專利名稱：姜黃素磷脂復(fù)合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)涉及一種姜黃素及其衍生物的磷脂復(fù)合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
姜科姜黃屬植物姜黃(CurcumalongaL.)是一種常用的中藥，所含姜黃色素由姜黃素(Cur)、去甲氧基姜黃素(Cur-2)、二去氧基姜黃素(Cur-3)組成，其中姜黃素是主要的藥理活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、降血脂等廣泛的藥理作用，而且毒性很低，姜黃素小鼠的LD50＞2g·kg-1(陳敏娟，姜黃素研究進(jìn)展及應(yīng)用前景，海峽藥學(xué)，2003，15(1)4-6)。姜黃素類藥源充足，是一種很有開(kāi)發(fā)前景的天然化合物，但Cur本身不溶于水，在弱酸(十二指腸及小腸)至強(qiáng)酸性(胃)水介質(zhì)中不溶解，致使常規(guī)劑型片劑、膠囊劑等在胃中分散性差，吸收存在問(wèn)題，加上其在體內(nèi)易被代謝，血藥濃度較低，從而影響其進(jìn)入臨床應(yīng)用(Pan MH，Huang TM，Lin JK.Biotransformation of curcuminthrough reduction and glucuronidation in mice.Drug Metab Dispos 1999Apr；27(4)486-94)。
有關(guān)姜黃素類成分的進(jìn)一步研究致力于對(duì)其構(gòu)效關(guān)系的研究，衍生物的合成，劑型的開(kāi)發(fā)等，以期待獲得更大水溶性，更高穩(wěn)定性，藥理活性更強(qiáng)，使之成為更實(shí)用的高效、低毒藥物。李劍明等研究探討了羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)Cur-3的增溶作用，Cur-3在形成環(huán)糊精飽和物后溶解度可提高近150倍(李劍明，楊和平，羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)姜黃素-3的增溶作用，中國(guó)新醫(yī)藥，2004，3(7)11-14)。
近年來(lái)許多國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，將天然活性成分與磷脂在一定條件下進(jìn)行復(fù)合，得到天然活性成分磷脂復(fù)合物(phytosomes)，其理化性質(zhì)和生物特性較原化合物均有不同程度的改變，具有較強(qiáng)的親脂性，通過(guò)與磷脂復(fù)合而形成載體系統(tǒng)，能改善一些藥物在胃腸道中或經(jīng)皮吸收，可有效地提高天然活性成分的體內(nèi)吸收，可獲得較高的血藥濃度且體內(nèi)消除較慢，使生物利用度顯著提高。關(guān)于天然活性成分磷脂復(fù)合物生物利用度的研究，有水溶性及脂溶性均不佳的水飛薊素、多萜醇、積雪草苷、黃芩苷磷脂復(fù)合物等(吳建梅等，天然活性成分磷脂復(fù)合物藥學(xué)研究概述，中國(guó)藥學(xué)雜志，1998，33(1)9-11)。
經(jīng)文獻(xiàn)檢索，目前尚未見(jiàn)有關(guān)利用制備姜黃素磷脂復(fù)合物以提高姜黃素類成分生物利用度的報(bào)道發(fā)明內(nèi)容針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明要解決的問(wèn)題是提供一種姜黃素的磷脂復(fù)合物及其制備方法。以改善姜黃素類成分生物利用度方面的缺陷。
