專利名稱：含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其它各類非風(fēng)濕性炎癥引起的疼痛等含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸為苯乙酸類中具有代表性的消炎鎮(zhèn)痛藥，主要是抑制環(huán)氧化酶，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，它對環(huán)氧化酶的2個(gè)異構(gòu)體COX-1和COX-2的作用相近，與許多傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥(抑制COX-1的作用明顯高于COX-2)比較，在等效抗炎劑量下，其胃腸道反應(yīng)相對較輕。雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀是目前常用的非甾體抗炎藥中抗炎鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)的藥物之一，具有顯著的抗風(fēng)濕，消炎，止痛和解熱作用，其抗炎作用比氟芬那酸、甲芬那酸強(qiáng)，比阿司匹林強(qiáng)26-50倍，鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林、消炎痛、氟芬那酸強(qiáng)，能很好的解除關(guān)節(jié)疼痛，消腫，改善其活動，同時(shí)具有良好的耐受性。特點(diǎn)是療效好，不良反應(yīng)輕，劑量是滅酸類中最小者。
臨床應(yīng)用表明雙氯芬酸及其鹽類藥物具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。目前臨床上多用其口服制劑，如膠囊、片劑，以及外用劑型，如凝膠、乳膏等。對這些劑型，藥效受身體對藥物吸收程度的影響很大，另外，給藥和吸收的時(shí)間差使藥物有效成分延遲一定時(shí)間才能發(fā)揮作用。同時(shí)由于肝首過效應(yīng)，以及口服對胃腸道的直接刺激而使療效減小，副作用增大。雙氯芬酸鹽的注射液不良反應(yīng)較輕，一般耐受良好，常見的副作用除了胃腸道反應(yīng)外，還有42％-45％的患者出現(xiàn)肌注局部較強(qiáng)疼痛。如果添加了利多卡因，可有效減少注射點(diǎn)疼痛，減少注射部位組織損傷。而且，利多卡因起效速度快，作用強(qiáng)度高，但作用時(shí)效較短(＜2小時(shí))，雙氯芬酸鈉起效速度慢，但作用時(shí)效長，作用強(qiáng)度高，兩種藥代動力學(xué)互補(bǔ)的(消炎)鎮(zhèn)痛藥的結(jié)合使其療效更加完美，注射給藥后，首先鹽酸利多卡因在5分鐘內(nèi)起效，迅速緩解關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀，隨后雙氯芬酸鈉起效，發(fā)揮其強(qiáng)效消炎鎮(zhèn)痛作用，作用時(shí)間長達(dá)12～24小時(shí)，能夠更好的控制關(guān)節(jié)炎病人的病情。雙氯芬酸鈉利多卡因注射液已由瑞士美化(Mepha)藥廠研制生產(chǎn)，已經(jīng)藥監(jiān)局批準(zhǔn)在我國上市，規(guī)格為2ml(75mg雙氯芬酸鈉、20mg利多卡因)。
雙氯芬酸鹽如雙氯芬酸鈉在水中略溶，將其制成水溶液的現(xiàn)有技術(shù)采用了例如乙醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二醇等低級醇和多元醇來溶解雙氯芬酸鹽以及進(jìn)一步將所得溶液用于制備藥物制劑(如注射液)。這就極大地限制了其臨床應(yīng)用，在使用中對病人的刺激性和副作用較大(例如疼痛、注射部位發(fā)炎、過敏等)。另外，含雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液對光不穩(wěn)定。通常，溶液中需添加穩(wěn)定劑。市售注射液采用避光的包裝材料，使成本增加。因此，如何將含有雙氯芬酸鹽的藥物制成可供注射用的具有良好溶解性和穩(wěn)定性的制劑一直是人們試圖解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了克服以上技術(shù)的不足，提供一種含有治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的藥物制劑，該制劑質(zhì)量穩(wěn)定，運(yùn)輸方便，貯存周期長，并且不存在使用時(shí)因乙醇等有機(jī)溶劑造成的不良反應(yīng)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備上述含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的藥物制劑的方法，該方法簡便易行，有利于大工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明人經(jīng)過大量深入地研究發(fā)現(xiàn)，采用冷凍干燥工藝可有效地解決制劑的穩(wěn)定性問題，通過添加表面活性劑、調(diào)節(jié)溶液的pH值等措施可以解決雙氯芬酸鹽的溶解度問題，并使含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液適宜有效并經(jīng)濟(jì)地使用常規(guī)冷凍干燥工藝來制備質(zhì)量穩(wěn)定、運(yùn)輸方便、且易貯存的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的制劑。
本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，多種藥學(xué)上可接受的增溶劑如β-環(huán)糊精、磷脂、聚維酮、泊洛沙姆等均能增加雙氯芬酸鹽的溶解性，但與利多卡因配伍時(shí)產(chǎn)生沉淀。而使用吐溫80，可以使上述問題得以解決。
本發(fā)明提供一種含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑，其由含有增溶作用的吐溫80、調(diào)節(jié)溶液pH值的藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，溶液的pH值大于7.0，經(jīng)冷凍干燥后制得。
