲酸氫甲酯，γ-內(nèi)酯首次報道在Grob等人的US專利4559332中，該文獻中公開了一類9，11-環(huán)氧甾族化合物及其鹽。依匹樂酮是醛固酮受體拮抗劑，并且可以以治療有效量施用來治療醛固酮受體拮抗劑的適應癥，例如治療與醛固酮過多有關的病癥，包括高血壓、包括心肌機能不全的心力衰竭、和肝硬化。
上述US專利4559332(引入本發(fā)明以作參考)一般性地公開了依匹樂酮的制備以及含有依匹樂酮的藥物組合物的制備。第WO 97/21720和WO 98/25948號國際專利出版物公開了制備包括依匹樂酮在內(nèi)的9，11-環(huán)氧甾族化合物及其鹽的其它方法。
Grob等人(1997)，“甾族醛固酮拮抗劑提高9α，11-環(huán)氧衍生物的選擇性”，Helvetica Chimica Acta，80，566-585公開了通過從二氯甲烷/乙醚溶劑系統(tǒng)中結晶依匹樂酮而制得的依匹樂酮溶劑合物的X-射線結構分析。
De Gasparo等人(1989)，“抗醛固酮發(fā)生率和預防性副作用”，Journal of Steroid Biochemistry，32(13)，223-227公開了粒劑為20μm的未配制依匹樂酮在單劑量依匹樂酮試驗中的應用。
具有醛固酮受體拮抗劑活性的螺甾內(nèi)酯-結構(II)所示20-螺噁烷類固醇是市售的高血壓治療藥物。然而，螺甾內(nèi)酯具有抗雄激素活性，可能在男性中導致男子女性型乳房和陽萎。其還具有弱的孕前活性，可能在女性中導致月經(jīng)無規(guī)律。因此，人們希望開發(fā)出不與其它類固醇受體系統(tǒng)例如糖皮質激素、孕激素和雄激素類固醇受體系統(tǒng)相互作用和/或提供更廣譜治療范圍的另外的活性醛固酮受體拮抗劑例如依匹樂酮。
Agafonov等人(1991)，“螺甾內(nèi)酯的多晶形”，Journal ofPharmaceutical Sciences，80(2)，181-185公開了螺甾內(nèi)酯的乙腈合物、乙醇合物、乙酸乙酯合物、甲醇合物和兩種非溶劑化的多形晶形。Brittan(1999)，Polymorphism in PharmaceuticalSolids，pp.114-116，207，235和261(Marcel Dekker)也公開了螺甾內(nèi)酯的這些固態(tài)形式。
依匹樂酮在水介質中具有非常低的溶解度，并且該藥物在胃腸道內(nèi)從口服劑型中的釋放經(jīng)常是其生物利用度，特別是口服給藥后開始產(chǎn)生療效速度的限制因素。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了在水介質中具有較快溶解速度，并且相對于依匹樂酮的其它固態(tài)形式具有其它獨特性質的依匹樂酮的新晶形。本發(fā)明晶形的完整特征如下文所述，但是方便起見，將該晶形稱為“晶形H”。
在第一個方面，本發(fā)明提供了依匹樂酮本身的新晶形H。在晶形H區(qū)別于稱為“晶形L”的另一晶形的特征當中，晶形H表現(xiàn)出正交晶系，在12.0±0.2°2θ處有峰的X-射線粉末衍射圖，和熔點為約247℃-約251℃。
在第二個方面，本發(fā)明提供了包含至少可檢測量的依匹樂酮晶形H的依匹樂酮藥物。
在第三個方面，本發(fā)明提供了基本上為相純依匹樂酮晶形H的依匹樂酮藥物。本文所用術語“相純”是指相對于依匹樂酮其它固態(tài)形式的純度，而不是必須指相對于其它化合物具有高化學純度。
在第四個方面，本發(fā)明提供了當溶解時可產(chǎn)生依匹樂酮晶形H的溶劑化的依匹樂酮晶形。
在第五個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中包含依匹樂酮晶形H和一種或多種可藥用賦形劑，其中所述組合物在約10-約1000mg的總依匹樂酮單位劑量中任選包含一種或多種依匹樂酮的其它固態(tài)形式。
在第六個方面，本發(fā)明提供了制備依匹樂酮晶形H的方法和制備包含依匹樂酮晶形H組合物的方法。
在第七個方面，本發(fā)明提供了預防和/或治療醛固酮介導的病癥或疾病的方法，包括給個體施用治療有效量的依匹樂酮，其中所施用的依匹樂酮至少有一部分是依匹樂酮晶形H。
本發(fā)明的其它方面在本申請的整個說明書中討論。
附圖概述附

圖1表示的是依匹樂酮晶形H的X-射線粉末衍射圖。
附圖2表示的是依匹樂酮晶形L的X-射線粉末衍射圖。
附圖3表示的是依匹樂酮的丁酮合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖4表示的是依匹樂酮正丙醇合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖5表示的是依匹樂酮四氫呋喃合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖6表示的是依匹樂酮丙酸乙酯合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖7表示的是依匹樂酮乙酸合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖8表示的是依匹樂酮丙酮合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖9表示的是依匹樂酮甲苯合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖10表示的是依匹樂酮異丙醇合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖11表示的是依匹樂酮乙醇合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖12表示的是依匹樂酮乙酸異丁酯合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖13表示的是依匹樂酮乙酸正丁酯合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖14表示的是依匹樂酮乙酸甲酯合物的X-射線粉末衍射圖。
附圖15表示的是從丁酮中直接結晶的非研磨依匹樂酮晶形L的差示掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。
附圖16表示的是，通過將從丁酮中結晶高純度依匹樂酮而獲得的溶劑合物去溶劑化而制得的非研磨依匹樂酮晶形L的DSC差示熱分析圖。
附圖17表示的是，通過將從丁酮中結晶高純度依匹樂酮而獲得的溶劑合物的去溶劑化產(chǎn)物研磨而制得的依匹樂酮晶形L的DSC差示熱分析圖。
附圖18表示的是，將通過從適當溶劑中蒸煮(digestion)低純度依匹樂酮而獲得的溶劑合物去溶劑化而制得的非研磨依匹樂酮晶形L的DSC差示熱分析圖。
附圖19表示的是依匹樂酮正丙醇合物的DSC差示熱分析圖。
附圖20表示的是依匹樂酮四氫呋喃合物的DSC差示熱分析圖。
附圖21表示的是依匹樂酮丙酸乙酯合物的DSC差示熱分析圖。
附圖22表示的是依匹樂酮乙酸合物的DSC差示熱分析圖。
附圖23表示的是依匹樂酮氯仿合物的DSC差示熱分析圖。
附圖24表示的是依匹樂酮丙酮合物的DSC差示熱分析圖。
附圖25表示的是依匹樂酮甲苯合物的DSC差示熱分析圖。
附圖26表示的是依匹樂酮異丙醇合物的DSC差示熱分析圖。
附圖27表示的是依匹樂酮乙醇合物的DSC差示熱分析圖。
附圖28表示的是依匹樂酮乙酸叔丁酯合物的DSC差示熱分析圖。
附圖29表示的是依匹樂酮乙酸異丁酯合物的DSC差示熱分析圖。
附圖30表示的是依匹樂酮乙酸正丁酯合物的DSC差示熱分析圖。
附圖31表示的是依匹樂酮乙酸甲酯合物的DSC差示熱分析圖。
附圖32表示的是依匹樂酮乙酸丙酯合物的DSC差示熱分析圖。
附圖33表示的是依匹樂酮正丁醇合物的DSC差示熱分析圖。
附圖34表示的是依匹樂酮正辛醇合物的DSC差示熱分析圖。
附圖35表示的是依匹樂酮晶形H的紅外(IR)光譜(DRIFT)。
附圖36表示的是依匹樂酮晶形L的IR光譜(DRIFT)。
附圖37表示的是依匹樂酮的丁酮合物的IR光譜(DRIFT)。
附圖38表示的是存在于氯仿溶液中的依匹樂酮的IR光譜(DRIFT)。
附圖39表示的是依匹樂酮正丙醇合物的IR光譜。
附圖40表示的是依匹樂酮四氫呋喃合物的IR光譜。
附圖41表示的是依匹樂酮丙酸乙酯合物的IR光譜。
附圖42表示的是依匹樂酮丙酮合物的IR光譜。
附圖43表示的是依匹樂酮甲苯合物的IR光譜。
附圖44表示的是依匹樂酮異丙醇合物的IR光譜。
附圖45表示的是依匹樂酮乙醇合物的IR光譜。
附圖46表示的是依匹樂酮乙酸異丁酯合物的IR光譜。
附圖47表示的是依匹樂酮乙酸正丁酯合物的IR光譜。
附圖48表示的是依匹樂酮乙酸丙酯合物的IR光譜。
附圖49表示的是依匹樂酮乙酸甲酯合物的IR光譜。
附圖50表示的是依匹樂酮丙二醇合物的IR光譜。
附圖51表示的是依匹樂酮乙酸叔丁酯合物的IR光譜。
附圖52表示的是依匹樂酮晶形H的13C NMR光譜。
附圖53表示的是依匹樂酮晶形L的13C NMR光譜。
附圖54表示的是依匹樂酮丁酮合物的熱重量分析法分析圖。
附圖55表示的是依匹樂酮正丙醇合物的熱重量分析法分析圖。
附圖56表示的是依匹樂酮四氫呋喃合物的熱重量分析法分析圖。
附圖57表示的是依匹樂酮丙酸乙酯合物的熱重量分析法分析圖。
附圖58表示的是依匹樂酮乙酸合物的熱重量分析法分析圖。
附圖59表示的是依匹樂酮氯仿合物的熱重量分析法分析圖。
附圖60表示的是依匹樂酮丙酮合物的熱重量分析法分析圖。
附圖61表示的是依匹樂酮甲苯合物的熱重量分析法分析圖。
附圖62表示的是依匹樂酮異丙醇合物的熱重量分析法分析圖。
附圖63表示的是依匹樂酮乙醇合物的熱重量分析法分析圖。
附圖64表示的是依匹樂酮乙酸異丁酯合物的熱重量分析法分析圖。
附圖65表示的是依匹樂酮乙酸正丁酯合物的熱重量分析法分析圖。
附圖66表示的是依匹樂酮乙酸甲酯合物的熱重量分析法分析圖。
附圖67表示的是依匹樂酮乙酸正丙酯合物的熱重量分析法分析圖。
附圖68表示的是依匹樂酮丙二醇合物的熱重量分析法分析圖。
附圖69表示的是依匹樂酮正丁醇合物的熱重量分析法分析圖。
附圖70表示的是依匹樂酮正辛醇合物的熱重量分析法分析圖。
附圖71表示的是依匹樂酮乙酸叔丁酯合物的熱重量分析法分析圖。
附圖72表示的是通過將依匹樂酮的丁酮合物去溶劑化而制得的依匹樂酮晶形L的掃描電子顯微圖。
附圖73表示的是通過從乙酸乙酯中直接結晶而制得的依匹樂酮晶形L的掃描電子顯微圖。
附圖74表示的是從丁酮中分離的4α，5α；9α，11α-二環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-17α-孕烷-7(α，21-二甲酸氫7-甲酯，γ-內(nèi)酯(“二環(huán)氧化物”)晶形的X-射線粉末衍射圖。
附圖75表示的是從異丙醇中分離的11α，12α-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-7α，21-二甲酸氫7-甲酯，γ-內(nèi)酯(“11，12-環(huán)氧化物”)晶形的X-射線粉末衍射圖。
附圖76表示的是從正丁醇中分離的17-羥基-3-氧代-17α-孕-4，9(11)-二烯-7α，21-二甲酸氫7-甲酯，γ內(nèi)酯(“9，11-烯烴”)晶形的X-射線粉末衍射圖。
附圖77表示的是對于互變性相關多晶型物，吉布斯自由能與溫度之間的關系。
附圖78表示的是得自摻入了(a)0％、(b)1％、(c)3％和(d)5％二環(huán)氧化物的丁酮結晶的丁酮合物濕餅的X-射線粉末衍射圖。
附圖79表示的是得自摻入了(a)0％、(b)1％、(c)3％和(d)5％二環(huán)氧化物的丁酮結晶的干燥固體的X-射線粉末衍射圖。
附圖80表示的是從摻入3％二環(huán)氧化物的丁酮結晶獲得的干燥固體的X-射線粉末衍射圖，其中(a)是干燥前沒有研磨該溶劑合物，(b)是干燥前研磨了該溶劑合物。
附圖81表示的是得自摻入了(a)0％、(b)1％、(c)5％和(d)10％的11，12-環(huán)氧化物的丁酮結晶的丁酮合物濕餅的X-射線粉末衍射圖。
附圖82表示的是得自摻入了(a)0％、(b)1％、(c)5％和(d)10％11，12-環(huán)氧化物的丁酮結晶的干燥固體的X-射線粉末衍射圖。
附圖83表示的是基于在本文實施例7表7A所報告的數(shù)據(jù)，產(chǎn)物純度、原料純度、冷卻速度和終點溫度的立方圖。
附圖84表示的是，為了確定對產(chǎn)物純度具有顯著統(tǒng)計學影響的變量，用附圖83的立方圖繪制的半標準圖。
附圖85是基于本文實施例7表7A所報告的數(shù)據(jù)的相互作用圖，其表示的是原料純度與冷卻速度之間的相互作用對產(chǎn)物純度的影響。
附圖86表示的是基于本文實施例7表7A所報告的數(shù)據(jù)，晶形H重量分數(shù)、原料純度、冷卻速度和終點溫度的立方圖。
附圖87表示的是，為了確定對晶形H重量分數(shù)具有顯著統(tǒng)計學影響的變量，用附圖86的立方圖繪制的半標準圖。
附圖88是基于本文實施例7表7A所報告的數(shù)據(jù)的相互作用圖，其表示的是原料純度與終點溫度之間的相互作用對晶形H重量分數(shù)的影響。
附圖89表示的是無定形依匹樂酮的X-射線衍射圖。
附圖90表示的是無定形依匹樂酮的DSC差示熱分析圖。
附圖91表示的是4個依匹樂酮多晶型樣本的溶解速度。
發(fā)明詳述象所有藥物化合物和組合物一樣，依匹樂酮的化學和物理性質在其商業(yè)發(fā)展方面非常重要。這些性質包括但不限于(1)包裝性質例如摩爾體積、密度和吸濕性，(2)熱力學性質例如熔化溫度、蒸氣壓和溶解度，(3)動力學性質例如溶解速度和穩(wěn)定性(包括在環(huán)境條件下的穩(wěn)定性，尤其是對水分的穩(wěn)定性，和在貯存條件下的穩(wěn)定性)，(4)表面性質例如表面積、可濕性、界面張力和形狀，(5)機械性質例如硬度、拉伸強度、可壓縮性、操作性、流動性和混合性；和(6)過濾性質。這些性質可影響例如包含依匹樂酮的藥物組合物的加工和貯存。相對于其它固態(tài)形式能改善一個或多個這些性質的依匹樂酮的固態(tài)形式是可取的。
本發(fā)明提供了依匹樂酮的新的固態(tài)形式。具體來說，這些固態(tài)形式包括各種溶劑化的晶形、至少兩種非溶劑化和非水合的晶形(稱為“晶形H”和“晶形L”)、以及無定形依匹樂酮。相對于在本文中描述的和在文獻中公開的其它固態(tài)形式，在本申請中描述的依匹樂酮的各種固態(tài)形式具有一種或多種上述有利的化學和/或物理性質。在本文所要求的優(yōu)先權文件中，晶形H和晶形L分別稱為“晶形I”和“晶形II”，并且有時分別作為“高熔點多晶型物”和“低熔點多晶型物”。
本發(fā)明涉及依匹樂酮晶形H。與例如依匹樂酮晶形L相比，在低于互變轉變溫度(如下文所討論)的溫度下，晶形H在水介質中表現(xiàn)出更快的溶解速度(快大約30％)。當依匹樂酮在胃腸道內(nèi)的溶解是將依匹樂酮釋放到靶細胞或組織的速度控制步驟時，更快的溶解一般可提供改善的生物利用度。因此，晶形H可提供與晶形L相比得以改善的生物利用度特征。此外，相對于具有較低溶解速度的固態(tài)形式，選擇具有較快溶解速度的依匹樂酮固態(tài)形式能同樣使得在選擇藥物組合物的賦形劑和配制藥物組合物時有更大的彈性，特別是當打算迅速釋放依匹樂酮時更是如此。