本發(fā)明的姜黃素磷脂復(fù)合物，由姜黃素或其衍生物與磷脂復(fù)合而成，其中姜黃素或其衍生物與磷脂的摩爾比為1∶1～3。
其中，所述姜黃素或其衍生物與磷脂的摩爾比優(yōu)選為1∶1。
其中，所述姜黃素磷脂復(fù)合物優(yōu)選由姜黃素與磷脂復(fù)合而成，且姜黃素與磷脂的摩爾比優(yōu)選為1∶1。
其中，所述姜黃素的衍生物是去甲氧基姜黃素或二去甲氧基姜黃素。
其中，所述磷脂是平均分子量700～800的磷脂，且磷脂主要指大豆磷脂、蛋黃磷脂。
本發(fā)明的姜黃素磷脂復(fù)合物的制備方法，包括下述順序的步驟(1)取姜黃素或其衍生物溶于40℃～60℃的脂溶性溶劑中，得紅色澄明液體；(2)在40℃～70℃條件下保溫，加入相當(dāng)于姜黃素或其衍生物1～3倍摩爾量的磷脂，攪拌，直至溶液澄明；(3)5～15分鐘后，接回流裝置，以上述條件加熱保溫的同時(shí)不斷振蕩反應(yīng)1～2小時(shí)；(4)拆除回流裝置，60℃常規(guī)減壓蒸餾濃縮至反應(yīng)體積為200～300ml時(shí)，立即傾入1500～2500ml正己烷中，溶液上層呈黃色渾濁液體，下層呈紅色油狀物；(5)取紅色油狀物，真空干燥，得磚紅色干燥物，即為姜黃素磷脂復(fù)合物。
其中，步驟(1)所述脂溶性溶劑是指丙酮、乙醇、氯仿、甲醇。
其中，步驟(1)所述脂溶性溶劑優(yōu)選是指無(wú)水乙醇。
其中，步驟(2)所述磷脂是指平均分子量為700～800的磷脂，且磷脂主要指大豆磷脂、蛋黃磷脂。優(yōu)選平均分子量為750的大豆卵磷脂，平均分子量為780的蛋黃卵磷脂，平均分子量為700的卵磷脂；最優(yōu)選平均分子量為750的大豆卵磷脂。
其中，步驟(2)所述保溫溫度優(yōu)選55℃。
本發(fā)明所得復(fù)合物在薄層層析上顯示與姜黃素相同比移值的斑點(diǎn)，說(shuō)明形成的是復(fù)合物，而不是新生成的化合物，該復(fù)合物與姜黃色素與磷脂的物理混合物在差熱分析(DSC)、紅外光譜(IR)與氫核磁共振圖譜(1HNMR)中存在明顯的差別DSC中混合物在125℃附近有一較弱的吸熱凹處，160℃附近有明顯的吸熱現(xiàn)象，而復(fù)合物熱量變化溫度在151℃附近；IR中姜黃色素本身OH吸收峰在3416cm-1左右，在與磷脂物理混合物后移至3505cm-1左右，形成復(fù)合物后在3223cm-1左右，磷脂本身P＝O吸收位置在1234cm-1左右，與姜黃色素物理混合物后移至1283cm-1左右，形成復(fù)合物后在1292cm-1左右，表明姜黃色素的OH可能與磷脂的P＝O鍵發(fā)生了一定程度的締合；復(fù)合物的1HNMR圖譜中，所出現(xiàn)的峰為姜黃色素與磷脂的加合，磷脂氫質(zhì)子部分與單獨(dú)的磷脂信號(hào)相比呈現(xiàn)強(qiáng)峰，姜黃色素氫質(zhì)子部分與單獨(dú)的姜黃色素信號(hào)相比的峰較弱，但各峰化學(xué)位移值和裂分亦清晰可見(jiàn)。這說(shuō)明所制備的姜黃色素磷脂復(fù)合物不是新生成的化合物，但也的確不同于其二者簡(jiǎn)單的混合，而是以一種復(fù)合物的形式存在的。
試驗(yàn)表明形成復(fù)合物后改善了生物利用度。取雄性大白鼠鼠隨機(jī)組，禁食12h后分別用姜黃素和姜黃素的磷脂復(fù)合物灌胃，給藥劑量均相當(dāng)于姜黃素500mg/kg。