本發(fā)明所述的溶液其pH值優(yōu)選為7.5～9.0。所述的藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是至少一種藥學(xué)上可接受的用于調(diào)節(jié)pH的常規(guī)或已知物質(zhì)?？梢允菈A性化合物或緩沖系統(tǒng)。所述的藥學(xué)上可接受的堿性化合物可以是通常在藥學(xué)上可接受的可用于調(diào)節(jié)溶液pH值的堿性化合物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀等堿性化合物。所述的緩沖系統(tǒng)可以是常用或已知的在藥學(xué)上可接受的、可調(diào)節(jié)溶液pH值的緩沖系統(tǒng)，優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)包括磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和乳酸鹽的緩沖系統(tǒng)。
所述的含有吐溫80、pH調(diào)節(jié)劑、賦形劑、雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，可以是以水為溶劑的溶液，可以是以有機(jī)溶劑為溶劑的溶液，也可以以水和有機(jī)溶劑為溶劑的溶液。所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。
本發(fā)明提供的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑，還可以含有藥學(xué)上可接受的水溶性賦形劑、穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、緩沖劑和防腐劑等輔料的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述的藥學(xué)上可接受的水溶性賦形劑是可以用于制備凍干制劑的常規(guī)或已知的物質(zhì)，例如甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、或右旋糖酐或它們的混合物，優(yōu)選甘露醇。所述賦形劑的使用量是本領(lǐng)域常規(guī)的用量。
所述的雙氯芬酸鹽和利多卡因?yàn)樗帉W(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀和鹽酸利多卡因。
所述溶液中雙氯芬酸鹽的含量為0.75％～5％(g/ml)，利多卡因的含量為0.2％～1.4％(g/ml)。所述的吐溫80的用量為2％～10％(g/ml)，優(yōu)選5％(g/ml)。
本發(fā)明提供一種含有雙氯芬酸鹽和利多卡因制劑凍干制劑的制備方法，包括以步驟(1)配制含有吐溫80、pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的水溶性賦形劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，所述溶液的pH值大于7.0；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。所述的雙氯芬酸鹽和利多卡因指其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選雙氯芬酸鈉和鹽酸利多卡因。
所述的含有吐溫80、pH調(diào)節(jié)劑、賦形劑、雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，可以是以水和/或有機(jī)溶劑為溶劑的溶液。所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。
在所述的第(1)步驟中，可以在加入雙氯芬酸鹽和利多卡因之前或之后、或者加入吐溫80之前或之后，或者加入pH調(diào)節(jié)劑之前或之后，或者加入賦形劑之前或之后，加入常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔料，例如穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、緩沖劑和/或防腐劑等。
在所述第(2)步驟，即冷凍干燥步驟前，所述含雙氯芬酸鹽和利多卡因溶液可按照常規(guī)方法除去熱原、過濾除菌。
所述的第(2)步驟可以是常規(guī)的或已知的冷凍干燥工藝步驟。所述的冷凍干燥工藝在無菌條件下進(jìn)行的，可根據(jù)臨床制劑的需求和具體的生產(chǎn)設(shè)備，按照常規(guī)或已知的方法調(diào)整凍干周期。
本發(fā)明的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因凍干粉制劑，可以用2～5ml注射用水很快復(fù)溶，供臨床使用。
本發(fā)明通過添加吐溫80、調(diào)節(jié)溶液的pH值等方法，使含有雙氯芬酸鹽和利多卡因溶液穩(wěn)定，含有雙氯芬酸鹽和利多卡因溶液的體積盡可能小，在解決含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶解度和穩(wěn)定性問題的同時(shí)又使生產(chǎn)能耗大大減少，這樣可以有效并經(jīng)濟(jì)地使用常規(guī)凍干工藝來制備質(zhì)量穩(wěn)定、運(yùn)輸方便、且易貯存的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的制劑。且工藝簡單，不需要大規(guī)模的、特殊的設(shè)備，能耗低。
本發(fā)明的凍干粉制劑，在光照(4500lx)、高溫(60℃)條件下，與按照已有技術(shù)制備的對比制劑相比，有關(guān)物質(zhì)明顯減少，說明本發(fā)明的凍干粉制劑比對比制劑穩(wěn)定。
本發(fā)明的凍干粉制劑，不但在剛剛制備之后，而且在長期貯藏之后都能保證良好的溶解度和穩(wěn)定性，便于運(yùn)輸、貯存和使用。
具體實(shí)施例方式
下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1取100g吐溫-80，加入40℃左右約1200ml的注射用水中，攪拌使溶解，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到8.0左右。再加入240g甘露醇、2g亞硫酸氫鈉、0.2g依地酸二鈉攪拌使完全溶解；加注射用水至2000ml。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支2ml)，按常規(guī)方法冷凍干燥，封口。即得本發(fā)明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑A。