相對于其它固態(tài)形式，晶形L也具有優(yōu)點。特別是，與例如依匹樂酮晶形H相比，在低于互變轉變溫度(如下文所討論)的溫度下，晶形L具有更強的物理穩(wěn)定性。不需要特殊加工或貯存條件、并且避免了需要頻繁進行庫存更換的依匹樂酮固態(tài)形式例如晶形L是可取的。例如，選擇在加工期間(例如在研磨依匹樂酮以獲得具有減小的粒徑和增大的表面積的材料期間)具有物理穩(wěn)定性的依匹樂酮固態(tài)形式，可避免需要特殊加工條件和通常由這種特殊加工條件所帶來的高成本。類似地，選擇在寬范圍貯存條件下(尤其要考慮到在依匹樂酮產(chǎn)品的使用期限期間所可能出現(xiàn)的不同可能貯存條件)具有物理穩(wěn)定性的依匹樂酮固態(tài)形式，可避免依匹樂酮中發(fā)生會導致產(chǎn)品損失或破壞產(chǎn)品效力的多晶型或其它降解性變化。因此，選擇具有較強物理穩(wěn)定性的依匹樂酮固態(tài)形式例如晶形L可提供強于穩(wěn)定性較差的依匹樂酮形式的有意義的益處。
本發(fā)明還涉及溶劑化的依匹樂酮晶形。這些溶劑化的晶形可用作制備晶形H和晶形L依匹樂酮的中間體；在本發(fā)明上下文中，制得特別關注的是當溶解時能產(chǎn)生依匹樂酮晶形H的溶劑化的依匹樂酮晶形。使用溶劑化的晶形作為中間體的特別優(yōu)點是在去溶劑化時可導致晶體“內(nèi)部微粉化”，在本申請下文中將對其討論。這樣的“內(nèi)部微粉化”可降低研磨的必要性，或者完全沒有必要研磨。此外，當需要另外研磨時，在去溶劑化步驟之前研磨一些溶劑合物要比在將溶劑化的晶形去溶劑化之后研磨晶形H或L容易。
可藥用溶劑化的依匹樂酮晶形也可以直接用在藥物組合物中。在一個實施方案中，用于直接制備這種藥物組合物的溶劑化晶形不包含二氯甲烷、異丙醇或乙醚；在另一實施方案中，不包含二氯甲烷、異丙醇、乙醚、丁酮或乙醇；在再一實施方案中，不包含二氯甲烷、異丙醇、乙醚、丁酮、乙醇、乙酸乙酯或丙酮。對于該應用最優(yōu)選的是，溶劑化的依匹樂酮晶形基本上不含有非可藥用溶劑。
在藥物組合物中使用的溶劑化晶形通常并且優(yōu)選包含可藥用較高沸點和/或氫鍵合溶劑，例如但不限于丁醇。據(jù)信溶劑化晶形集合可提供不同溶解速度，并且當依匹樂酮在胃腸道內(nèi)的溶解是將依匹樂酮釋放到靶細胞或組織的速度控制步驟時，相對于晶形H和晶形L，溶劑化晶形可提供不同的生物利用度。
本發(fā)明還涉及依匹樂酮的無定形物。無定形依匹樂酮可用作制備晶形H和晶形L的中間體。此外，據(jù)信無定形依匹樂酮可提供不同溶解速度，并且當無定形依匹樂酮存在于藥物組合物中且當依匹樂酮在胃腸道內(nèi)的溶解是將依匹樂酮釋放到靶細胞或組織的速度控制步驟時，相對于晶形H和晶形L，這樣的無定形依匹樂酮可提供不同的生物利用度。
還值得關注的是選自依匹樂酮晶形H、依匹樂酮晶形L、溶劑化的依匹樂酮晶形、和無定形依匹樂酮的固態(tài)形式的組合。這樣的組合可用于例如制備具有各種溶解特征的藥物組合物，包括控釋組合物。在本發(fā)明一個實施方案中，提供了固態(tài)形式的組合，其中包含至少可檢測量的依匹樂酮晶形H，其余部分是選自依匹樂酮晶形L、溶劑化的依匹樂酮晶形和無定形依匹樂酮的一種或多種固態(tài)形式。
根據(jù)依匹樂酮固態(tài)形式的目的應用，通過選擇特定固態(tài)形式或特定固態(tài)形式的組合可有益于加工。例如，相純的晶形L通常比相純的晶形H更易于制備。而晶形H與晶形L的混合物通常比相純的晶形L更易于制備，并使得能夠使用具有較低化學純度的依匹樂酮原料。與通過將溶劑化晶形中間體去溶劑化來進行的加工過程相比，在組合物中使用溶劑化晶形來代替晶形H或晶形L可省去一個步驟，即去溶劑化步驟?；蛘?，例如如果從不涉及溶劑化晶形中間體制備和去溶劑化的適當溶劑中直接結晶出晶形L，也可以省去去溶劑化步驟。下文中更詳細地描述了這樣的方法。
定義在本文中，術語″無定形″用于依匹樂酮時指固態(tài)，其中該依匹樂酮分子以無序排列形式存在，并且不形成明顯的晶格或晶胞。當進行X-射線粉末衍射時，無定形依匹樂酮不產(chǎn)生任何特征性晶體峰。
當在本文中提及物質或溶液的沸點時，術語“沸點”指該物質或溶液在可應用的處理條件下的沸點。
在本文中，術語″晶形″用于依匹樂酮指固態(tài)形式，其中依匹樂酮分子排列形成明顯的含有晶胞的晶格(i)，和(ii)當進行X-射線輻射時產(chǎn)生衍射峰。
根據(jù)與依匹樂酮原料制備有關的可應用環(huán)境，術語″結晶″用于本申請中時可以指結晶和/或重結晶。
在本文中，術語″蒸煮″指一種方法，其中在可應用的處理條件下，將固體依匹樂酮在溶劑或溶劑混合物中的漿液于溶劑或溶劑混合物的沸點下加熱。
本文所用術語″直接結晶″是指直接從適宜的溶劑中結晶依匹樂酮，而不形成依匹樂酮的中間溶劑化結晶固體形式，且不去溶劑化。
本文所用術語“依匹樂酮藥物”是指如使用該術語的上下文所限定的依匹樂酮自身，并且可以指未配制的依匹樂酮或作為藥物組合物組分的依匹樂酮。
本文所用術語″粒徑″是指通過本領域熟知的常規(guī)粒徑檢測技術例如激光散射、沉降區(qū)流動分段、光子關聯(lián)分光術或園盤離心測定的粒徑。″D90粒徑″指這樣的粒徑，即通過這樣的常規(guī)粒徑檢測技術測定，有90％顆粒的粒徑小于該D60粒徑。
術語“DSC”是指差示掃描量熱法。
術語“HPLC”是指高壓液相色譜法。
術語“IR”是指紅外光譜法。
在本文中，除非另外限度，否則術語″純度″是指按照常規(guī)HPLC檢測法測定的依匹樂酮的化學純度。在本文中，″低純度依匹樂酮″一般指含有效量的晶形H晶體生長促進劑和/或晶形L晶體生長抑制劑的依匹樂酮。在本文中，″高純度依匹樂酮″一般指不含或含小于有效量的晶形H晶體生長促進劑和/或晶形L晶體生長抑制劑的依匹樂酮。
術語″相純度″是指關于特定結晶的或無定形的依匹樂酮，如通過本文中描述的紅外光譜分析方法所測定的依匹樂酮固體的固體純度。
術語″XPRD″是指X-射線粉末衍射。
術語“rpm”是指每分鐘轉數(shù)。
術語“TGA”是指熱重量法分析。
術語″Tm″是指熔點。
晶形的特征1、分子構象單晶X-射線分析表明在晶形H和晶形L之間依匹樂酮的分子構象不同，特別是甾環(huán)7-位的酯基的取向不同。該酯基的取向可以通過C8-C7-C23-01扭轉角定義。
在晶形H的晶格中，依匹樂酮分子采用的構象中在7-位上酯的甲氧基與C-H鍵大約成直線，而羰基大約位于B-甾環(huán)的中心。在該構象中C8-C7-C23-01扭轉角大約是-73.0°。在該取向中，酯基的羰基氧原子(01)與9，11-環(huán)氧環(huán)的氧原子(04)緊密接觸。01-04的距離約為2.97埃，其恰低于范德華接觸距離—3.0埃(假設氧原子的范德華半徑是1.5埃)。
在晶形L的晶格中，依匹樂酮分子采用的構象中相對于晶形H來說該酯基大約旋轉了150°，且C8-C7-C23-01扭轉角為約+76.9°。在該取向中，該酯的甲氧基直接與A-甾環(huán)的4，5-烯烴部分相對。在此取向中，與晶形H確定的距離相比，該酯基的每個氧原子(01，02)和9，11-環(huán)氧環(huán)的氧原子(04)之間的距離都加大了。02-04距離約為3.04埃，恰高于范德華接觸距離。01-04距離約為3.45埃。
在通過單晶X-射線衍射分析的溶劑化晶形中，依匹樂酮分子似乎采用晶形L特征的構象。
2.X-射線粉末衍射用Siemens D5000粉末衍射計或Inel Multipurpose衍射計分析依匹樂酮的各種晶形。對于Siemens D5000粉末衍射計，對于2θ值，從2-50測定原始數(shù)據(jù)，其間距為0.020而間距期為2秒。對于InelMultipurpose衍射計，將樣品置于鋁制樣品夾持器，并在所有2θ值同時收集30分鐘的原始數(shù)據(jù)。
表1A、1B和1C根據(jù)2θ值和強度分別給出了晶形H(通過將蒸煮低純度依匹樂酮獲得的乙醇合物去溶劑化而制得的)、晶形L(通過將重結晶高純度依匹樂酮獲得的丁酮合物去溶劑化而制得的)、和依匹樂酮晶形的丁酮合物(通過在丁酮中室溫漿液轉化高純度依匹樂酮而制得的)的主要峰的重要參數(shù)(X-射線輻射，波長為1.54056埃)。
在晶形H和晶形L的衍射圖中可能出現(xiàn)峰位置的較小的位移，這是結晶衍射面的間距不完美所至，而這又是晶形H和晶形L的制備途徑造成的(即溶劑合物的去溶劑化)。此外，晶形H是從通過蒸煮粗品依匹樂酮制備的溶劑合物中分離的。該方法導致晶形H的整體化學純度較低(約90％)。最后，預計由于在晶格的溶劑通道內(nèi)溶劑分子的流動性增加，依匹樂酮溶劑化形式的衍射峰位置出現(xiàn)了一些位移。
表1AX-射線衍射數(shù)據(jù)，晶形H
表1BX-射線衍射數(shù)據(jù)，晶形L
表1CX-射線衍射數(shù)據(jù)，丁酮合物
晶形H、晶形L和依匹樂酮的丁酮合物晶形的X-射線衍射圖的實例圖分別見圖1，2和3。晶形H在7.0±0.2、8.3±0.2和12.0±0.2°2θ顯示出了區(qū)別峰。晶形L在8.0±0.2、12.8±0.2和13.3±0.2°2θ顯示出了區(qū)別峰。丁酮溶劑化的晶形在7.6±0.2、7.8±0.2和13.6±0.2°2θ顯示出了區(qū)別峰。
附圖4-14分別顯示了下述依匹樂酮溶劑合物晶形的X-射線衍射圖的實例圖正丙醇合物、四氫呋喃合物、丙酸乙酯合物、乙酸合物、丙酮合物、甲苯合物、異丙醇合物、乙醇合物、乙酸異丁酯合物、乙酸正丁酯合物和乙酸甲酯合物。
3.熔化/分解溫度用TA Instruments 2920差示掃描量熱計測定非溶劑化的依匹樂酮晶形的熔化和/或分解溫度。將各樣品(1-2mg)置于密封或非密封的鋁鍋中并以約10℃/分鐘的升溫速度加熱。熔化/分解范圍是從熔化/分解吸熱線外推的開始至最大值而定義的。
依匹樂酮晶形H和晶形L的熔化伴有化學分解和晶格中所捕獲溶劑的損失。熔化/分解溫度也受分析前固體處理的影響。例如，通過從適當溶劑中直接結晶或者將在適當溶劑或溶劑的混合物中結晶高純度依匹樂酮獲得的溶劑合物去溶劑化制得的非研磨晶形L(D90粒徑為約180-450μm)的一般熔化/分解范圍為約237℃-約242℃。研磨的晶形L(D90粒徑約為80-約100μm)(通過從高純度依匹樂酮在適當?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏械娜芤褐薪Y晶溶劑合物，將此溶劑合物去溶劑化，并研磨所得晶形L而制得的)一般具有較低和較寬的熔化/分解溫度范圍，為約223℃-約234℃。通過將蒸煮低純度依匹樂酮獲得的溶劑合物去溶劑化制得的非研磨的晶形H(D90粒徑為約180-450μm)一般具有較高的熔化/分解范圍，為約247℃-約251℃。(a)直接從丁酮中結晶制備的非研磨的晶形L，(b)通過將從丁酮中結晶高純度依匹樂酮獲得的溶劑合物去溶劑化而制備的非研磨的晶形L，(c)通過研磨從丁酮中結晶高純度依匹樂酮獲得的去溶劑化的溶劑合物而制備的晶形L，和(d)通過將從丁酮中蒸煮低純度依匹樂酮獲得的溶劑合物去溶劑化制備的非研磨的晶形H的DSC差示熱分析圖的實例，分別如附圖15，16，17和18所示。
用Perkin Elmer Pyrisl差示掃描量熱計測定依匹樂酮的溶劑化形式的DSC差示熱分析圖。將各樣品(1-2mg)置于非密封的鋁鍋中并以10℃/分鐘的升溫速度加熱。當從溶劑合物晶格中有溶劑損失時，在較低溫度下的一個或多個吸熱過程伴有焓的變化。最高溫度吸熱線(一個或多個)與依匹樂酮晶形L或晶形H的熔化/分解有關。附圖19-34顯示了下述依匹樂酮的溶劑化晶形的DSC差示熱分析圖的實例分別是正丙醇合物、四氫呋喃合物、丙酸乙酯合物、乙酸合物、氯仿合物、丙酮合物、甲苯合物、異丙醇合物、乙醇合物、乙酸叔丁酯合物、乙酸異丁酯合物、乙酸丁酯合物、乙酸甲酯合物、乙酸丙酯合物、正丁醇合物和正辛醇合物。
4.紅外吸收光譜用Nicolet DRIFT(漫反射紅外傅里葉變換)Magna系550光譜儀獲得非溶劑化依匹樂酮晶形H和晶形L的紅外吸收光譜。使用Spectra-Tech收集器系統(tǒng)和微樣品杯。在溴化鉀中分析樣品(5％)并從400到4000cm-1掃描。用Bio-rad FTS-45光譜儀獲得在稀氯仿溶液(3％)或在溶劑化晶形中的依匹樂酮的紅外吸收光譜。用0.2mm路徑長度帶氯化鈉鹽板的溶液池分析氯仿溶液樣品。用IBM微-MIR(多功能內(nèi)部反射度)輔助設備收集溶劑合物FTIR光譜。從400到4000cm-1掃描樣品。(a)晶形H、(b)晶形L、(c)丁酮合物和(d)在氯仿溶液中的依匹樂酮的紅外吸收光譜的實例分別如附圖35，36，37和38所示。
表2公開了晶形H、晶形L和丁酮合物晶形的依匹樂酮的示例性吸收帶。還公開了氯仿溶液中的依匹樂酮的示例性吸收帶以作為對比。觀察到了晶形H與晶形L或丁酮合物之間的差別，例如，在光譜的羰基區(qū)觀察到了差別。晶形H的酯羰基拉伸區(qū)在約1739cm-1，而晶形L和丁酮合物分別在約1724和1722cm-1具有相應的拉伸。在氯仿溶液中的依匹樂酮在約1727cm-1產(chǎn)生酯羰基的拉伸。晶形H和晶形L之間酯羰基的拉伸頻率的變化反映了這兩種晶形之間的酯基取向的變化。此外，在A甾環(huán)中共軛酮的酯的拉伸從晶形H或丁酮合物的約1664-1667cm-1位移至晶形L的約1665cm-1。在氯仿溶液中相應的羰基拉伸發(fā)生在約1665cm-1。
晶形H和晶形L之間的另一個差別見于C-H彎曲區(qū)。晶形H在約1399cm-1有吸收，這在晶形L、丁酮合物或在氯仿溶液中的依匹樂酮中沒有觀察到。此1399cm-1拉伸發(fā)生在鄰近羰基的C2和C21亞甲基的CH2剪切區(qū)。
表2依匹樂酮形式的IR吸收帶(cm-1)
附圖39-51分別顯示了下述依匹樂酮的溶劑化晶形的紅外吸收光譜的實例正丙醇合物、四氫呋喃合物、丙酸乙酯合物、丙酮合物、甲苯合物、異丙醇合物、乙醇合物、乙酸異丁酯合物、乙酸丁酯合物、乙酸丙酯合物、乙酸甲酯合物、丙二醇合物、和乙酸叔丁酯合物。
5.核磁共振(NMR)光譜在31.94區(qū)獲得13C NMR光譜。依匹樂酮晶形H和晶形L的13C NMR光譜的實例分別如附圖52和53所示。通過分析依匹樂酮晶形H以獲得在圖52中反映的數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)依匹樂酮晶形H不是相純的并含有小量的依匹樂酮晶形L。晶形H通過在64.8ppm、24.7ppm和19.2ppm周圍的碳共振使其最清楚地區(qū)別于其它形式。晶形L通過在67.1ppm和16.0ppm周圍的碳共振使其最清楚地區(qū)別于其它形式。
6.熱重量分析法用TA Instruments TGA 2950熱重量分析儀進行熱重量分析。在氮沖洗下，將樣品置于未封閉的鋁鍋中。起始溫度為252，溫度以約10℃/分鐘的速度升溫。附圖54-71分別顯示了下述依匹樂酮的溶劑化晶形的熱重量分析法分析圖的實例分別是丁酮合物、正丙醇合物、四氫呋喃合物、丙酸乙酯合物、乙酸合物、氯仿合物、丙酮合物、甲苯合物、異丙醇合物、乙醇合物、乙酸異丁酯合物、乙酸正丁酯合物、乙酸甲酯合物、乙酸丙酯合物、丙二醇合物、正丁醇合物、正辛醇合物和乙酸叔丁酯合物。
7.顯微鏡檢查使用具有Zeiss Universal Polarized Light Microscope的Linkam THMS 600 Hot-Stage對依匹樂酮丁酮合物的單晶進行Hot-Stage顯微鏡檢查。在室溫、偏振光下，溶劑合物晶體具有雙折射效應，并且是半透明的，這表明晶格高度有序。當溫度升至約60℃時，開始沿著長的晶體尺寸出現(xiàn)顯著的缺損。通過將丁酮合物去溶劑化而獲得的依匹樂酮晶形L的掃描電子顯微圖片如附圖72所示，并且該顯微圖片顯示了晶格內(nèi)的表面缺損、孔、裂縫和斷口。通過直接從乙酸乙酯中結晶而獲得的依匹樂酮晶形L的掃描電子顯微圖片如附圖73所示，并且該顯微圖片沒有顯示出晶格內(nèi)的表面缺損、孔、裂縫和斷口。
8.晶胞參數(shù)下表3A、3B和3C總結了測定的晶形H、晶形L和幾種依匹樂酮溶劑化晶形的晶胞參數(shù)。