于各藥灌胃前及服藥后0.5、1、2、4、8、16h由頸動(dòng)脈取血0.5ml，置經(jīng)肝素處理的試管中，離心分離血漿，血漿樣品處理后，以沙本胺醇為內(nèi)標(biāo)，采用液質(zhì)聯(lián)用的方法分析姜黃素磷脂復(fù)合物和姜黃素的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，分別用3P87藥代動(dòng)力程序經(jīng)計(jì)算機(jī)擬合，用平均血藥濃度-時(shí)間擬合后的AIC值和F檢驗(yàn)來(lái)選擇模型，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明形成復(fù)合物后并不改變姜黃色素的葡萄糖醛酸結(jié)合率與代謝比率，但血藥濃度-時(shí)間曲線表明姜黃色素磷脂復(fù)合物組的的血藥濃度明顯高于姜黃色素組，復(fù)合物的Cmax約提高了3倍，說(shuō)明姜黃色素的磷脂復(fù)合物的確能促進(jìn)姜黃色素在大鼠體內(nèi)的吸收。
本發(fā)明突破通過(guò)增加姜黃色素的水溶性來(lái)增加姜黃色素的生物利用度的模式，而是選擇了以磷脂為載體的方法改變其生物利用度，制備了姜黃色素磷脂復(fù)合物，薄層層析、DSC、IR、NMR分析均表明是形成了復(fù)合物，而不是單純的物理混合或生成新的化合物，通過(guò)液質(zhì)聯(lián)用的方法對(duì)姜黃色素及其磷脂復(fù)合物在大鼠體內(nèi)的代謝以及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)姜黃素制成磷脂復(fù)合物后其在有機(jī)體內(nèi)的吸收極大的提高。這將有效地解決姜黃素在人體及動(dòng)物體內(nèi)生物利用度不高的問(wèn)題，非常有利于這一具有多種生物活性的天然產(chǎn)物姜黃素作為藥物進(jìn)一步走向臨床。


圖1姜黃素磷脂復(fù)合物與混合物的薄層層析結(jié)果比較(a，姜黃素對(duì)照；b，復(fù)合物c，物理混合物；d，磷脂對(duì)照；自左至右的展開(kāi)條件依次為①乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1；②乙酸乙酯∶丙酮＝2∶1；③乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶2)圖2姜黃素磷脂復(fù)合物與混合物的差熱分析結(jié)果比較(a，姜黃素；b，磷脂；c，復(fù)合物；d，物理混合物)圖3姜黃素磷脂復(fù)合物與混合物的紅外譜圖比較(a，姜黃素；b，磷脂；c，復(fù)合物；d，物理混合物)圖4姜黃素磷脂復(fù)合物與混合物的1HNMR譜圖比較(a，姜黃素；b，磷脂；c，復(fù)合物；d，物理混合物)具體實(shí)施方式
實(shí)施例1取姜黃素37g(約相當(dāng)于0.1mol)，溶于45℃～55℃的無(wú)水乙醇1000ml中，得紅色澄明液體，55℃下保溫，加入75g大豆卵磷脂(平均分子量750)，攪拌，直至溶液澄明，約10min后，接回流裝置，邊加熱保溫邊振蕩反應(yīng)1小時(shí)，拆除回流裝置，60℃常規(guī)減壓濃縮至反應(yīng)體積為250ml時(shí)，立即傾入正己烷2000ml中，溶液上層為黃色渾濁液體，下層為紅色油狀物，取紅色油狀物，常規(guī)方法真空干燥，得磚紅色干燥物102g，即為姜黃素磷脂復(fù)合物。
分別采用如下展開(kāi)系統(tǒng)①乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1；②乙酸乙酯∶丙酮＝2∶1；③乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶2，將姜黃素，姜黃素磷脂復(fù)合物，姜黃素磷脂混合物，卵磷脂分別展開(kāi)，其薄層色譜圖附圖1所示。結(jié)果表明，姜黃素和姜黃素磷脂復(fù)合物三種展開(kāi)系統(tǒng)中的Rf值均一致，分別為0.4、0.35、0.2，這說(shuō)明磷脂與姜黃素形成的是一種復(fù)合物，而不是化合物。