實(shí)施例2取100g吐溫-80，加入約2000ml的注射用水中，攪拌使溶解，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用5mol/L的磷酸三鈉鈉溶液調(diào)pH值到8.5左右。再加入240g甘露醇、2g亞硫酸氫鈉攪拌使完全溶解；加注射用水至5000ml。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，攪拌30分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支5ml)，按常規(guī)方法冷凍干燥，封口。即得本發(fā)明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑B。
實(shí)施例3取200g吐溫-80，240g甘露醇、2g亞硫酸氫鈉，加入約1500ml的注射用水中，攪拌使溶解，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)pH值到7.5左右；加注射用水至2000ml。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，攪拌30分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支2ml)，按常規(guī)方法冷凍干燥，封口。即得本發(fā)明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑C。
實(shí)施例4取200g吐溫-80，加入2000ml注射用水，攪拌，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到8.0左右。再加入480g甘露醇攪拌使完全溶解；加注射用水至10000ml。調(diào)pH值到8.0。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支10ml)，按常規(guī)方法冷凍干燥，封口。即得本發(fā)明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑D。
實(shí)施例5取70g吐溫-80，加入40℃左右約1000ml的注射用水中，攪拌使溶解，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到9.0左右。再加入180g甘露醇、2g亞硫酸氫鈉、0.2g依地酸二鈉攪拌使完全溶解；加注射用水至1500ml。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支1.5ml)，按常規(guī)方法冷凍干燥，封口。即得本發(fā)明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑E。
實(shí)施例6對實(shí)施例1制得的本發(fā)明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑A與市售雙氯芬酸鈉利多卡因注射液(簡稱對比制劑F)分別置光照(4500lx)、和高溫60℃下放置10天，分別于第5天和第10天進(jìn)行穩(wěn)定性考察，考察數(shù)據(jù)如下表。
雙氯芬酸鈉有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.01mol/L磷酸二氫鈉溶液(用磷酸調(diào)pH值至2.5)(66∶34)為流動相；檢測波長為254nm；流速1.0ml/min。理論板數(shù)按雙氯芬酸鈉峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
測定法 取本品適量(約相當(dāng)于雙氯芬酸鈉25mg)，置50ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(應(yīng)立即進(jìn)樣)；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度使主成分色譜峰高約為滿量程的20％；再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的1.5倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，計(jì)算雜質(zhì)峰面積與對照品溶液主峰的面積百分比。(相對保留時(shí)間為雙氯芬酸鈉峰0.3以下的峰除外)。
利多卡因有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-醋酸溶液(取冰醋酸50ml，加水930ml，混勻，用1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至3.4)(40∶60)為流動相；檢測波長為234nm；流速1.0ml/min。理論板數(shù)按2，6-二甲基苯胺峰計(jì)算不低于2000。
測定法 取本品適量(約相當(dāng)于利多卡因20mg)，用水溶解并稀釋至10ml，搖勻，作為供試品溶液；精密量取2，6-二甲基苯胺10.2μl(約相當(dāng)于2，6-二甲基苯胺10mg)，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取對照品溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度使主成分色譜峰高約為滿量程的20％；再精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至雙氯芬酸鈉被洗出，供試品溶液的色譜圖中在對照品主峰保留時(shí)間相應(yīng)處如顯雜質(zhì)峰，計(jì)算雜質(zhì)峰面積與對照品溶液主峰的面積百分比。
含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-磷酸二氫銨溶液(取磷酸二氫銨1.0g，乙酸鈉1.0g，加300ml水使溶解)(33∶67)為流動相；檢測波長為230nm。理論板數(shù)按利多卡因峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
測定法 取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混勻，精密稱取適量(約相當(dāng)于雙氯芬酸鈉90mg，利多卡因24mg)，置50ml量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻；再精密量取5ml置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取利多卡因?qū)φ掌芳s24mg，置50ml量瓶中，加0.5mol/L鹽酸溶液0.7ml使溶解，加10ml乙醇，搖勻，再精密稱取在105℃干燥至恒重的雙氯芬酸鈉對照品約90mg，置同一50ml量瓶中，再加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，再用流動相精密稀釋10倍，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