表3A依匹樂酮晶形的晶胞參數(shù)
表3B依匹樂酮晶形的晶胞參數(shù)
1由于通道中溶劑分子的紊亂，乙酸丁酯合物分子沒有徹底精制。
表3C依匹樂酮晶形的晶胞參數(shù)
1由于通道中溶劑分子的紊亂，溶劑合物分子沒有徹底精制。
對所選依匹樂酮溶劑化晶形的其它信息在下表4中報告。上表3A中報告的丁酮合物的晶胞數(shù)據(jù)也代表了很多其它依匹樂酮結晶溶劑合物的晶胞參數(shù)。被測的大多數(shù)依匹樂酮結晶溶劑合物基本上彼此同構。雖然由于摻入溶劑分子的大小不同，一種溶劑化晶形與另一種在X-射線粉末衍射峰中存在一些很小的位移，但是整個衍射圖基本上相同，而晶胞參數(shù)和分子位置對于大多數(shù)所測試的溶劑合物來說基本上一致。
表4關于依匹樂酮溶劑合物的其它信息
1定義為從最終溶劑重量損失步驟外推的去溶劑化溫度，這是通過熱重量分析以10℃/分鐘的加熱速度在氮氣沖洗下測定的。但是去溶劑化溫度可能受溶劑合物制備方法的影響。不同的方法可能產(chǎn)生不同數(shù)量的成核作用位點，該位點能在較低溫度引起溶劑合物的去溶劑化。
溶劑合物的晶胞由4個依匹樂酮分子組成。對于多種溶劑合物，依匹樂酮分子和溶劑分子在此晶胞中的化學計量也報告于上表4。晶形H晶胞由4個依匹樂酮分子組成。晶形L晶胞由兩個依匹樂酮分子組成。當依匹樂酮分子晶形遷移并旋轉以填補溶劑分子留下的空間時，溶劑合物晶胞在去溶劑化過程中轉變?yōu)榫蜨和/或晶形L晶胞。表4也報告了很多不同溶劑化物的去溶劑化溫度。
9.雜質的結晶性質在溶劑合物的去溶劑化過程中，在依匹樂酮中所選擇的雜質可誘導晶形H的形成。特別是評價如下兩種雜質分子的作用4α，5α；9α，11α-二環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-17α-孕烷-7α，21-二甲酸氫7-甲酯，γ-內(nèi)酯(III)(“二環(huán)氧化物”)；和11α，12α-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-7α，21-二甲酸氫7-甲酯，γ-內(nèi)酯(IV)(“11，12-環(huán)氧化物”)。
這些雜質分子對去溶劑化所得依匹樂酮晶形的作用在本文實施例中更詳細地描述。
由于17-羥基-3-氧代-17α-孕-4，9(11)-二烯-7α，21-二甲酸氫7-甲酯，γ-內(nèi)酯(V)(“9，11-烯烴”)的單晶結構與晶形H依匹樂酮類似，因此我們假定在溶劑合物的去溶劑化期間9，11-烯烴也可誘導晶形H的形成。
分離每種雜質化合物的單晶。分離的二環(huán)氧化物、11，12-環(huán)氧化物和9，11-烯烴晶形的代表性X-射線粉末衍射圖分別如附圖74，75和76所示。每種雜質分子的X-射線粉末衍射圖類似于晶形H的X-射線粉末衍射圖，這表明晶形H和這三種雜質化合物具有相似的單晶結構。
也分離了每種雜質化合物的單晶，并進行X-射線結構測定以證實這三種化合物采用的單晶結構類似于晶形H。從丁酮中分離此二環(huán)氧化物的單晶。從異丙醇中分離11，12-環(huán)氧化物的單晶。從正丁醇中分離9，11-烯烴的單晶。測定每種雜質化合物晶形的晶體結構所得數(shù)據(jù)如表5所示。對晶形H、二環(huán)氧化物、11，12-環(huán)氧化物和9，11-烯烴晶形的所得晶系和晶胞參數(shù)基本上是相同的。
表5比較依匹樂酮晶形H與雜質晶體的晶胞參數(shù)
表5中報告的4種化合物結晶成相同的空間群，并具有相似的晶胞參數(shù)(即它們是同構的)。假定該二環(huán)氧化物、11，12-環(huán)氧化物和9，11-烯烴采用晶形H構象。對于每種雜質化合物來說，相對容易分離晶形H填料(直接從溶液中)，這表明在此系列結構相似的化合物中晶形H晶格是穩(wěn)定的填充方式。因此，與依匹樂酮晶形H晶體學同構的任何化合物都可用作從溶液中結晶依匹樂酮晶形H的摻雜劑。
因此，在一個特定實施方案中，本發(fā)明提供了從依匹樂酮在溶劑或溶劑混合物內(nèi)的溶液中結晶依匹樂酮晶形H的方法，所述方法包括在結晶前用有效量的與依匹樂酮晶形H晶體學同構的化合物摻雜該溶液。應當理解，在本文中“摻雜”可以是主動的，即有意向溶液中加入摻雜化合物，或者是被動的，即這種摻雜是由于溶液中存在作為雜質的摻雜化合物所致。
依據(jù)該實施方案，優(yōu)選的摻雜化合物是二環(huán)氧化物、11，12-環(huán)氧化物、和9，11-烯烴，即分別是上面的化合物(III)、(IV)和(V)。
制備依匹樂酮用于制備本發(fā)明新晶形的依匹樂酮原料可以通過本身已知方法，包括在上述國際專利出版物WO 97/21720和WO 98/25948中給出的方法，特別是在二者中給出的方案1制得。
制備晶形1.制備溶劑化晶形依匹樂酮的溶劑化晶形可以通過從適宜的溶劑或適宜溶劑的混合物中結晶依匹樂酮來制備。適宜的溶劑或適宜溶劑的混合物一般包括這樣的有機溶劑或有機溶劑的混合物，其在升高的溫度下溶解依匹樂酮和任何雜質，但是冷卻時優(yōu)先結晶溶劑合物。室溫下在這些溶劑或溶劑的混合物中依匹樂酮的溶解度一般為約5-約200mg/mL。這些溶劑或溶劑混合物優(yōu)選選自制備依匹樂酮原料的過程中已使用過的溶劑，特別是如果包含在含依匹樂酮晶形的最終藥物組合物中時是可藥用的溶劑。例如，得到含二氯甲烷的溶劑合物的含二氯甲烷的溶劑系統(tǒng)一般是不可取的。
所用各溶劑優(yōu)選是可藥用溶劑，特別是在″雜質殘余溶劑指南″，人用藥物注冊技術要求協(xié)調國際會議(InternationalConference On Harmonisation Of Technical Requirements ForRegistration Of Pharmaceuticals For Human Use)(ICH指導委員會1997年7月17日推薦在ICH程序的步驟4采用)中定義的2類或3類溶劑。更優(yōu)選地，這些溶劑或溶劑混合物選自丁酮、1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、乙醇、異丁醇、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、異丙醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁酯。更優(yōu)選的是，所述溶劑選自丁酮和乙醇。
在該方法的另一實施方案中，所述溶劑或溶劑混合物選自1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、異丁醇、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁酯。
在該方法的另一實施方案中，所述溶劑或溶劑混合物選自1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、異丁醇、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁酯。
為了制備依匹樂酮的溶劑化晶形，將一定量的依匹樂酮原料溶解在一定體積的溶劑中，并冷卻直至形成晶體。向溶劑中加入依匹樂酮時的溶劑溫度一般是根據(jù)該溶劑或溶劑混合物的溶解度曲線來選擇。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，例如該溶劑溫度一般為至少約25℃，優(yōu)選約30℃-該溶劑的沸點溫度，更優(yōu)選為低于該溶劑沸點約25℃的溫度-該溶劑的沸點溫度。
或者，可將熱溶劑加到依匹樂酮中，并可以將該混合物冷卻直至形成晶體。向依匹樂酮中加入溶劑時的溶劑溫度一般是根據(jù)該溶劑或溶劑混合物的溶解度曲線來選擇。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，例如該溶劑溫度一般為至少約25℃，優(yōu)選約50℃-該溶劑的沸點溫度，更優(yōu)選為低于該溶劑沸點約15℃的溫度-該溶劑的沸點溫度。
與給定體積的溶劑混合的依匹樂酮原料的量同樣取決于該溶劑或溶劑混合物的溶解度曲線。一般情況下，加到溶劑中的依匹樂酮的量在室溫下在該體積的溶劑中不能完全溶解。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，例如與給定體積的溶劑混合的依匹樂酮原料的量通常為在室溫時所能在該體積的溶劑中溶解的依匹樂酮的量的至少約1.5-約4.0倍、優(yōu)選為約2.0-約3.5倍、更優(yōu)選為約2.5倍。
當依匹樂酮原料已經(jīng)完全溶解在溶劑中時，通常將該溶液緩慢地冷卻以結晶出依匹樂酮的溶劑化晶形。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，例如以低于約20℃/分鐘的速度、優(yōu)選以約10℃/分鐘或更低的速度、更優(yōu)選以約5℃/分鐘或更低的速度、還更優(yōu)選以約1℃/分鐘或更低的速度冷卻該溶液。
收獲溶劑化晶形的終點溫度取決于溶劑或溶劑混合物的溶解度曲線。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，例如該終點溫度一般為低于約25℃、優(yōu)選低于約5℃、更優(yōu)選低于約-5℃。降低該終點溫度通常有利于溶劑化晶形的形成。
或者，可使用其它技術來制備溶劑合物。這樣的技術的實例包括但不限于(i)將依匹樂酮原料溶解在一種溶劑中，并加入助溶劑來促進溶劑化晶形的結晶，(ii)溶劑合物的蒸氣擴散生長，(iii)通過蒸發(fā)例如旋轉蒸發(fā)分離溶劑合物，和(iv)漿液轉化。
可通過任意合適的常規(guī)手段例如過濾或離心來將如上所述制得的溶劑化晶形的晶體從溶劑中分離出來。在結晶期間提高溶劑系統(tǒng)的攪拌通常導致生成粒徑更小的晶體。
2.從溶劑合物制備晶形L依匹樂酮晶形L可通過去溶劑化由溶劑化晶形直接制得?？赏ㄟ^任意合適的去溶劑化手段，例如但不限于將溶劑合物加熱、降低溶劑合物周圍的環(huán)境壓力、或二者的組合來實現(xiàn)去溶劑化。如果將溶劑合物加熱例如在烘箱中加熱來除去溶劑，在該操作期間的溫度一般不超過晶形H和晶形L的互變轉化溫度。該溫度優(yōu)選不超過約150℃。
去溶劑化壓力和去溶劑化時間并不很重要。去溶劑化壓力優(yōu)選為約1個大氣壓或更低。然而，當降低去溶劑化壓力時，同樣要降低可進行去溶劑化的溫度和/或去溶劑化時間。特別是對于具有較高去溶劑化溫度的溶劑合物，真空干燥使得可以采用較低的干燥溫度。僅需要能足以進行完去溶劑化以形成晶形L的去溶劑化時間。
為了保證制得基本上都由晶形L組成的產(chǎn)物，依匹樂酮原料一般是高純度依匹樂酮，優(yōu)選基本上是純的依匹樂酮。用于制備依匹樂酮晶形L的依匹樂酮原料一般具有至少90％的純度、優(yōu)選至少95的純度、更優(yōu)選至少99％的純度。如在本申請別處所討論的那樣，依匹樂酮原料中的一些雜質可能對通過該方法所得產(chǎn)物的產(chǎn)率和晶形L含量造成不利影響。
通過該方法由高純度依匹樂酮原料制得的依匹樂酮結晶產(chǎn)物一般包含至少10％晶形L、優(yōu)選至少50％晶形L、更優(yōu)選至少75％晶形L、還更優(yōu)選至少90％晶形L、再更優(yōu)選至少約95％晶形L、進一步更優(yōu)選基本上是相純的晶形L。
3.由溶劑合物制備晶形H可按照基本上與上述晶形L制備法相同的方法制備包含晶形H的產(chǎn)物，并(i)使用低純度依匹樂酮原料來代替高純度依匹樂酮原料，(ii)向溶劑系統(tǒng)中加入相純晶形H晶體的晶種，或者聯(lián)合使用(i)和(ii)。
3.1使用雜質作為晶體生長促進劑和抑制劑在依匹樂酮原料中存在所選雜質和其含量，而不是依匹樂酮中所有雜質的總量在溶劑合物的去溶劑化期間影響晶形H晶體的形成潛力。所選雜質一般是晶形H生長促進劑或晶形L生長抑制劑。所選雜質可包含在依匹樂酮原料中，包含在溶劑或溶劑混合物中(加入依匹樂酮原料前)，和/或加到溶劑或溶劑混合物中(加入依匹樂酮原料后)。Bonafede等人(1995)，“通過在分子晶體底物上突出導向的外延的有機多晶型物的選擇性成核作用和生長”，J.Amer.Chem.Soc.，117(30)(引入本發(fā)明以作參考)討論了在多晶型物系統(tǒng)中使用生長促進劑和生長抑制劑。對于本發(fā)明，合適的雜質一般包含具有與依匹樂酮晶形H的單晶結構基本上相同的單晶結構的化合物。雜質優(yōu)選為其X-射線粉末衍射圖與依匹樂酮晶形H的X-射線粉末衍射圖基本上相同的化合物，更優(yōu)選選自二環(huán)氧化物、11，12-環(huán)氧化物、9，11-烯烴和它們的組合。
制備晶形H晶體所需的雜質的量一般部分取決于溶劑或溶劑混合物和雜質相對于依匹樂酮的溶解度。當從丁酮溶劑中結晶晶形H時，例如二環(huán)氧化物與低純度依匹樂酮原料的重量比一般為至少約1∶100、優(yōu)選為至少約3∶100、更優(yōu)選為約3∶100-約1∶5、還更優(yōu)選為約3∶100-約1∶10。11，12-環(huán)氧化物在丁酮中的溶解度比二環(huán)氧化物高，并且為了制備依匹樂酮晶形H晶體，通常需要更大量的11，12-環(huán)氧化物。當雜質包含11，12-環(huán)氧化物時，該二環(huán)氧化物與低純度依匹樂酮原料的重量比一般為至少約1∶5、更優(yōu)選為約3∶25、還更優(yōu)選為約3∶25-約1∶5。當在制備晶形H晶體的過程中既使用二環(huán)氧化物又使用11，12-環(huán)氧化物雜質時，每種雜質與依匹樂酮原料的重量比可低于在制備晶形H晶體的過程中僅使用一種雜質時的相應比。
當把包含所選雜質的溶劑合物去溶劑化時，通常會獲得依匹樂酮晶形H和晶形L的混合物。在通過將溶劑合物開始去溶劑化所獲得的產(chǎn)物中，晶形H的重量分數(shù)一般為低于約50％。如下所述通過結晶或蒸煮將該產(chǎn)物進一步處理后，產(chǎn)物中晶形L的重量分數(shù)一般會增加。
3.2加入晶種晶形H晶體可通過在結晶依匹樂酮之前向溶劑系統(tǒng)中加入相純晶形H的晶種(或如上所述的晶形H生長促進劑和/或晶形L生長抑制劑)而制得。依匹樂酮原料可以是低純度依匹樂酮或高純度依匹樂酮。當把由任一種原料制得的溶劑合物去溶劑化時，晶形H在產(chǎn)物中的重量分數(shù)一般為至少約70％、并且可以大至約100％。
加到溶劑系統(tǒng)中的晶形H晶種與加到溶劑系統(tǒng)中的依匹樂酮原料的重量比一般為至少約0.75∶100、優(yōu)選為約0.75∶100-約1∶20、更優(yōu)選為約1∶100-約1∶50。晶形H晶種可通過本申請中描述的關于制備晶形H晶體的任意方法、特別是如下所述通過蒸煮制備晶形H晶體的方法制得。
晶形H晶種可一次性加入、分多次加入、或經(jīng)一段時間基本連續(xù)加入。然而，通常在依匹樂酮開始從溶液中結晶之前完成晶形H晶種的加入，即在達到濁點(亞穩(wěn)帶低終點)前完全加入晶種。一般當溶液溫度為濁點以上約0.5℃-濁點以上約10℃、優(yōu)選為濁點以上約2℃-約3℃時加入晶種。當加入晶種時的濁點以上的溫度增加時，結晶晶形H晶體所需的晶種加入量一般為增加。
加入晶種優(yōu)選不僅可在濁點以上進行，而且也可以在亞穩(wěn)帶內(nèi)進行。濁點和亞穩(wěn)帶都取決于依匹樂酮在溶劑或溶劑混合物中的溶解度和濃度。例如，對于丁酮的12體積稀釋，亞穩(wěn)帶高終點一般為約70℃-約73℃，亞穩(wěn)帶低終點(即濁點)為約57℃-約63℃。對于8體積丁酮的濃度，亞穩(wěn)帶窄得多，這是由于溶液過飽和所致。在該濃度下，該溶液的濁點為約75℃-約76℃。因為在環(huán)境條件下丁酮的沸點約為80℃，所以一般在約76.5℃-該沸點溫度向該溶液中加入晶種。