以AL2O3為參比物，升溫速率10℃/min，掃描范圍30～400℃，N2流速為0.2ml/min，分別稱取姜黃素，大豆磷脂，復(fù)合物及物理混合物10～20mg進(jìn)行差熱分析，結(jié)果見(jiàn)附圖2。從DSC圖譜可看出，姜黃素的熔點(diǎn)為185.3℃。大豆磷脂為一混合物，沒(méi)有明顯的熔點(diǎn)吸熱峰，只是在119.5和168.6℃出現(xiàn)了2個(gè)凹線，可能表示其不同組分隨外界溫度的升高而呈現(xiàn)的相應(yīng)熱量變化。與姜黃素和磷脂相比，二者混合物和復(fù)合物的DSC圖譜均發(fā)生了明顯變化姜黃素的熔點(diǎn)峰消失，磷脂的吸熱峰位(凹處)改變。復(fù)合物與混合物相比較DSC圖譜呈現(xiàn)較明顯的不同在125℃附近混合物有一較弱的吸熱凹處，在159.8℃表現(xiàn)出明顯的吸熱現(xiàn)象，單位吸熱量為137.77J/g；而復(fù)合物的DSC圖譜中熱量變化的溫度在151.3℃，單位吸熱量為242.89J/g。從以上試驗(yàn)結(jié)果可知，1.在復(fù)合物或混合物中由于磷脂的存在，姜黃素的熱力學(xué)性質(zhì)被完全掩蓋；2.與混合物相比，復(fù)合物隨外界溫度的升高吸熱峰位的溫度值低于混合物，單位吸熱量明顯大于混合物即姜黃素與大豆磷脂之間作用力的破壞需要較大的能量，說(shuō)明復(fù)合物中姜黃素與大豆磷脂分子更均勻地分散且二者之間存在著一定的作用力。
對(duì)姜黃素，大豆磷脂，二者復(fù)合物及物理混合物進(jìn)行紅外掃描，結(jié)果見(jiàn)附圖3。對(duì)圖中相應(yīng)基團(tuán)的振動(dòng)峰位進(jìn)行歸納，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1姜黃素，大豆磷脂及其二者復(fù)合物、混合物主要基團(tuán)振動(dòng)峰位

由圖表中數(shù)據(jù)對(duì)姜黃素，卵磷脂，姜黃素卵磷脂物理混合物，姜黃素磷脂復(fù)合物進(jìn)行紅外光譜分析如下姜黃素的特征吸收峰(1)OH，3416.28cm-1，其紅外吸收位置較游離羥基(3610-3640cm-1)移向較低波數(shù)，且峰形較寬而鈍，這說(shuō)明姜黃素存在著分子間的締合，而形成了以氫鍵相連的多聚體。(2)C＝C，1627.56cm-1，1510.45cm-1。卵磷脂的特征吸收峰(1)CH2，2923.57cm-1；(2)C＝O，1738.18cm-1；(3)CH3，1463.34cm-1；(4)P＝O，1234.45cm-1；(5)P-O-C，1059.02cm-1；(6)OH，2923.57cm-1，2853.50cm-1。物理混合物中，有OH，3505.51cm-1，而在復(fù)合物中OH，3223.83cm-1，姜黃素的羥基明顯移向較低波數(shù)，這表明在形成姜黃素磷脂復(fù)合物時(shí)，姜黃素的羥基發(fā)生的分子間的締合明顯減弱。物理混合物中P＝O 1283.44cm-1，復(fù)合物中在1292.83cm-1，P＝O的吸收位置比磷脂本身向高波數(shù)移動(dòng)，這表明姜黃素的OH可能與大豆卵磷脂的P＝O鍵發(fā)生了一定程度的締合?；旌衔顲＝O的吸收位置1739.27cm-1及復(fù)合物的1739.21cm-1與磷脂本身的1738.18cm-1相差不大，這表明大豆卵磷脂中的羰基并沒(méi)有參與姜黃素磷脂復(fù)合物的形成。姜黃素磷脂復(fù)合物的紅外光譜不同于姜黃素卵磷脂的物理混合物的光譜，這說(shuō)明所制備的姜黃素磷脂復(fù)合物的確不同于其二者簡(jiǎn)單的混合，而是以一種復(fù)合物的形式存在的。