表1本發(fā)明的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑與對比制劑在光照(4500lx)下穩(wěn)定性對比

表2本發(fā)明的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑與對比制劑在高溫(60℃)下穩(wěn)定性對比


注“有關(guān)物質(zhì)”是指主藥中存在的合成原料、中間體、副產(chǎn)物及可能的降解產(chǎn)物等雜質(zhì)。
由以上結(jié)果可見，本發(fā)明的凍干粉制劑，在相同實(shí)驗(yàn)條件下，與對比制劑F相比，有關(guān)物質(zhì)明顯減少，說明本發(fā)明的凍干粉制劑比對比制劑F穩(wěn)定。
將本發(fā)明的凍干粉制劑A與對比制劑F分別進(jìn)行了連續(xù)三次給藥和單次給藥的肌肉刺激試驗(yàn)，方法和結(jié)果如下1、隨機(jī)取健康家兔2只，雌兔無孕，分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)以無菌操作法各注入對比制劑F1ml，藥后48小時(shí)處死動物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應(yīng)(必要時(shí)應(yīng)做病理檢查)并按表3所列標(biāo)準(zhǔn)換算相應(yīng)的反應(yīng)級，然后算出4塊股四頭肌反應(yīng)級的總和。結(jié)果見表4。
2、隨機(jī)另取取健康家兔2只，雌兔無孕，分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)以無菌操作法各注入凍干粉制劑A(用時(shí)每支以2ml滅菌注射用水溶解)水溶液1ml，每天一次，連續(xù)注射三天，最后一次藥后48小時(shí)處死動物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應(yīng)(必要時(shí)應(yīng)做病理檢查)并按表3所列標(biāo)準(zhǔn)換算相應(yīng)的反應(yīng)級，然后算出4塊股四頭肌反應(yīng)級的總和。結(jié)果見表5。
表3.肌肉刺激評分標(biāo)準(zhǔn)

表4 對比制劑單次注射給藥，家兔四塊肌肉觀察評分情況

表5 本發(fā)明凍干粉制劑連續(xù)三次注射給藥，家兔四塊肌肉觀察評分情況

從以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明的凍干粉制劑，連續(xù)三次給家兔注射給藥，對家兔股四頭肌四塊肌肉總分為6分，而對比制劑F單次注射給藥后，對家兔股四頭肌四塊肌肉總分為8分，說明本發(fā)明的凍干粉制劑的刺激性小于對比制劑F。
權(quán)利要求
1.一種含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑，其特征在于其由含有增溶作用的吐溫80、調(diào)節(jié)溶液pH值的藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，溶液的pH值大于7.0，經(jīng)冷凍干燥后制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉制劑，其特征在于所述溶液的pH值為7.5～9.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉制劑，其特征在于所述的溶液是以水和/或有機(jī)溶劑為溶劑的溶液，所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉制劑，其特征在于含有藥學(xué)上可接受的水溶性賦形劑、穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、緩沖劑、防腐劑的一種或一種以上的物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的凍干粉制劑，所述的水溶性賦形劑是甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、右旋糖酐的一種或一種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉制劑，其特征在于所述的雙氯芬酸鹽是指雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀，所述的利多卡因是指鹽酸利多卡因。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉制劑，其特征在于所述100ml溶液中所含的雙氯芬酸鹽的量為0.75～5g，所含的利多卡因的量為0.2～1.4g，所述的吐溫80的用量為2～10g。
8.一種權(quán)利要求1所述的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因制劑的凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)配制含有吐溫80、pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的水溶性賦形劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，所述溶液的pH值大于7.0；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑，其由含有增溶作用的吐溫80、調(diào)節(jié)溶液pH值的藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，溶液的pH值大于7.0，經(jīng)冷凍干燥后制得。該溶液還可含有其他藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明的制劑性能穩(wěn)定，運(yùn)輸方便，貯存周期長，并且不存在使用時(shí)因乙醇等有機(jī)溶劑造成的不良反應(yīng)。
文檔編號A61K31/196GK1689561SQ20041002406
公開日2005年11月2日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日
發(fā)明者孟凡清 申請人:濟(jì)南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司