本文實施例7給出了加入晶形H晶種的非限制性實例。
用晶形H生長促進劑或晶形L生長抑制劑、和/或加入晶形H晶種所獲得的依匹樂酮結晶產(chǎn)物一般包含至少2％晶形H、優(yōu)選至少5％晶形H、更優(yōu)選至少7％晶形H、還更優(yōu)選至少約10％晶形H。余下的依匹樂酮結晶產(chǎn)物是一般是晶形L。
3.通過研磨依匹樂酮制備晶形H在另一實施方案中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)少量的晶形H可通過適當?shù)匮心ヒ榔吠频?。已?jīng)觀察到，在研磨的依匹樂酮中，晶形H的濃度高達約3％。
4.從由低純度依匹樂酮制得的溶劑合物制備晶形L如上所述，結晶低純度依匹樂酮以形成溶劑合物，然后將該溶劑合物去溶劑化一般可制得包含晶形H和晶形L的產(chǎn)物。按照與上述制備晶形H的方式基本上相同的方法，通過向溶劑系統(tǒng)中加入相純的晶形L晶種，或通過使用晶形L生長促進劑和/或晶形H生長抑制劑，可由低純度依匹樂酮制得具有較大晶形L含量的產(chǎn)物。加入晶種的方案以及加到溶劑系統(tǒng)中的晶形L晶種的量與加到溶劑系統(tǒng)中的依匹樂酮原料的量的重量比與上文關于通過加入相純晶形H晶種來制備依匹樂酮晶形H所述的重量比類似。
以該方法制得的依匹樂酮結晶產(chǎn)物一般包含至少10％晶形L、優(yōu)選至少50％晶形L、更優(yōu)選至少75％晶形L、更優(yōu)選至少90％晶形L、還更優(yōu)選至少約95％晶形L、進一步更優(yōu)選基本上是相純的晶形L。
本文所述關于制備依匹樂酮晶形H的加入晶種方案也可用于改善結晶的依匹樂酮粒徑的控制。
5.從溶液中直接結晶晶形L依匹樂酮晶形L還可通過從合適的溶劑或溶劑混合物中直接結晶依匹樂酮來制得，而不用形成溶劑合物中間體和所伴隨需要的去溶劑化。一般情況下，(i)溶劑具有與溶劑合物晶格中的可用通道空間不相容的分子大小，(ii)依匹樂酮的所存在的任何雜質在升高的溫度下能溶于該溶劑中，(iii)冷卻導致結晶出非溶劑化的依匹樂酮晶形L。在室溫下，依匹樂酮在溶劑或溶劑混合物中的溶解度一般為約5-約200mg/ml。所述溶劑或溶劑混合物優(yōu)選包含一種或多種選自甲醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、硝基苯、水和乙基苯的溶劑。
為了直接從溶液中結晶出依匹樂酮晶形L，將一定量的依匹樂酮原料溶解在一定體積的溶劑中，并冷卻直至形成晶體。向溶劑中加入依匹樂酮時的溶劑溫度一般是根據(jù)該溶劑或溶劑混合物的溶解度曲線來選擇。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，該溶劑溫度一般為至少約25℃，優(yōu)選約30℃-該溶劑的沸點溫度，更優(yōu)選為低于該溶劑沸點約25℃的溫度-該溶劑的沸點溫度。
或者，可將熱溶劑加到依匹樂酮中，并可以將該混合物冷卻直至形成晶體。向依匹樂酮中加入溶劑時的溶劑溫度一般是根據(jù)該溶劑或溶劑混合物的溶解度曲線來選擇。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，該溶劑溫度一般為至少約25℃，優(yōu)選約50℃-該溶劑的沸點溫度，更優(yōu)選為低于該溶劑沸點約15℃的溫度-該溶劑的沸點溫度。
與給定體積的溶劑混合的依匹樂酮原料的量同樣取決于該溶劑或溶劑混合物的溶解度曲線。一般情況下，加到溶劑中的依匹樂酮的量在室溫下在該體積的溶劑中不能完全溶解。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，與給定體積的溶劑混合的依匹樂酮原料的量通常為在室溫時所能在該體積的溶劑中溶解的依匹樂酮的量的至少約1.5-約4.0倍、優(yōu)選為約2.0-約3.5倍、例如為約2.5倍。
為了保證制得包含基本上相純的晶形L的產(chǎn)物，依匹樂酮原料一般是高純度原料。依匹樂酮原料優(yōu)選具有至少約65％純度、更優(yōu)選具有至少約90％純度、還更優(yōu)選具有至少約98％純度、最優(yōu)選具有至少約99％純度。
當依匹樂酮原料已經(jīng)完全溶解在溶劑中時，通常將該溶液緩慢地冷卻以結晶出依匹樂酮晶形L。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，例如以低于約1℃/分鐘的速度、優(yōu)選以約0.2℃/分鐘或更低的速度、更優(yōu)選以約0.05℃/分鐘-約0.1℃/分鐘的速度冷卻該溶液。
收獲晶形L的終點溫度取決于溶劑或溶劑混合物的溶解度曲線。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，該終點溫度一般為低于約25℃、優(yōu)選低于約5℃、更優(yōu)選低于約-5℃。
或者，可使用其它技術來制備溶劑合物。這樣的技術的實例包括但不限于(i)將依匹樂酮原料溶解在一種溶劑中，并加入助溶劑來促進依匹樂酮晶形L的結晶，(ii)依匹樂酮晶形L的蒸氣擴散生長，(iii)通過蒸發(fā)例如旋轉蒸發(fā)分離出依匹樂酮晶形L，和(iv)漿液轉化。
可通過任意合適的常規(guī)手段例如過濾或離心來將如上所述制得的依匹樂酮晶形L的晶體從溶劑中分離出來。
此外，依匹樂酮晶形L可通過將高純度依匹樂酮在丁酮中的漿液蒸煮(如下所述)，并在該漿液的沸點溫度下過濾蒸煮的依匹樂酮來制得。
6.從溶液中直接制備晶形H據(jù)假定，如果在晶形H和晶形L的互變轉變溫度(Tt)以上進行結晶，特別是如果存在晶形H生長促進劑或晶形L生長抑制劑或者加入相純的晶形H晶種，晶形H將直接從溶液中結晶出來，這是因為晶形H在這些較高溫度條件下更穩(wěn)定的緣故。優(yōu)選使用的溶劑系統(tǒng)包含高沸點溶劑例如硝基苯。合適的晶形H生長促進劑包括但不限于如上所述的二環(huán)氧化物和11，12-烯烴。
7.用溶劑蒸煮依匹樂酮依匹樂酮的溶劑化晶形、晶形H和晶形L也可通過將依匹樂酮原料在合適的溶劑或溶劑混合物中蒸煮而制得。在該蒸煮方法中，依匹樂酮漿液在溶劑或溶劑混合物沸點下加熱。例如，將一定量的依匹樂酮原料與一定體積的溶劑或溶劑混合物合并，加熱至回流，除去餾出液，同時再加入一定量的溶劑和除去餾出液?；蛘?，可將餾出液冷凝并循環(huán)使用，這樣在蒸煮操作期間就不用再另外加入溶劑。一般情況下，一旦初始體積的溶劑已經(jīng)被除去或者冷凝和循環(huán)，即將漿液冷卻，并形成了溶劑化晶形?？赏ㄟ^任意常規(guī)手段例如過濾或離心來將溶劑化的晶體從溶劑中分離出來。根據(jù)該溶劑化的晶體中存在還是不存在所選雜質，如上所述將溶劑合物去溶劑化可生成依匹樂酮晶形H或晶形L。
合適的溶劑或溶劑混合物一般包含一種或多種上述溶劑。溶劑可選自例如丁酮和乙醇。
在蒸煮操作中，加到所用溶劑中的依匹樂酮原料的量一般是足以在該溶劑或溶劑混合物的沸點溫度下保持漿液(即依匹樂酮在溶劑或溶劑混合物中不能完全溶解)的量。例如，約0.25g/ml丁酮中或約0.125g/ml乙醇中的依匹樂酮濃度是可以使用的。
通常一旦溶劑周轉(turnover)完全后，即把漿液緩慢地冷卻以結晶出依匹樂酮的溶劑化晶形。對于測試溶劑，以低于約20℃/分鐘、優(yōu)選約10℃/分鐘或更低、更優(yōu)選約5℃/分鐘或更低、還更優(yōu)選約1℃/分鐘或更低的速度冷卻該漿液。
收獲溶劑化晶形的終點溫度取決于溶劑或溶劑混合物的溶解度曲線。對于本文所描述的大多數(shù)溶劑，該終點溫度一般為低于約25℃、優(yōu)選低于約5℃、更優(yōu)選低于約-5℃。
如果需要主要包含或僅包含晶形L的產(chǎn)物，通常將高純度依匹樂酮原料蒸煮。所述高純度依匹樂酮原料優(yōu)選具有至少約98％純度、更優(yōu)選至少約99％純度、還更優(yōu)選至少約99.5％純度。以該方式制得的依匹樂酮蒸煮產(chǎn)物一般包含至少約10％晶形L、優(yōu)選至少約50％晶形L、更優(yōu)選至少約75％晶形L、還更優(yōu)選至少約90％晶形L、再更優(yōu)選至少約95％晶形L、最優(yōu)選基本上是相純的晶形L。
如果需要主要包含或僅包含晶形H的產(chǎn)物，通常將低純度依匹樂酮原料蒸煮。低純度依匹樂酮原料通常包含為了生成晶形H最小必需量的晶形H生長促進劑和/或晶形L生長抑制劑。該低純度依匹樂酮原料優(yōu)選具有至少約65％純度、更優(yōu)選至少約75％純度、還更優(yōu)選至少約80％純度。以該方式制得的依匹樂酮蒸煮產(chǎn)物一般包含至少約10％晶形H、優(yōu)選至少約50％晶形H、更優(yōu)選至少約75％晶形H、還更優(yōu)選至少約90％晶形H、再更優(yōu)選至少約95％晶形H、最優(yōu)選基本上是相純的晶形H。
8.制備無定形依匹樂酮無定形依匹樂酮可通過將依匹樂酮固體合適粉碎，例如通過壓碎、研磨和/或微粉化將依匹樂酮固體粉碎來少量制得。相純的無定形依匹樂酮，即基本上不含依匹樂酮晶體的無定形依匹樂酮可通過例如將依匹樂酮溶液、特別是依匹樂酮水溶液冷凍干燥而制得。本文實施例13和14舉例說明了這些方法。
其它加工考慮1.熱力學穩(wěn)定性考慮在室溫，晶形L比晶形H在熱力學上更穩(wěn)定。如本文實施例5所述，當把含有等量晶形H和晶形L的有機漿液在室溫放置過夜，然后收集殘余固體并通過X-射線粉末衍射分析時，分析結果表明依匹樂酮完全轉化成了晶形L。上文中描述的差示掃描量熱法(DSC)數(shù)據(jù)表明，在較高溫度下晶形H比晶形L在熱力學上更穩(wěn)定，這是因為晶形H具有更高的熔化/分解溫度所致。漿液轉化和DSC數(shù)據(jù)一起表明，晶形H和晶形L是互變有關的，即在轉變溫度(Tt)附近，在這兩種多晶型物之間的穩(wěn)定性聯(lián)系中會發(fā)生變化，晶形L在較低溫度下更穩(wěn)定。附圖77表示的是對于互變相關多晶型物例如依匹樂酮晶形H和晶形L，吉布斯自由能與溫度之間的關系，其中Tt是指轉變溫度和Tm是指晶形H和晶形L的熔點。
因此，在制備包含晶形L的組合物期間，加工溫度優(yōu)選保持在轉變溫度以下。例如，去溶劑化所采用的干燥溫度一般低于約150℃、優(yōu)選低于約125℃、更優(yōu)選低于約115℃、更優(yōu)選低于約110℃、還更優(yōu)選為約80℃-約110℃。此外，在粒徑減小加工步驟期間，為了將晶形L晶體的溫度保持在轉變溫度以下，可能必須進行冷卻(例如使用液氮進行冷卻)。
2.內(nèi)部微粉化考慮用于制備依匹樂酮晶體的方法可能影響所得晶形的性質。例如，與通過直接從溶液中結晶而制得的晶形L相比，通過將溶劑合物去溶劑化制得的晶形L在晶格內(nèi)表現(xiàn)出更高的表面缺損、孔、裂縫和斷口發(fā)生率。去溶劑化的晶體的這種“內(nèi)部微粉化”導致晶體的有效表面和晶體的溶解速度都增加。因此，溶解時間可通過選擇經(jīng)由去溶劑化制備的晶形L晶體來縮短，通過選擇經(jīng)由直接結晶制備的晶形L晶體來延長，或者通過選擇經(jīng)由去溶劑化制備的晶形L晶體與經(jīng)由直接結晶制備的晶形L晶體的適當組合來調節(jié)溶解時間。
當使用通過去溶劑化制得的晶形L晶體制備藥物組合物時，內(nèi)部微粉化還可以有效地降低或消除在加工步驟期間減小晶體粒徑的需要。然而，使用這樣的晶形L晶體的一個缺點是需要去溶劑化步驟，這對于通過直接結晶制得的晶形L晶體是不需要的。
通過本發(fā)明方法制得的產(chǎn)物的固態(tài)形式本發(fā)明實施方案還包括依據(jù)本申請所公開的方法制得的特殊固態(tài)依匹樂酮形式及其組合。特別是，按照本申請所述方法制得的依匹樂酮晶形H單獨或其與一種或多種其它固態(tài)形式(包括溶劑化晶形、晶形L和無定形依匹樂酮)的組合是本發(fā)明的實施方案。此外，用作通過去溶劑化制備依匹樂酮晶形H的中間體、并按照本申請所述方法制得的溶劑化晶形是本發(fā)明的實施方案。
固態(tài)形式的組合在包含第一種固態(tài)形式依匹樂酮和第二種固態(tài)形式依匹樂酮的組合中，其中所述第一種和第二種固態(tài)形式依匹樂酮選自晶形H、晶形L、溶劑化的依匹樂酮、和無定形依匹樂酮，第一種與第二種固態(tài)形式的任意合適重量比都是可使用的。在這樣的組合中，第一種與第二種固態(tài)形式的重量比通常優(yōu)選為約1∶99-約99∶1、更優(yōu)選為至少約1∶9、更優(yōu)選為至少約1∶1、更優(yōu)選為至少約2∶1、更優(yōu)選為至少約5∶1、最優(yōu)選為至少約9∶1。
依據(jù)本發(fā)明實施方案，第一種固態(tài)形式是晶形H，第二種固態(tài)形式是晶形L。
在另一實施方案中，還存在第三種固態(tài)形式。
依匹樂酮粒徑雖然每種上述固態(tài)形式的依匹樂酮及其組合可包含寬范圍的依匹樂酮粒徑，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將固態(tài)形式依匹樂酮的粒徑降至低于約400μm的D90粒徑可改善未配制的依匹樂酮和包含這種固態(tài)形式依匹樂酮的藥物組合物的生物利用度。因此，未配制依匹樂酮或在藥物組合物制備中用作原料的依匹樂酮的D90粒徑一般低于約400μm、優(yōu)選低于約200μm、更優(yōu)選低于約150μm、還更優(yōu)選低于約100μm、進一步更優(yōu)選低于約90μm。
在一個實施方案中，D90粒徑不低于約25μm。據(jù)發(fā)現(xiàn)，對于大多數(shù)預期目的，介于約25-約400μm的D90粒徑一般具有可接受的生物利用度，并避免了在研磨成較小顆粒時有關的環(huán)境污染控制方面的費用和對其增加的需求。當依匹樂酮的主要部分是依匹樂酮晶形H時，在該粒徑范圍內(nèi)可尤其獲得可接受的生物利用度，這至少是部分由于該晶形具有較高溶解速度所致。依據(jù)本實施方案，合適的D90粒徑范圍是約40-約100μm。另一合適的范圍是約30-約50μm。還有另一合適的范圍是約50-約150μm。另一合適的范圍是約75-約125μm。
可使用任何研磨、碾磨、微粉化或本領域已知的減小粒徑方法來將固態(tài)依匹樂酮加工成任意上述所需粒徑范圍。例如，空氣噴射或破碎研磨有效地實現(xiàn)該目的。
當在不太考慮成本的前體下需要最高可能的生物利用度時，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將固態(tài)形式依匹樂酮的粒徑降至D90粒徑低于約15μm可進一步增強未配制的依匹樂酮和包含這種固態(tài)形式依匹樂酮的藥物組合物的生物利用度，即使與上述D90粒徑范圍相比也是如此。因此，在一個實施方案中，D90粒徑為約0.01μm(10nm)-約15μm。在該實施方案中，D90粒徑優(yōu)選低于約10μm、更優(yōu)選低于約1μm、還更優(yōu)選低于約800nm、仍更優(yōu)選低于約600nm、最優(yōu)選低于約400nm。根據(jù)該應用，合適的D90粒徑范圍是約100-約800nm。另一合適的范圍是約200nm-約600nm。另一合適的范圍是約400nm-約800nm。另一合適的范圍是約500nm-約1μm。
D90粒徑低于約15μm的固態(tài)形式的依匹樂酮可依據(jù)本領域已知的適宜粒徑減小技術制得。這樣的技術包括但不限于在下述專利和出版物中描述的技術，每一所述專利和出版物均引入本發(fā)明以作參考Violanto&Fischer的US專利4826689；Liversidge等人的US專利5145684；Na&Rajagopalan的US專利5298262；Liversidge等人的US專利5302401；