以CDCl3(氘代氯仿)為溶劑，對(duì)姜黃素，卵磷脂，姜黃素卵磷脂物理混合物，姜黃素磷脂復(fù)合物，分別進(jìn)行核磁共振分析(1HNMR，600MHz)，見(jiàn)附圖4。姜黃素磷脂復(fù)合物所出現(xiàn)的峰為姜黃素與磷脂的加合，表明其為復(fù)合物(1∶1)，而未形成化合物。姜黃素磷脂復(fù)合物1HNMR圖譜中磷脂部分氫質(zhì)子呈現(xiàn)強(qiáng)峰，姜黃素部分氫質(zhì)子的峰較弱，但各峰化學(xué)位移值和裂分亦清晰可見(jiàn)，這進(jìn)一步說(shuō)明姜黃素與磷脂形成了磷脂復(fù)合物。
實(shí)施例2取去甲氧基姜黃素(Cur-2)37g(約相當(dāng)于0.1mol)，溶于60℃的丙酮1000ml中，得紅色澄明液體，70℃下保溫，加入約相當(dāng)于姜黃素或其衍生物2倍摩爾量的蛋黃卵磷脂(平均分子量780)，攪拌，直至溶液澄明，約5min后，接回流裝置，邊加熱保溫邊振蕩反應(yīng)2小時(shí)，拆除回流裝置，真空濃縮至反應(yīng)體積為300ml時(shí)，立即傾入正己烷2500ml中，溶液上層為黃色渾濁液體，下層為紅色油狀物，取紅色油狀物，真空干燥，得磚紅色干燥物160g，即為姜黃素磷脂復(fù)合物。
實(shí)施例3取二去氧基姜黃素(Cur-3)37g(約相當(dāng)于0.1mol)，溶于40℃的甲醇1000ml中，得紅色澄明液體，40℃下保溫，加入約相當(dāng)于姜黃素或其衍生物3倍摩爾量的卵磷脂(平均分子量700)，攪拌，直至溶液澄明，約15min，接回流裝置，邊加熱保溫邊振蕩反應(yīng)1.5小時(shí)，拆除回流裝置，60℃常規(guī)減壓濃縮至反應(yīng)體積為200ml時(shí)，立即傾入正己烷1500ml中，溶液上層為黃色渾濁液體，下層為紅色油狀物，取紅色油狀物，真空干燥，得磚紅色干燥物230g，即為姜黃素磷脂復(fù)合物。
實(shí)施例4姜黃素磷脂復(fù)合物人體藥動(dòng)學(xué)及制劑生物利用度研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性大白鼠8只，6-7周齡，體重350g左右。給藥方案8只大白鼠隨機(jī)分為甲乙兩組，禁食12h后兩組分別用姜黃素和姜黃素的磷脂復(fù)合物灌胃，給藥劑量均相當(dāng)于姜黃素500mg/kg。樣品采集于各藥灌胃前及服藥后0.5、1、2、4、8、16h由頸動(dòng)脈取血0.5ml，置經(jīng)肝素處理的試管中，離心分離血漿，于-20℃冰箱中保存直至分析。血漿樣品處理取大鼠血漿樣品100μl，加入甲醇50μl，渦流振蕩1min，然后加入內(nèi)標(biāo)溶液(1μg/ml的沙本胺醇流動(dòng)相溶液)50μl，渦流1min，加入1ml乙酸乙酯，渦流振蕩3min，超聲提取15min，離心(5000r/min)7min，取上層有機(jī)相至于5ml尖底具塞試管中，于室溫下空氣流下吹干，殘留物加入100μl流動(dòng)相溶液，超聲溶解，離心(5000r/min)7min，將上清液移如尖底小瓶中備用。
血漿樣品分析色譜條件色譜柱Phenomenex Luna 5u C18不銹鋼柱(5μm粒徑，250mm×46mmID，美國(guó)菲尼克斯公司生產(chǎn))；流動(dòng)相乙腈-水-乙酸(30∶70∶1)；流速0.2ml·min-1；柱溫25℃；進(jìn)樣量10μl。質(zhì)譜條件正離子檢測(cè)；離子源噴射電壓4.25kv；毛細(xì)管溫度350℃；毛細(xì)管電壓30V；鞘氣(N2)流量1.05L·min-1；輔助氣(N2)流量0.15L·min-1；碰撞氣(He)流量0.2L·min-1；用選擇離子全掃描一級(jí)質(zhì)譜(Fullscan MSn)方式進(jìn)行檢測(cè)。
方法評(píng)價(jià)以姜黃素和其主要的代謝產(chǎn)物四氫姜黃素考察線性關(guān)系，姜黃素線性范圍0.5～500ng/ml(r＝0.9962)；四氫姜黃素線性范圍5～5000ng/ml(r＝0.9968)。專屬性考察表明血漿中內(nèi)源性物質(zhì)并不干擾測(cè)定結(jié)果，內(nèi)標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)品分離度良好。該方法姜黃素和四氫姜黃素的回收率分別為73.11±3.97和69.3±5.02，姜黃素的日內(nèi)、日間RSD分別為2.76％～6.17％、3.92％～9.76％、四氫姜黃素的日內(nèi)、日間RSD分別為2.36％～7.01％、3.67％～10.16％。
血藥濃度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2，表3表2姜黃素大鼠經(jīng)胃給藥在不同時(shí)間的血藥濃度(mean±s，n＝4)

表3姜黃素磷脂復(fù)合物大鼠經(jīng)胃給藥在不同時(shí)間的血藥濃度(mean±s，n＝4)

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算姜黃素磷脂復(fù)合物和姜黃素的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)分別用3P87藥代動(dòng)力程序經(jīng)計(jì)算機(jī)擬合，用平均血藥濃度-時(shí)間擬合后的AIC值和F檢驗(yàn)來(lái)選擇模型，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。大鼠經(jīng)胃給藥姜黃素磷脂復(fù)合物和姜黃素的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程均符合單室模型，經(jīng)3p97藥代動(dòng)力學(xué)軟件計(jì)算主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表4和表5。
表4姜黃素大鼠灌胃給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(mean±s，n＝4)

表5姜黃素磷脂復(fù)合物大鼠灌胃給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(mean±s，n＝4)

將兩組主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行雙測(cè)t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示T1/2Ka(h)、T1/2Ke(h)、Tpeak(h)均無(wú)顯著性差異，Cmax(ng/ml)、AUC(ng/ml)*h存在顯著性差異(P＜0.05)，可認(rèn)為姜黃素磷脂復(fù)合物能夠明顯提高姜黃素在大鼠體內(nèi)的生物利用度，其相對(duì)生物利用度為205.47％。
葡萄糖醛酸結(jié)合率在大鼠血漿中，姜黃素和四氫姜黃素主要是以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式存在的，其二者與葡萄糖醛酸的結(jié)合率分別為99.54％和95.52％，以磷脂復(fù)合物的形式給藥時(shí)，二者的葡萄糖醛酸結(jié)合率分別為99.07％和93.49％。通過(guò)F-檢驗(yàn)，P＜0.05，姜黃素和四氫姜黃素之間存在顯著性差異，推斷姜黃素比四氫姜黃素更易葡萄糖醛酸化，其結(jié)合率情況如表6所示。
表6姜黃素與葡萄糖醛酸結(jié)合率