Na&Rajagopalan的US專利5336507；Illig&Sarpotdar的US專利5340564；Na&Rajagopalan的US專利5346702；Hollister等人的US專利5352459；Lovrecich的US專利5354560；Courteille等人的US專利5384124；June的US專利5429824；Ruddy等人的US專利5503723；Bosch等人的US專利5510118；Bruno等人的US專利5518187；Eickhoff等人的US專利5518738；De Castro等人的US專利5534270；Canal等人的US專利5536508；Liversidge等人的US專利5552160；Eickhoff等人的US專利5560931；Bagchi等人的US專利5560932；Wong等人的US專利5565188；Wong等人的US專利5569448；Eickhoff等人的US專利5571536；Desieno&Stetsko的US專利5573783；Ruddy等人的US專利5580579；Ruddy等人的US專利5585108；Wong的US專利5587143；Franson等人的US專利5591456；Wong的US專利5622938；Bagchi等人的US專利5662883；Bagchi等人的US專利5665331；Ruddy等人的US專利5718919；Wiedmann等人的US專利5747001；國際專利出版物WO 93/25190；國際專利出版物WO 96/24336；國際專利出版物WO 98/35666。
在一個示例方法中，是將粗糙的固態(tài)依匹樂酮加到其中依匹樂酮在其中基本上不溶解的液體介質中以形成預混合懸浮液。依匹樂酮在該液體介質中的濃度可以為約0.1％-約60％、優(yōu)選為約5％-約30％重量。該預混合懸浮液的表觀粘度優(yōu)選為低于約1000cP。
可將該預混合物直接進行機械加工，例如使用球磨機加工，以將依匹樂酮的D90粒徑降至所需范圍?；蛘?，可首先將該預混合物攪拌，例如用滾壓機或Cowles型混合器攪拌，直至觀察到形成了其中沒有任何肉眼可見的大聚結物的均勻分散液為止，然后進行磨碎，例如用再循環(huán)介質碾磨機磨碎。
可在表面改性劑例如聚合物或潤濕劑存在下研磨顆粒?；蛘?，在磨碎后可將顆粒與表面改性劑接觸。表面改性劑可減少顆粒的聚結，并具有其它優(yōu)點。
應當在不顯著降解依匹樂酮的溫度下減小顆粒的粒徑。低于約30-40℃的加工溫度一般是優(yōu)選的。如果需要的話，可用常規(guī)冷卻裝置將加工裝置冷卻。方便起見，該方法在室溫和能安全有效地進行研磨的加工壓力下進行。例如，環(huán)境加工壓力是球磨機、立式球磨和振動式研磨機所采用的典型壓力?？刂茰囟瓤赏ㄟ^將研磨室夾套在或浸沒在冰水中來實現(xiàn)?？刹捎眉s0.07-約3.5kg/cm2的加工壓力，一般采用約0.7-約1.4kg/cm2的壓力。
研磨完成后，用常規(guī)分離技術例如過濾、經(jīng)由篩網(wǎng)過篩等將研磨介質以干燥或液體分散形式與研磨產(chǎn)物分離開。
藥物組合物還包括在本發(fā)明中的是一類藥物組合物，其中包含(i)依匹樂酮晶形H，任選一起包含一種或多種選自晶形L、溶劑化晶形和無定形依匹樂酮的其它固態(tài)形式的依匹樂酮，和(ii)一種或多種可藥用載體和/或稀釋劑和/或輔料(在本文中統(tǒng)稱為“賦形劑”)，和任選地(iii)包含一種或多種除依匹樂酮以外的活性組分。在優(yōu)選的實施方案中，包含在組合物中的所有依匹樂酮基本上都是相純的晶形H；然而，如果存在固態(tài)形式的組合，優(yōu)選的固態(tài)形式的重量比如上所述。
或者，包含在組合物中的所有依匹樂酮基本上都是相純的溶劑化依匹樂酮晶體或無定形依匹樂酮。
在本發(fā)明另一實施方案中，組合物包含晶形H和晶形L。在組合物中，晶形L與晶形H的重量比一般為約1∶20-約20∶1。在另一實施方案中，該重量比為約10∶1-約1∶10、約5∶1-約1∶5、約2∶1-約1∶2；例如，該重量比為約1∶1。
可使得本發(fā)明組合物與任意合適的給藥途徑相適應，這些給藥途徑包括但不限于口服、頰、舌下、非胃腸道例如血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)、局部和直腸(例如通過栓劑給藥)途徑。這些組合物包含所需量的依匹樂酮和一種或多種適于所需給藥途徑的可藥用賦形劑。
1.口服組合物及其賦形劑組合物的口服劑型優(yōu)選包含一種或多種選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑和粘著劑、潤濕劑、潤滑劑和抗粘劑的賦形劑。更優(yōu)選的是，為了便于給藥，將這樣的口服劑型制成壓制成片或裝入膠囊。所得片劑或膠囊可含有即釋制劑和/或控釋制劑，其中控釋制劑可在例如依匹樂酮在羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的分散體中提供。
通過適當選擇和組合賦形劑，可提供在效力、生物利用度、清除時間、穩(wěn)定性、依匹樂酮與賦形劑配伍性、安全性、溶解特性、崩解特性和/或其它藥動學、化學和/或物理性質方面等表現(xiàn)出改進性能的組合物。賦形劑優(yōu)選為水溶性或水可分散性物質，并具有潤濕特性以彌補依匹樂酮的低水溶解度。當把組合物配制成片劑時，所選賦形劑組合提供表現(xiàn)出改善的溶解和崩解特性、硬度、抗碎強度和/或脆性等的片劑。
1.1稀釋劑本發(fā)明組合物任選包含一種或多種可藥用稀釋劑作為賦形劑。例如合適的賦形劑包括單獨或聯(lián)合使用的乳糖，包括無水乳糖或乳糖一水合物；淀粉，包括可直接壓縮的淀粉和水解淀粉(例如CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨醇；木糖醇；葡萄糖(例如CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；磷酸氫鈣二水合物；基于蔗糖的稀釋劑；糖果制造商產(chǎn)的糖；硫酸氫鈣一水合物；硫酸鈣二水合物；乳酸鈣三水合物顆粒；葡聚糖(dextrates)；肌醇；水解的谷類固體；直鏈淀粉；纖維素，包括微晶纖維素、食品級的α和無定形纖維素(例如RexcelTM)和粉末化的纖維素；碳酸鈣；甘氨酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮等。如果存在的話，這樣的稀釋劑共占組合物總重量的約5％-約99％、優(yōu)選約10％-約85％、更優(yōu)選約20％-約80％。所選的稀釋劑(一種或多種)優(yōu)選表現(xiàn)出合適的流動性和可壓縮性(當需要制備片劑時)。
單獨或聯(lián)合使用的乳糖和微晶纖維素是優(yōu)選的稀釋劑。這兩種稀釋劑在化學上都與依匹樂酮相容。使用顆粒外纖維素(即干燥步驟后加到濕法制粒組合物中的微晶纖維素)可用于改善硬度(對于片劑)和/或崩解時間。乳糖、尤其是乳糖一水合物是特別優(yōu)選的。乳糖一般以較低的稀釋劑成本提供具有合適的依匹樂酮釋放速度、穩(wěn)定性、壓縮前流動性、和/或干燥性質的組合物。其提供了在制粒(其中采用濕法制粒)期間有助于致密化的高密度物質，并因此改善了混合流動性。
1.2崩解劑本發(fā)明組合物任選包含一種或多種可藥用崩解劑作為賦形劑，特別是對于片劑更是如此。合適的崩解劑包括單獨或聯(lián)合使用的淀粉，包括羥乙酸淀粉鈉(例如Pen West的ExplotabTM)和預凝膠化玉米淀粉(例如NationalTM1551、NationalTM1550、和ColocornTM1500)，粘土(例如VeegumTMHV)，纖維素例如純化的纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如FMC的Ac-Di-SolTM)，藻酸鹽，交聯(lián)聚維酮，樹膠例如阿拉伯膠、瓜爾膠、槐樹豆膠、梧桐膠、果膠和西黃蓍膠。
在制備組合物期間，崩解劑可在任意合適的步驟加入，特別是在制粒前或在壓片前潤滑步驟期間加入。如果存在的話，這樣的崩解劑總共占組合物總重量的約0.2％-約30％、優(yōu)選約0.2％-約10％、更優(yōu)選約0.2％-約5％。
對于片劑或膠囊崩解，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是優(yōu)選的崩解劑，并且如果存在的話，其優(yōu)選占組合物總重量的約0.2％-約10％、更優(yōu)選約0.2％-約7％、還更優(yōu)選約0.2％-約5％。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉給本發(fā)明制粒的組合物帶來了優(yōu)良的顆粒內(nèi)崩解能力。
1.3.粘合劑本發(fā)明組合物任選包含一種或多種可藥用粘合劑或粘著劑作為賦形劑，特別是對于片劑更是如此。這樣的粘合劑和粘著劑優(yōu)選給欲壓片的粉末提供足夠的粘性，以使得能夠進行正常的加工操作例如定型(sizing)、潤滑、壓縮和包裝，但使得片劑仍然能夠崩解和使得組合物在攝入時能被吸收。合適的粘合劑和粘著劑包括單獨或聯(lián)合使用的阿拉伯膠；西黃蓍膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；淀粉例如但不限于預凝膠化淀粉(例如NationalTM1551和NationalTM1550)；纖維素例如但不限于甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉(例如TyloseTM)；藻酸和藻酸鹽；硅酸鎂鋁；聚乙二醇(PEG)；瓜爾膠；多糖酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮或PVP)，例如聚維酮K-15、K-30和K-29/32；聚異丁烯酸酯；HPMC；羥丙基纖維素(例如KlucelTM)；和乙基纖維素(例如EthocelTM)。如果存在的話，這樣的粘合劑和/或粘著劑總共占組合物總重量的約0.5％-約25％、優(yōu)選約0.75％-約15％、更優(yōu)選約1％-約10％。
HPMC是用于給依匹樂酮制劑的粉末混合物提供粘合性的優(yōu)選粘合劑。如果存在的話，HPMC總共占組合物總重量的約0.5％-約10％、優(yōu)選約1％-約8％、更優(yōu)選約2％-約4％。一般可以使用粘度為約2-約8cP的低分子量HPMC，而約2cP-約6cP的粘度是優(yōu)選的，特別是約2cP-約4cP的粘度。所述HPMC粘度是作為2％水溶液在20℃測定的。HPMC的甲氧基含量一般為約15％-約35％，而羥丙基含量一般最高達約15％、優(yōu)選約2％-約12％。
1.4.潤濕劑依匹樂酮非常不易溶于水溶液。因此，本發(fā)明組合物任選但是優(yōu)選包含一種或多種可藥用潤濕劑作為賦形劑。優(yōu)選選擇這樣的潤濕劑以保持依匹樂酮與水緊密締合-據(jù)信能改善組合物生物利用度的條件。
可在本發(fā)明組合物中用作潤濕劑的表面活性劑的非限制性實例包括季銨化合物，例如苯扎氯銨、芐索氯銨、和十六烷基吡啶鎓鹽酸鹽，硫代丁二酸二辛鈉，聚氧乙烯烷基苯基醚例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、和辛苯昔醇9，泊咯沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油-酯和甘油二酯(例如Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基酯例如聚氧乙烯(20)鯨蠟硬脂基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯例如吐溫20和吐溫80(例如ICI的TweenTM80)，丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯(例如Gattefossé的LauroglycolTM)，十二烷基硫酸鈉，脂肪酸及其鹽例如油酸、油酸鈉和三乙醇胺油酸鹽，甘油脂肪酸酯例如甘油一硬脂酸酯，脫水山梨醇酯例如脫水山梨醇一月桂酸酯、脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一棕櫚酸酯和脫水山梨醇一硬脂酸酯，泰洛沙泊，和它們的混合物。如果存在的話，這樣的潤濕劑總共占組合物總重量的約0.25％-約15％、優(yōu)選約0.4％-約10％、更優(yōu)選約0.5％-約5％。
作為陰離子表面活性劑的潤濕劑是優(yōu)選的。十二烷基硫酸鈉是特別優(yōu)選的潤濕劑。如果存在的話，十二烷基硫酸鈉占組合物總重量的約0.25％-約7％、更優(yōu)選約0.4％-約4％、還更優(yōu)選約0.5％-約2％。
1.5.潤滑劑、助流劑和抗粘劑本發(fā)明組合物任選包含一種或多種可藥用潤滑劑和/或助流劑作為賦形劑。合適的潤滑劑和/或助流劑包括單獨或聯(lián)合使用的甘油behapate(例如CompritolTM888)；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉；氫化植物油(例如SterotexTM)；膠態(tài)二氧化硅；滑石粉；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；聚乙二醇(例如CarbowaxTM4000和CarbowaxTM4000)；油酸鈉；十二烷基硫酸鈉；和十二烷基硫酸鎂。如果存在的話，這樣的潤滑劑和/或助流劑總共占組合物總重量的約0.1％-約10％、優(yōu)選約0.2％-約8％、更優(yōu)選約0.25％-約5％。
硬脂酸鎂是優(yōu)選的潤滑劑，其用于例如在壓片期間降低裝置與?；旌衔镏g的摩擦。
合適的抗粘劑包括滑石粉、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸金屬鹽?；凼莾?yōu)選的抗粘劑或助流劑，其用于例如降低制劑與裝置表面的粘著， 和降低混合物中的靜電(static)。如果存在的話，滑石粉占組合物總重量的約0.1％-約10％、更優(yōu)選約0.25％-約5％、還更優(yōu)選約0.5％-約2％。
1.6其它賦形劑其它賦形劑例如著色劑、矯味劑和甜味劑是藥物領域已知的，并且可用于本發(fā)明組合物中?？蓪⑵瑒┌?，例如用腸溶衣將片劑包衣，或者不包衣。本發(fā)明組合物還可以包含例如緩沖劑。
1.7優(yōu)選的口服組合物在一個實施方案中，本發(fā)明組合物包含所需量的依匹樂酮和一種或多種纖維素類賦形劑。術語“纖維素類賦形劑”是指包含纖維素或其衍生物的賦形劑，包括但不限于純化的纖維素、微晶纖維素、和烷基纖維素以及它們的衍生物和鹽(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、HPMC、羧甲基纖維素、包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在內(nèi)的羧甲基纖維素鈉等)。優(yōu)選地，至少一種這樣的纖維素類賦形劑選自(C1-6烷基)纖維素和它們的衍生物以及鹽。更優(yōu)選地，所述纖維素類賦形劑選自羥基(C2-4烷基)-(C1-4烷基)纖維素和它們的衍生物以及鹽。
該實施方案的組合物優(yōu)選還包含一種或多種選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑和抗粘劑的賦形劑。這些組合物更優(yōu)選包含一種或多種選自乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、HPMC、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂和滑石粉的賦形劑。這些組合物還更優(yōu)選包含乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和HPMC，最優(yōu)選還包含一種或多種選自十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂和滑石粉的另外的賦形劑。
在該實施方案中，如果需要的話，所列出的單個賦形劑可任選用其它合適的賦形劑代替?？山邮艿奶娲x形劑與依匹樂酮和其它賦形劑都化學相容。雖然可使用其它稀釋劑、崩解劑、粘合劑和粘著劑、潤濕劑、潤滑劑和/或抗粘劑或助流劑，但是包含依匹樂酮納米顆粒、乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和HPMC、和任選包含的十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂和/或滑石粉的組合物通常在藥動學、化學和/或物理特征組合方面優(yōu)于其它組合物。
在另一實施方案中，本發(fā)明組合物包含約1％-約95％依匹樂酮；約5％-約99％可藥用稀釋劑；約0.5％-約30％可藥用崩解劑；和約0.5％-約25％可藥用粘合劑；其中所述百分比都是按重量計的。這樣的組合物可任選還包含約0.25％-約15％可藥用潤濕劑；約0.1％-約10％可藥用潤滑劑；和/或約0.1％-約15％可藥用抗粘劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明組合物呈含有依匹樂酮和如上所定義的纖維素類賦形劑的口服單位劑型的形式，優(yōu)選片劑或膠囊。該組合物優(yōu)選包含一種或多種選自乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂和滑石粉的賦形劑。
2.非胃腸道給藥用組合物本發(fā)明固態(tài)依匹樂酮形式可非胃腸道給藥，例如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射固態(tài)依匹樂酮在液體載體例如鹽水、葡萄糖溶液或水中的懸浮液來給藥。懸浮液組合物可包含選自上文所公開的口服組合物的賦形劑的適當賦形劑組分。
3.透皮給藥用組合物其它組合物可呈局部或透皮給藥用膏劑或霜劑的形式，所述膏劑或霜劑包含分散于其中的固態(tài)依匹樂酮，其中依匹樂酮的含量為例如約0.075％-約30％、優(yōu)選約0.2％-約20％重量、更優(yōu)選約0.4％-約15％重量。為有利起見，這樣的局部或透皮給藥用組合物可包含能促進依匹樂酮經(jīng)由皮膚吸收或穿透皮膚的化合物。這種皮膚穿透促進化合物的實例包括二甲亞砜以及相關化合物。
依匹樂酮的新固態(tài)形式還可以使用貯藥庫和多孔膜型或固體基質型貼劑來透皮給藥。對于任一種情況，依匹樂酮都經(jīng)由膜從貯藥庫或微膠囊中連續(xù)地遞送到與個體皮膚或粘膜接觸著的依匹樂酮可滲透粘合劑中。如果依匹樂酮是經(jīng)由皮膚吸收，可將受控且預定流量的依匹樂酮施用給接受者。對于微膠囊，包封劑也可起膜的作用。
治療或預防方法本發(fā)明還包括治療和/或預防醛固酮介導的病癥或疾病的方法，所述方法包括用治療有效量的固態(tài)依匹樂酮或包含固態(tài)依匹樂酮的藥物組合物治療患有或易患有所述病癥或疾病的個體，其中所述固態(tài)依匹樂酮至少有一可檢測部分是依匹樂酮晶形H，余下的部分包含一種或多種依匹樂酮晶形L、溶劑化的依匹樂酮晶體、和無定形依匹樂酮。這樣的方法可用于治療和/或預防個體中需要施用醛固酮拮抗劑的病癥或疾病，包括但不限于治療醛固酮過多性病癥，例如高血壓、心力衰竭包括心肌機能不全、肝硬化、膠原過量、纖維變性、良性前列腺肥大和抑郁癥。
除了可用于治療人以外，這些固態(tài)形式的依匹樂酮及其藥物組合物也可用于寵物、外來和農(nóng)場動物例如馬、狗、和貓的獸醫(yī)治療。
固態(tài)形式的依匹樂酮及其組合物可(i)在聯(lián)合治療中部分或完全代替其它醛固酮受體拮抗劑，和/或(ii)與其它藥物進行聯(lián)合治療。術語“聯(lián)合治療”是指在提供藥物組合有益作用的方案中以順序方式施用每種藥物，和以基本上同時的方式一起施用藥物，例如在具有固定比例的這些活性劑的單個膠囊或單次注射中，或者在多個分別具有一種活性劑的單獨劑型或注射中施用。這樣的聯(lián)合治療的非限制性實例包括如在國際專利出版物WO 96/24373中所述的聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑與血管緊張素II受體拮抗劑來治療心血管疾病，如在國際專利出版物WO 96/40257中所述的聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑與血管緊張素II拮抗劑來治療充血性心力衰竭，如在國際專利出版物WO 96/24372中所述的聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑、ACE抑制劑與利尿劑來治療心力衰竭，所有這些出版物都引入本發(fā)明以作參考。
實施例下述實施例詳細描述了制備本文所述的各種固態(tài)形式依匹樂酮的方法。這些詳細描述在本發(fā)明范圍內(nèi)，并且是對本發(fā)明的舉例說明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。除非另外指出，否則所有百分比都是按重量計的。在每一下述實施例中使用的依匹樂酮原料都是依據(jù)上文引用的國際專利出版物WO 98/25948的方案1制備的。
實施例1由高純度依匹樂酮原料制備丁酮合物和由該溶劑合物制備依匹樂酮晶形LA.制備丁酮合物在900rpm的磁攪拌下，通過在電熱板上加熱至沸將437mg高純度依匹樂酮(純度＞99％，且二環(huán)氧化物和11，12-環(huán)氧化物的總含量＜0.2％)溶于10ml丁酮中。在持續(xù)的磁攪拌下，將所得溶液冷卻至室溫。一旦達到室溫，就把該溶液轉移到1℃浴中，并繼續(xù)攪拌1小時。通過真空過濾從該冷溶液中收集丁酮合物固體。
B.制備依匹樂酮晶形L將如上所述制得的丁酮合物固體在烘箱中于100℃、常壓下干燥4小時。通過DSC和XRPD分析證實了該干燥的固體是純晶形L。
實施例2由高純度原料制備另外的溶劑合物按照基本上與實施例1相同的方法，分別用下述溶劑代替丁酮制備另外的溶劑合物正丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、乙醇、異丁醇、乙酸異丁酯、異丙醇、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氫呋喃和甲苯。
實施例3通過蒸氣擴散生長制備丁酮合物通過在電熱板上溫熱將400mg依匹樂酮(純度＞99.9％)溶于20ml丁酮中，以形成貯備液。用丁酮將8ml該貯備液稀釋成10ml，所得溶液稱為80％稀釋樣本。用丁酮將4ml該貯備液稀釋成10ml(40％稀釋樣本)。用丁酮將2ml該貯備液稀釋成10ml(20％稀釋樣本)。將在20ml閃爍瓶中的各稀釋樣本轉移到含有少量己烷作為抗溶劑(anti-solvent)的干燥缸中。將該干燥缸密封，并使得己烷蒸氣擴散到丁酮溶液中。在24小時內(nèi)在80％稀釋樣本中生長出了依匹樂酮丁酮合物的晶體。
實施例4通過旋轉蒸發(fā)儀制備依匹樂酮溶劑合物晶體稱重約400mg依匹樂酮(純度＞99.9％)置于250ml圓底燒瓶中。將150ml選自丁酮和實施例2所列溶劑的溶劑加到該燒瓶中，如果需要的話將溶液輕微加熱直至依匹樂酮溶解。將所得澄清溶液置于具有約85℃浴溫的Buchi旋轉蒸發(fā)儀中。當燒瓶中剩余約10ml溶劑時停止除去溶劑。通過適當方法(例如XPRD、DSC、TGA、顯微鏡法等)分析所得固體以確定晶形。
實施例5漿液轉化將大約150mg依匹樂酮晶形L和150mg依匹樂酮晶形H加到5ml乙酸乙酯中。將所得漿液用300rpm磁攪拌過夜。第二天通過過濾收集所得固體樣本。通過XRPD分析樣本，結果表明該樣本完全由依匹樂酮晶形L組成。
實施例6(a)由低純度依匹樂酮原料制備溶劑合物和(b)由所得溶劑合物制備依匹樂酮晶形H
通過將所需量的雜質與足以提供100mg總樣本質量的一定量依匹樂酮一起加到7ml閃爍瓶中來制備含有不同量如上所述的二環(huán)氧化物或11，12-環(huán)氧化物雜質的樣本。各樣本中雜質的含量如表6A和6B所示，其中雜質分別是二環(huán)氧化物或11，12-環(huán)氧化物。向每一閃爍瓶中加入微型磁攪拌器和1ml丁酮。將閃爍瓶松松地封蓋，通過在磁攪拌下在電熱板上加熱至回流將固體溶解。當溶解完成時，在持續(xù)攪拌下將所得溶液冷卻至室溫。然后通過真空過濾收集所得固體，并立即通過XRPD分析。然后將固體置于100℃烘箱中，并在常壓下干燥1小時。通過XRPD分析干燥的固體，通過監(jiān)測在約12.1°2θ的晶形H衍射峰的面積確定晶形H含量。所有XRPD衍射圖都是在InelMultipurpose衍射儀上記錄的。
表6A實施例6中依匹樂酮原料的組成
表6B實施例6中依匹樂酮原料的組成
A.二環(huán)氧化物結果附圖78顯示了得自摻入了(a)0％、(b)1％、(c)3％和(d)5％二環(huán)氧化物的丁酮結晶的丁酮合物濕餅的XRPD圖。為了便于比較，已經(jīng)將峰強度進行了標準化(normalized)。在衍射圖中沒有任何晶形H或二環(huán)氧化物的特征峰。該圖是依匹樂酮丁酮合物的特征。
附圖79顯示了得自摻入了(a)0％、(b)1％、(c)3％和(d)5％二環(huán)氧化物丁酮結晶干燥固體的XRPD圖。為了便于比較，已經(jīng)將峰強度進行了標準化。在與其中二環(huán)氧化物的摻雜水平為0％或1％的丁酮結晶相對應的干燥樣本中沒有檢測到任何晶形H。在與其中二環(huán)氧化物的摻雜水平為3％或5％的丁酮結晶相對應的干燥樣本中檢測到了晶形H。對于每一樣本，在約12.1°2θ的晶形H衍射峰的面積和所估算的晶形H含量如表6C所示。
表6C實施例6中丁酮結晶所得數(shù)據(jù)
表6C中報告的結果證實了在去溶劑化期間存在二環(huán)氧化物影響依匹樂酮晶形H的形成。當把二環(huán)氧化物摻入到和/或吸附到丁酮合物晶體上時，誘導了晶形H的形成。
進行第二個3％二環(huán)氧化物摻雜實驗以分析制備途徑對去溶劑化期間所形成的晶形H量的影響。在該實驗中，將由摻雜結晶獲得的丁酮合物分成兩部分。第一部分不處理，第二部分在研缽中用研棒輕輕地研磨，以誘導出較高水平的晶體缺損。將這兩部分都在常壓下于100℃干燥1小時。通過XRPD分析干燥的固體。附圖80顯示了從摻入3％二環(huán)氧化物的丁酮結晶獲得的干燥固體的XRPD圖，其中(a)是干燥前沒有研磨該溶劑合物，(b)是干燥前研磨了該溶劑合物。XRPD圖表明，與未研磨的樣本相比，研磨的樣本中含有更多的晶形H。這些結果表明，分離和處理丁酮合物的條件可影響去溶劑化所形成的晶形。
B.11，12環(huán)氧化物結果附圖81顯示了得自摻入了(a)0％、(b)1％、(c)5％和(d)10％的11，12-環(huán)氧化物丁酮結晶丁酮合物濕餅的XRPD圖。為了便于比較，已經(jīng)將峰強度進行了標準化。在衍射圖中沒有任何晶形H或11.12-環(huán)氧化物的特征峰。該圖是依匹樂酮丁酮合物的特征。
附圖82顯示了得自摻入了(a)0％、(b)1％、(c)5％和(d)10％11，12-環(huán)氧化物丁酮結晶干燥固體的XRPD圖。為了便于比較，已經(jīng)將峰強度進行了標準化。在與其中11，12-環(huán)氧化物的摻雜水平為0％、1％或5％的丁酮結晶相對應的干燥樣本中沒有檢測到任何晶形H。在與其中11，12-環(huán)氧化物的摻雜水平為10％的丁酮結晶相對應的干燥樣本中檢測到了晶形H。對于每一樣本，在約12.1°2θ的晶形H衍射峰的面積和所估算的晶形H含量如表6D所示。
表6D實施例6中丁酮結晶所得數(shù)據(jù)
表6D中報告的結果證實了在去溶劑化期間存在11，12-環(huán)氧化物影響依匹樂酮晶形H的形成。對于誘導形成依匹樂酮晶形H所需的丁酮結晶中的雜質水平，11，12-環(huán)氧化物似乎要大于二環(huán)氧化物。
實施例7.結晶和干燥對最終晶形的影響進行下述4個實驗以分析結晶和干燥對最終晶形的影響(i)依匹樂酮的丁酮結晶(23+3實驗統(tǒng)計學設計)，(ii)低質量母液殘余物的結晶，(iii)加入晶形H晶種的高純度依匹樂酮的結晶，和(iv)加入晶形L晶種的低純度依匹樂酮的結晶。這些實驗中的變量包括冷卻速度、原料純度水平、和結晶的終點溫度。在該實施例中，高純度依匹樂酮定義為超純(HPLC)研磨過的依匹樂酮，低純度依匹樂酮定義為純度為89％的依匹樂酮。為了制備低純度依匹樂酮，將在制備依匹樂酮的過程中所獲得的母液汽提，并混合以獲得含有61.1％依匹樂酮、12.8％二環(huán)氧化物和7.6％11，12-環(huán)氧化物的材料。然后將該材料與足量高純度依匹樂酮混合以獲得純度為89％的依匹樂酮。
A.丁酮結晶在該丁酮結晶實驗中，所有批次都是用60g高純度依匹樂酮進行的。高終點定義為45℃，低終點定義為5℃。高冷卻速度定義為3℃/分鐘，低冷卻速度定義為0.1℃/分鐘。中點是1.5℃/分鐘冷卻速度、純度為94.5％的依匹樂酮、和25℃終點。
用FTIR進行背景讀數(shù)后，將250ml丁酮置于1升Mettler RC-1，MP10反應器中，并以100rpm攪拌。掃描幾次后，向該反應器中加入依匹樂酮，然后再加入470ml丁酮。將攪拌速度提高至500rpm以懸浮固體，并將該混合物溫度增加至80℃。將該混合物的溫度保持在80℃以保證依匹樂酮溶解。在所得透明溶液中一般可看見黑色或白色斑點。然后通過斜坡冷卻以所需速度將該混合物溫度降至所需的終點，在該終點溫度保持1小時，然后將其倒入移液瓶中并過濾，獲得了濕餅。然后用120ml丁酮洗滌該反應器、移液瓶和濕餅。對于每份樣本，將約10g濕餅在真空烘箱中于75℃、輕度氮氣混合的標準條件下真空干燥。在高和低條件下通過流化床干燥法干燥濕餅。對于流化床干燥，高條件定義為100℃、安裝4個風機，低條件定義為40℃、安裝1個風機。
B.結晶低質量母液殘余物在結晶低質量母液殘余物的實驗中，將60g 61.1％純度的依匹樂酮和720ml丁酮直接加到1升Mettler RC-1，MP10反應器中。在加到反應器中之前，不純的依匹樂酮與高純度依匹樂酮并不混合。將所得混合物加熱至80℃，其在室溫呈不透明的漿液。繼續(xù)結晶，在迅速冷卻條件下于46℃過濾該混合物。
C.加入晶形H晶種在加入晶形H晶種的實驗中，將60g高純度依匹樂酮和720ml丁酮加到1升Mettler RC-1，MP10反應器中。將該混合物加熱至80℃，然后以1.5℃/分鐘的速度冷卻至25℃。當溶液冷卻至62℃時，向其中加入3g相純的晶形H晶體以誘導結晶。所述晶形H晶種是通過在下述實施例9中的蒸煮法制得的。
D.加入晶形L晶種在加入晶形L晶種的實驗中，將66.6g 89.3％的依匹樂酮(通過將48.3g高純度依匹樂酮與18.3g 61.1％依匹樂酮混合而制得的)和720ml丁酮加到1升Mettler RC-1，MP10反應器中。將該混合物加熱至80℃，然后以1.5℃/分鐘的速度冷卻至25℃。當溶液冷卻至63℃時，向其中加入3g相純的晶形L晶體以誘導結晶。所述晶形L晶種是通過在實施例1中所述的結晶和去溶劑化方法制得的。