姜黃素代謝比率通過(guò)實(shí)驗(yàn)，對(duì)姜黃素在大鼠體內(nèi)代謝比率進(jìn)行研究，通過(guò)F-檢驗(yàn)，P＞0.05，姜黃素組和姜黃素磷脂復(fù)合物組大鼠體內(nèi)的姜黃素代謝比率與給藥劑型無(wú)關(guān)，其代謝比率如表7所示。
表7姜黃素在大鼠血漿中的代謝比率

*該處酶為β-葡萄糖醛酸水解酶
權(quán)利要求
1.一種姜黃素磷脂復(fù)合物，由姜黃素或其衍生物與磷脂復(fù)合而成，其中姜黃素或其衍生物與磷脂的摩爾比為1∶1～3。
2.如權(quán)利要求1所述的姜黃素磷脂復(fù)合物，其特征是，所述姜黃素或其衍生物與磷脂的摩爾比為1∶1。
3.如權(quán)利要求1或2所述姜黃素磷脂復(fù)合物，其特征是，所述復(fù)合物由姜黃素與磷脂復(fù)合而成，其中姜黃素與磷脂的摩爾比為1∶1。
4.如權(quán)利要求1或2所述姜黃素磷脂復(fù)合物，其特征是，所述姜黃素的衍生物是去甲氧基姜黃素或二去甲氧基姜黃素。
5.如權(quán)利要求1或2所述姜黃素磷脂復(fù)合物，其特征是，所述磷脂是平均分子量700～800的磷脂。
6.權(quán)利要求1或2所述姜黃素磷脂復(fù)合物的制備方法，包括下述順序的步驟(1)取姜黃素或其衍生物溶于40℃～60℃的脂溶性溶劑中，得紅色澄明液體；(2)在40℃～70℃條件下保溫，加入相當(dāng)于姜黃素或其衍生物1～3倍摩爾量的磷脂，攪拌，直至溶液澄明；(3)5～15分鐘后，接回流裝置，以上述條件加熱保溫的同時(shí)不斷振蕩反應(yīng)1～2小時(shí)；(4)拆除回流裝置，60℃常規(guī)減壓蒸餾濃縮至反應(yīng)體積為200～300ml時(shí)，立即傾入1500～2500ml正己烷中，溶液上層呈黃色渾濁液體，下層呈紅色油狀物；(5)取紅色油狀物，真空干燥，得磚紅色干燥物，即為姜黃素磷脂復(fù)合物。
7.如權(quán)利要求6所述姜黃素磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是，步驟(1)所述脂溶性溶劑是指丙酮、乙醇、氯仿、甲醇。
8.如權(quán)利要求7所述姜黃素磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是，步驟(1)所述脂溶性溶劑是指無(wú)水乙醇。
9.如權(quán)利要求6所述姜黃素磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是，步驟(2)所述磷脂是指平均分子量為750的大豆卵磷脂。
10.如權(quán)利要求6所述姜黃素磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是，步驟(2)所述保溫溫度是55℃。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種姜黃素磷脂復(fù)合物，由姜黃素或其衍生物與磷脂復(fù)合而成，其中姜黃素或其衍生物與磷脂的摩爾比為1∶1～3。本發(fā)明還公開(kāi)了該姜黃素磷脂復(fù)合物的制備方法，利用本發(fā)明的方法制備的姜黃素磷脂復(fù)合物可有效提高姜黃素類成分生物利用度。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1657040SQ20041003640
公開(kāi)日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2004年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月22日
發(fā)明者婁紅祥, 劉安昌, 范培紅 申請(qǐng)人:山東大學(xué)