E.結果這些實驗所得結果報告在表7A中。
在丁酮結晶實驗中，只有當使用含有二環(huán)氧化物的低純度依匹樂酮時才檢測到晶形H。在更高的冷卻速度下還觀察到終產(chǎn)物中二環(huán)氧化物的水平增加。
結晶低質量母液殘余物的實驗生成了低質量材料，通過XRPD檢測發(fā)現(xiàn)其似乎是二環(huán)氧化物與依匹樂酮晶形H的混合物。
在加入晶形H晶種的實驗(使用高純度依匹樂酮，加入晶形H晶種)生成的產(chǎn)物中，根據(jù)XRPD分析其含有77％晶形H，但是根據(jù)DSC其全部是晶形H。然而，對于超過約15％晶形H的線性，XRPD模型從沒有測試過。在這4個實驗當中，該實驗是唯一一個不存在二環(huán)氧化物即生成晶形H的實驗。
加入晶形L晶種的實驗(使用低純度依匹樂酮，加入晶形L晶種)生成了全部是晶形L的產(chǎn)物。
對于依匹樂酮的高條件流化床干燥，所得數(shù)據(jù)似乎與真空烘箱干燥所得數(shù)據(jù)相一致。從低條件流化床干燥所獲得的結果與真空烘箱干燥所得結果不同。
表7A實施例7的結果
1將溶劑合物在真空烘箱中于75℃干燥后的重量％2通過XRPD分析發(fā)現(xiàn)似乎是晶形H與二環(huán)氧化物的混合物3通過XRPD分析似乎是77％晶形H和通過DSC分析似乎是100％晶形HND＝未檢測到F.材料純度附圖83顯示了基于在表7A所報告的數(shù)據(jù)，產(chǎn)物純度、原料純度、冷卻速度和終點溫度的立方圖。該立方圖表明，在開始結晶時使用較高純度依匹樂酮能生成較高純度產(chǎn)物。結晶的終點溫度對產(chǎn)物純度的影響似乎不大。然而，冷卻速度顯得有影響，較塊冷卻速度導致生成了純度稍低的產(chǎn)物。實際上，在較塊的冷卻速度下，二環(huán)氧化物的水平一般較高。
附圖84表示的是，為了確定對終產(chǎn)物的純度具有顯著統(tǒng)計學影響的變量(如果有的話)，用該立方圖結果繪制的半標準圖。原料純度對產(chǎn)物純度有最大的顯著統(tǒng)計學影響，而冷卻速度的影響以及冷卻速度與原料純度之間的相互作用也有統(tǒng)計學顯著性。
附圖85是基于這些結果的相互作用圖，其表示的是原料純度與冷卻速度之間的相互作用對產(chǎn)物純度的影響。當使用高純度依匹樂酮時，冷卻速度看上去對最終純度的影響很小或沒有任何影響。然而，當使用低純度依匹樂酮(89.3％依匹樂酮原料)時，隨著冷卻速度的增加產(chǎn)物純度下降了。該結果表明，當在較高冷卻速度進行結晶時，會結晶出更多的雜質。
G.晶形H含量附圖86表示的是基于表7A所報告的數(shù)據(jù)，晶形H重量分數(shù)、原料純度、冷卻速度和終點溫度的立方圖。該立方圖表明，在開始結晶時使用較高純度的依匹樂酮會得到較少量的晶形H。結晶的終點溫度似乎也對終產(chǎn)物的形式有影響。冷卻速度看上去對晶形H的形成影響不大，雖然在雜質存在下、在低的終點溫度以較塊速度冷卻會生成一些晶形H。
附圖87表示的是，為了確定對終產(chǎn)物中晶形H的含量的具有顯著統(tǒng)計學影響的變量(如果有的話)，用該立方圖結果繪制的半標準圖。看上去原料純度、結晶的終點溫度、以及這兩個變量之間的相互作用有顯著統(tǒng)計學影響。
附圖88是基于表7A所報告的數(shù)據(jù)的相互作用圖，其表示的是原料純度與終點溫度之間的相互作用對終產(chǎn)物純度的影響。當使用高純度依匹樂酮時，看上去終點溫度對晶形H含量影響很小。在使用純依匹樂酮的兩個實驗中都沒有生成任何晶形H。然而，當使用低純度依匹樂酮(89.3％純度的依匹樂酮原料)時，在兩個實驗中都生成了晶形H，并且在較高終點溫度顯著地生成了更多的晶形H。
表7B報告了在使用流化床(Lab-Line/p.R.L.Hi-Speed流化床干燥器，Lab-Line Instruments，Inc)或真空烘箱(BaxterScientific Products真空干燥烘箱，Model DP-32)干燥的材料中測定的晶形H的重量分數(shù)。對于在高流化床或真空烘箱中干燥的可比的材料，觀測到了類似的晶形H含量。然而，對于在低流化床中干燥的可比的材料，所觀測到的結果與真空烘箱不同。
表7B操作變量對晶形H含量的影響
ND＝?jīng)]有檢測到實施例8采用去溶劑化從丁酮中結晶晶形L將10g依匹樂酮晶形H與80ml丁酮合并。將該混合物加熱至回流(79℃)，并在該溫度下攪拌約30分鐘。然后通過將該漿液在65℃、50℃、35℃和25℃分別保持90分鐘來將所得漿液以逐步、停止(holdpoint)點的方式冷卻。過濾該漿液，并用約20ml丁酮洗滌。將所分離出的固體首先在濾器上干燥，然后在真空烘箱中于40-50℃干燥。在真空烘箱中于90-100℃完成干燥。以82％的收率獲得了去溶劑化的固體。XRPD、MIR和DSC證實了該固體具有晶形L晶體結構。
實施例9用溶劑蒸煮低純度依匹樂酮原料來制備晶形HA.用乙醇溶劑蒸煮將24.6g低純度依匹樂酮(HPLC測定的純度為64％)與126ml乙醇3A合并。將該漿液加熱至回流，并除去餾出液。當126ml溶劑通過常壓蒸餾被除去時，同時加入126ml乙醇3A.溶劑周轉完成后，將該混合物冷卻至25℃并攪拌1小時。將所得固體過濾，并用乙醇3A洗滌，然后風干，獲得了乙醇合物。將該溶劑合物在真空烘箱中于90-100℃進一步干燥6小時，獲得了14.9g依匹樂酮晶形H。
B.用丁酮溶劑蒸煮在另一蒸煮方法中，將1g低純度依匹樂酮(測定的純度為65％)在4ml丁酮中蒸煮2小時，然后將該混合物冷卻至室溫。一旦冷卻，即通過真空過濾收集所得固體，通過XRPD分析證實了其為丁酮合物。將該固體在100℃干燥30-60分鐘。XPRD證實該干燥的固體是純的晶形H。
實施例10用溶劑蒸煮高純度依匹樂酮原料來制備晶形LA.用乙醇溶劑蒸煮將1g高純度依匹樂酮在8ml乙醇中蒸煮大約2小時。然后將該溶液冷卻至室溫，并通過真空過濾收集固體。過濾后立即通過XRPD分析該固體，結果表明該固體是溶劑合物(假定是乙醇合物)。然后將該固體在100℃于常壓下干燥30分鐘。通過XRPD分析該干燥的固體，結果證實了其主要是晶形L(沒有檢測到任何晶形H)。
B.用丁酮溶劑蒸煮將1g高純度依匹樂酮在4ml丁酮中蒸煮大約2小時。然后將該溶液冷卻至室溫，并通過真空過濾收集固體。立即通過XRPD分析該固體，結果表明該固體是溶劑合物(假定是丁酮合物)。然后將該固體在100℃于常壓下干燥30-60分鐘。通過XRPD分析該干燥的固體，結果證實了其主要是晶形L，不存在到任何晶形H衍射峰。
實施例11從溶液中直接結晶晶形L方法A通過加熱至75℃將2.5g依匹樂酮溶于乙酸乙酯中。將該溶液在75℃保持30分鐘以確保溶解完全，然后以1℃/分鐘的冷卻速度冷卻至13℃。用架空式攪拌器以750rpm將所得漿液攪拌2小時。通過真空過濾收集固體，并在真空烘箱中于40℃干燥1小時。該固體的XRPD圖和DSC差示熱分析圖是依匹樂酮晶形L的特征。該固體的TGA表明，在最高達200℃該固體沒有重量損失。
方法B在另一方法中，通過在磁攪拌下在電熱板上加熱將2g依匹樂酮溶于350ml 15％乙腈和85％水的混合物中。一旦依匹樂酮已經(jīng)溶解，在磁攪拌下將該溶液于室溫冷卻過夜。通過真空過濾收集所得固體。晶體有雙折射效應，并具有三角形片狀晶體習性。該固體具有依匹樂酮晶形L的XRPD和DSC分析特征。TGA表明在最高達200℃也沒有任何重量損失。
方法C在另一方法中，將640mg依匹樂酮置于具有20ml乙基苯的50ml燒瓶中。將所得漿液加熱至116℃，該混合物變成了澄清溶液，然后用30分鐘將其冷卻至25℃。在冷卻期間在84℃開始成核。將所得固體從該溶液中過濾出來，風干，獲得了530mg固體(收率83％)。Hot-stage顯微鏡檢查和XRPD證實了該固體是依匹樂酮晶形L。
方法D在另一方法中，將1.55g依匹樂酮加到2.0ml硝基苯中并加熱至200℃。將所得漿液在200℃攪拌過夜，該混合物變成了澄清溶液，然后通過自然空氣對流將其冷卻至室溫以分離出固體。通過XRPD和偏振光顯微鏡證實了該固體是依匹樂酮晶形L。
方法E在另一方法中，將5.0g依匹樂酮(純度＞99％)加到82g(104ml)甲醇中。在以210rpm攪拌下，將該溶液加熱至60℃，并在該溫度下保持20分鐘以確保完全溶解。然后在攪拌下以0.16℃/分鐘的速度將該溶液冷卻至-5℃。通過過濾收集所得固體，并在真空烘箱中于40℃真空干燥20小時。DSC和XRPD分析證實了該干燥的固體是純的依匹樂酮晶形L。
方法F在另一方法中，將6.0g依匹樂酮(含有9％乙醇的乙醇合物，其校正純度為95.2％)加到82g(104ml)甲醇中。在以210rpm攪拌下，將該溶液加熱至60℃，并在該溫度下保持20分鐘以確保完全溶解。然后以0.14℃/分鐘的速度將該溶液冷卻至50℃，并在該溫度下保持2.5小時。然后在攪拌下以0.13℃/分鐘的速度將該溶液冷卻至-5℃。通過過濾收集晶體，并在真空烘箱中于40℃真空干燥16小時。DSC和XRPD分析證實了該干燥的固體是純的依匹樂酮晶形L。
實施例12從溶液中直接結晶晶形H將150.5mg二環(huán)氧化物和2.85g依匹樂酮加到1.5ml硝基苯中。將該混合物在200℃磁攪拌幾小時。然后通過自然空氣對流將所得漿液冷卻至室溫。將樣本干燥并通過偏振光顯微鏡和XRPD分析樣本。XRPD分析表明該樣本是晶形H與晶形L的混合物。該晶體在顯微鏡下是半透明的，這表明沒有發(fā)生去溶劑化和(轉化成晶形H或晶形L)。
實施例13通過粉碎制備無定形依匹樂酮將大約1半鋼制Wig-L-Bug容器填充上約60g依匹樂酮(純度＞99.9％)。將鋼球和蓋放在該樣本容器上，并通過該Wig-L-Bug裝置攪拌30秒。將依匹樂酮從該Wig-L-Bug容器的表面上刮下來，并將該容器再攪拌30秒。通過XRPD和DSC分析所得固體，結果發(fā)現(xiàn)該固體是無定形依匹樂酮和依匹樂酮晶形L的混合物。
實施例14通過冷凍干燥制備無定形依匹樂酮稱重約100mg依匹樂酮粗品置于含有400ml水的燒杯中。將所得混合物輕微加熱5分鐘，然后超聲，并再攪拌5分鐘以獲得分散液。將大約350ml依匹樂酮分散液過濾到含有50mlHPLC水的1000ml圓底燒瓶中。將該分散液在于冰/丙酮浴中迅速冷凍1-2分鐘，。將燒瓶連接到Labconco Freezone 4.5冷凍干燥器上，并將其中的內(nèi)容物干燥過夜。將燒瓶中的固體轉移到棕色小瓶中。在偏振光顯微鏡下于10x、1.25xoptivar放大倍數(shù)觀察在cargille油(1.404)中的小等分試樣，并觀察到至少有95％無定形依匹樂酮。附圖89和90顯示了無定形依匹樂酮的XRPD圖和DSC差示熱分析圖。在附圖89中，在39°2θ觀察到的峰是由于鋁樣本容器所致。
實施例15依匹樂酮晶形L的溶解度在pH7(100mM磷酸鹽緩沖液)于5、25和40℃檢測到了依匹樂酮的水溶解度。在5和25℃將大約30mg依匹樂酮晶形L與大約10ml緩沖液混合以形成依匹樂酮漿液。在40℃將大約40mg依匹樂酮晶形II與大約10ml緩沖液混合以形成依匹樂酮漿液。對于每一條件，以一式兩份制備樣本。將漿液在水震動器浴中于適當溫度下進行平衡，并以第1、5、12、19、27和36天的時間間隔通過紫外可見分光光度法(245nm)測定溶液中依匹樂酮的含量。將在每一溫度下的數(shù)據(jù)進行適當平均以確定在每一溫度下的依匹樂酮溶解度，并報告在表8中。通過DSC和TGA在第36天平衡結束時分析每一時間點的殘余固體，結果發(fā)現(xiàn)是依匹樂酮晶形L。
表8依匹樂酮晶形L的溶解度
實施例16測定固有溶解速度測定下述4種依匹樂酮多晶型物樣本的固有溶解速度(i)使用水作為抗溶劑，按照與實施例11，方法B相同的方法，通過直接從乙腈中結晶制得的依匹樂酮晶形L；(ii)按照與實施例9方法A相同的方式，通過在乙醇中蒸煮制得的依匹樂酮晶形H；(iii)5％晶形H與95％晶形L的混合物；和(iv)進行微粉化以提供具有下述粒徑分布的依匹樂酮晶形L10％重量的顆粒在9μm以下，50％重量的顆粒在22μm以下，和90％重量的顆粒在41μm以下。
稱重150mg依匹樂酮并置于VanKel固有溶解腔中。使用Carver壓片機將粉末在8280kPa壓制成片。然后將樣本固定在固有溶解裝置上。所用的溶解介質是1％十二烷基硫酸鈉(SDS)在HPLC水中的溶液。所有測試都是在37℃測試進行2小時。在開始實驗前，將500ml溶解介質在溶解浴室中于37℃平衡30分鐘。從各溶解容器中取出初始樣本，以在初始時間(T0)進行測試。然后將依匹樂酮片劑降低到溶解介質中。在預定時間間隔提取樣本以測定溶解速度。小心操作以防止在片劑表面形成氣泡。通過UV吸收測定法在243nm分析樣本。根據(jù)濃度-時間曲線(校正過體積并將溶解片劑的表面積標準化(0.5cm2))的直線部分的斜率計算固有溶解速度。
附圖91報告了所測定的這4種樣本的固有溶解速度。這些實驗表明，依匹樂酮晶形H的固有溶解速度比依匹樂酮晶形L快。比較壓縮和未壓縮依匹樂酮的XRPD測定證實了在壓縮條件下或在溶解實驗期間多晶型物不相互轉化。
實施例17依匹樂酮多晶型物組合物制備具有表9所示組成的含有25mg、50mg、100mg和200mg劑量依匹樂酮晶形L的片劑。
表9實施例17片劑的組成
實施例18依匹樂酮多晶型物組合物制備含有100mg劑量依匹樂酮并具有表10所示組成的膠囊(硬明膠膠囊，#0)
表10實施例18的100mg膠囊的組成
實施例19依匹樂酮多晶型物組合物制備含有200mg劑量依匹樂酮、并具有表11所示組成的膠囊(硬明膠膠囊，大小#0)。
表11實施例19的200mg膠囊的組成
實施例20依匹樂酮細粉的制備首先，將干燥的依匹樂酮丁酮合物在Fitz碾磨機上經(jīng)由20目篩網(wǎng)過篩以使其解塊。然后，以約250kg/小時的加料速度在液氮冷卻下使用Alpine Hosakawa柱栓圓盤針式研磨(stud disk pin mill)粉碎操作對解塊的固體進行針式研磨。針式研磨后的依匹樂酮的D90粒徑為大約65-100μm。
實施例21在狗實驗中依匹樂酮粒徑對藥代動力學參數(shù)的影響在狗模型中，研究了依匹樂酮晶形L的粒徑對依匹樂酮血漿濃度和相對生物利用度的影響。對四只體重8-12kg的雌性健康長耳短腿小獵犬(beagle dogs)胃內(nèi)給藥一粒含有下表12所述配方的速釋膠囊(#0，白色不透明)，然后給予約10ml水。
表12實施例21所用依匹樂酮膠囊的組成
在給藥膠囊前，讓狗禁食15-20小時，然后在給藥至少4小時后再讓狗進食。在給藥0、0.5、1、2、3、4、6、8和24小時后分別通過靜脈穿刺收集血樣(約3毫升)置于含肝素的冷凍管中。立即把血樣置于冰上。在離心約15分鐘后完成從血樣中分離血漿。將得到的血漿樣品在約-20℃溫度下冷凍并貯存直至分析。應用LC/MS/MS方法進行分析。
使用這四只狗測試三種制劑，每種制劑具有表12所示組成，但具有不同的依匹樂酮粒徑。依匹樂酮原料的D90粒徑分別為約212μm、約86μm和約36μm。兩次連續(xù)給藥的間隔時間為5天的最小洗凈期。其平均結果如下面表13和14所示。從AUC結果計算出相對生物利用度，選擇D90為86μm的制劑作為標準。
表13血清依匹樂酮濃度(μg/ml)，實施例21
表14從實施例21數(shù)據(jù)中計算出的藥動學(PK)參數(shù)
實施例22在人體實驗中依匹樂酮粒徑對藥動學參數(shù)的影響在人模型中，研究了依匹樂酮晶形L的粒徑對依匹樂酮血漿濃度和相對生物利用度的影響。所用的三種藥物組合物如下表15所示。按照隨機方式在第1、8、15、22和29天讓受試者服用單個100毫克劑量的藥物形式的依匹樂酮晶形L組合物。每次服藥都在0800小時服用180毫升水。在給藥后-0.5(給藥前)、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36和48小時采集血樣用于依匹樂酮藥動學分析。
應用有效的HPLC法、采用MS/MS檢測確定依匹樂酮的血漿濃度。其藥動學數(shù)據(jù)如表16所示。應用激光散射在干粉狀態(tài)測定在組合物制備中使用的依匹樂酮晶形L的粒徑分布。
表15實施例22所用依匹樂酮組合物(重量％)
17.5％顆粒內(nèi)，10％顆粒外表16從實施倒22數(shù)據(jù)計算出的藥動學(PK)參數(shù)
盡管本發(fā)明已經(jīng)通過具體實施方案進行了描述，但這些方案的細節(jié)不能理解為對本發(fā)明的限制。
權利要求
1.包含晶形H晶體依匹樂酮的依匹樂酮，其中，所述依匹樂酮具有90％-100％晶形H晶體依匹樂酮的相純度，和其中，所述晶形H晶體依匹樂酮具有正交晶系并且其X-射線粉末衍射圖包含在7.0±0.2°和12.0±0.2°2θ的峰。
2.權利要求1的依匹樂酮，其中，所述晶形H晶體依匹樂酮的X-射線粉末衍射圖還包含在8.3±0.2°2θ的峰。
3.權利要求1的依匹樂酮，其中，所述晶形H晶體依匹樂酮的X-射線粉末衍射圖基本上如圖1中所示。
4.權利要求1的依匹樂酮，其中，所述晶形H晶體依匹樂酮的熔點范圍為247-251℃。
5.權利要求1的依匹樂酮，其中，所述晶形H晶體依匹樂酮的IR譜包含在1739cm-1的峰。
6.權利要求1的依匹樂酮，其中，所述晶形H晶體依匹樂酮的IR譜包含在1399cm-1的峰。
7.權利要求1的依匹樂酮，其中，所述晶形H晶體依匹樂酮的IR譜包含在1724cm-1的峰。
8.權利要求1的依匹樂酮，其中，所述晶形H晶體依匹樂酮的IR譜基本上如圖35中所示。
9.權利要求1的依匹樂酮，其中，所述晶形H晶體依匹樂酮的13C NMR譜包含在24.7ppm的碳共振。
10.權利要求1的依匹樂酮，其中，所述晶形H晶體依匹樂酮的13CNMR譜包含在24.7ppm和64.8ppm的碳共振。
11.權利要求1的依匹樂酮，所述晶形H晶體依匹樂酮的熔點范圍為247-251℃，和IR譜包含在1739cm-1的峰。
12.權利要求1的依匹樂酮，所述晶形H晶體依匹樂酮的熔點范圍為247-251℃，和IR譜包含在1399cm-1和1739cm-1的峰。
13.權利要求1的依匹樂酮，所述晶形H晶體依匹樂酮的熔點范圍為247-251℃，和IR譜包含在1399cm-1和1739cm-1的峰，并且還包括包含在24.7ppm的碳共振的13C NMR譜。
14.權利要求1的依匹樂酮，所述晶形H晶體依匹樂酮具有P212121的空間群。
15.權利要求1的依匹樂酮，所述晶形H晶體依匹樂酮的單元晶胞的a，b和c的值分別為21.22，14.50和6.33。
16.權利要求1的依匹樂酮，所述晶形H晶體依匹樂酮的單元晶胞的α，β和γ的值各為90°。
17.權利要求1的依匹樂酮，其中所述依匹樂酮是基本上相純形式的所述晶形H晶體依匹樂酮。
18.權利要求1的依匹樂酮，其中所述依匹樂酮的相純度為至少95％的晶形H晶體依匹樂酮。
19.權利要求1-18任何一項的依匹樂酮，還包含晶形L晶體依匹樂酮，其中，所述晶形L晶體依匹樂酮具有單斜晶系。
20.權利要求1-19任何一項的依匹樂酮，還包含溶劑化的晶形依匹樂酮。
21.權利要求20的依匹樂酮，其中所述溶劑化的晶形依匹樂酮選自依匹樂酮的晶體丁酮合物、晶體2-戊酮合物、晶體乙酸合物、晶體丙酮合物、晶體乙酸丁酯合物、晶體氯仿合物、晶體乙醇合物、晶體異丁醇合物、晶體乙酸異丁酯合物、晶體乙酸甲酯合物、晶體丙酸乙酯合物、晶體正丁醇合物、晶體正辛醇合物、晶體正丙醇合物、晶體異丙醇合物、晶體乙酸丙酯合物、晶體丙二醇合物、晶體叔丁醇合物、晶體四氫呋喃合物、晶體甲苯合物和晶體乙酸叔丁酯合物。
22.權利要求21的依匹樂酮，其中所述的溶劑化的晶形依匹樂酮是依匹樂酮的晶體丁酮合物。
23.權利要求1-22任何一項的依匹樂酮，還包含無定型的依匹樂酮。
24.權利要求1-23任何一項的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于400μm。
25.權利要求24的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于200μm。
26.權利要求24的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于150μm。
27.權利要求24的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于100μm。
28.權利要求1-23任何一項的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為25-400μm。
29.權利要求28的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為25-200μm。
30.權利要求28的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為25-150μm。
31.權利要求28的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為25-100μm。
32.權利要求28的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為30-50μm。
33.權利要求1-23任何一項的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為50-150μm。
34.權利要求33的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為75-125μm。
35.權利要求34的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為40-100μm。
36.權利要求1-23任何一項的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于15μm。
37.權利要求36的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于10μm。
38.權利要求36的依匹樂酮，其形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于1μm。
39.權利要求1-38任何一項的依匹樂酮，還含有一種或多種晶形H晶體生長促進劑。
40.權利要求1-38任何一項的依匹樂酮，還含有一種或多種結晶學上基本上與所述依匹樂酮晶形H同構的化合物。
41.權利要求1-38任何一項的依匹樂酮，還含有一種或多種選自(a)4α，5α；9α，11α-二環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-17α-孕烷-7α，21-二甲酸氫7-甲酯，γ-內(nèi)酯；(b)11α，12α-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-7α，21-二甲酸氫7-甲酯，γ-內(nèi)酯；和(c)17-羥基-3-氧代-17α-孕-4，9(11)-二烯-7α，21-二甲酸氫7-甲酯，γ-內(nèi)酯的化合物。
42.權利要求41的依匹樂酮，其中所述依匹樂酮包含至少0.5重量％的一種或多種所述的化合物。
43.權利要求42的依匹樂酮，其中所述依匹樂酮包含至少1重量％的一種或多種所述的化合物。
44.權利要求42的依匹樂酮，其中所述依匹樂酮包含至少2重量％的一種或多種所述的化合物。
45.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1-44任何一項的晶形和至少一種藥學上可接受的載體，助劑或稀釋劑。
46.權利要求45的藥物組合物，包含10-1000mg量的依匹樂酮。
47.權利要求46的藥物組合物，其中所述量為25-200mg。
48.權利要求46或47的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于400μm。
49.權利要求48的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于200μm。
50.權利要求48的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于150μm。
51.權利要求48的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于100μm。
52.權利要求46或47的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為25-400μm。
53.權利要求52的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為25-200μm。
54.權利要求52的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為25-150μm。
55.權利要求52的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為25-100μm。
56.權利要求52的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為30-50μm。
57.權利要求52的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為50-150μm。
58.權利要求52的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸為75-125μm。
59.權利要求46或47的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于15μm。
60.權利要求59的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于10μm。
61.權利要求59的組合物，其中所述依匹樂酮形式為顆粒，該顆粒的D90顆粒尺寸小于1μm。
62.權利要求46或47的組合物在制備用于治療或預防醛固酮介導的病癥或疾病的藥物中的用途。
63.權利要求62的用途，其中所述病癥或疾病選自高血壓、心力衰竭、肝硬化、膠原過量、纖維變性、良性前列腺肥大和抑郁癥。
64.權利要求62的用途，其中所述病癥或疾病是高血壓。
65.權利要求62的用途，其中所述病癥或疾病是心力衰竭。
66.根據(jù)權利要求1-44任何一項的依匹樂酮晶形，其基本如這里所描述的。
67.根據(jù)權利要求1-44任何一項的依匹樂酮或依匹樂酮晶形，其參照實施例1-14和/或圖1-91的任何一個基本如這里所描述的。
68.依匹樂酮或依匹樂酮晶形，其參照實施例1-14和/或圖1-91的任何一個基本如這里所描述的。
69.根據(jù)權利要求45-61任何一項的藥物組合物，其基本如這里所描述的。
70.根據(jù)權利要求45-61任何一項的藥物組合物，其參照實施例1-20和/或圖1-91的任何一個基本如這里所描述的。
71.藥物組合物，其參照實施例1-20和/或圖1-91的任何一個基本如這里所描述的。
72.根據(jù)權利要求62-65任何一項的用途，其基本如這里所描述的。
73.根據(jù)權利要求62-65任何一項的用途，其參照實施例1-22和/或圖1-91的任何一個基本如這里所描述的。
74.制備晶體依匹樂酮的方法，該方法包括在高沸點溶劑或含有高沸點溶劑的溶劑混合物中提供依匹樂酮起始原料的溶液；和直接從所述溶液中結晶依匹樂酮的晶體形式，該晶體形式具有正交晶系并且其X-射線粉末衍射圖在7.0±0.2°2θ和12.0±0.2°2θ有峰，其中所述結晶步驟是在高于所述晶體形式的互變轉變溫度的溫度下進行的。
75.權利要求74的方法，其中在結晶步驟之前或期間向溶劑或溶劑混合物中加入依匹樂酮晶體形式的晶種。
76.權利要求74或75的方法，還包含在結晶成小于約400μm的D90顆粒尺寸后研磨依匹樂酮的步驟。
77.制備晶體依匹樂酮的方法，該方法包括(a)在能夠形成依匹樂酮溶劑化晶形的溶劑或含有該種溶劑的混合物中消溶低純度的依匹樂酮起始原料；(b)從該溶劑或混合物中結晶依匹樂酮以形成溶劑化物的步驟；和(c)對該溶劑化物去溶劑化以提供具有正交晶系和其X-射線粉末衍射圖在8.3±0.2°2θ和12.0±0.2°2θ有峰的依匹樂酮晶體形式。
78.權利要求77的方法，其中所述溶劑選自丁酮、1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、乙醇、異丁醇、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、異丙醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁酯。
79.權利要求78的方法，其中所述溶劑選自丁酮和乙醇。
80.權利要求77-79任何一項的方法，還包括在去溶劑化成小于約400μm的D90顆粒尺寸之前或之后研磨依匹樂酮的步驟。
81.制備晶體依匹樂酮的方法，該方法包括(a)在能夠形成依匹樂酮溶劑化晶形的溶劑或含有該種溶劑的混合物中消溶依匹樂酮起始原料；(b)從該溶劑或混合物中結晶依匹樂酮以形成溶劑化物的步驟；和(c)對該溶劑化物去溶劑化以提供具有正交晶系和其X-射線粉末衍射圖在7.0±0.2°2θ和12.0±0.2°2θ有峰的依匹樂酮晶體形式，其中在結晶步驟之前或期間向溶劑或溶劑混合物中加入依匹樂酮的所述晶體形式的晶種。
82.根據(jù)權利要求74-81任何一項的方法，其基本如這里所描述的。
83.根據(jù)權利要求74-81任何一項的方法，其參照實施例1-14和/或圖1-91的任何一個基本如這里所描述的。
84.制備依匹樂酮晶形的方法，其參照實施例1-14和/或圖1-91的任何一個基本如這里所描述的。
85.根據(jù)權利要求74-84任何一項的方法制備的依匹樂酮晶形。
全文摘要
本發(fā)明提供了在水介質中具有較快溶解速度的醛固酮受體拮抗劑藥物依匹樂酮的新晶形(晶形H)。本發(fā)明還提供了當去溶劑化時可產(chǎn)生依匹樂酮晶形H的新的溶劑化依匹樂酮晶形。本發(fā)明提供了無定形依匹樂酮。本發(fā)明提供了藥物組合物，其中包含依匹樂酮晶形H和一種或多種可藥用賦形劑，其中所述組合物在約10－約1000mg的總依匹樂酮單位劑量中任選包含一種或多種依匹樂酮的其它固態(tài)形式。本發(fā)明提供了制備依匹樂酮晶形H的方法和制備包含依匹樂酮晶形H的組合物的方法。本發(fā)明提供了預防和/或治療醛固酮介導的病癥或疾病的方法，包括給個體施用治療有效量的依匹樂酮，其中所施用的依匹樂酮至少有一部分是依匹樂酮晶形H。
文檔編號A61K31/58GK1557833SQ200410036808
公開日2004年12月29日 申請日期2000年12月4日 優(yōu)先權日1999年12月8日
發(fā)明者K·巴頓, T·B·波爾查德特, M·V·卡洛斯, S·德賽, L·J·菲羅, H·T·戈德, S·甘澤, C·R·利特勒, P·S·穆迪帕利, M·A·皮茨, D·R·皮利保斯卡斯, Y·-L·L·邢, G·L·斯塔爾, J·J·維佐雷克, C·Y·彥, 邢, K 巴頓, 利特勒, 卡洛斯, 彥, 戈德, 斯塔爾, 波爾查德特, 皮利保斯卡斯, 皮茨, 穆迪帕利, 維佐雷克, 菲羅 申請人:法馬西亞公司