專利名稱：山楂葉總黃酮口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可在口腔中迅速崩解釋放藥物的具有活血化瘀，宣通心脈，理氣舒絡(luò)作用的山楂葉總黃酮口腔崩解片，本發(fā)明同時涉及該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
不同品種的山楂葉均含有豐富的黃酮類及其他生物活性成分。從山楂的葉子中提取的黃酮類化合物總稱山楂葉總黃酮，已從中分離出三十余種單體，其制劑稱“益心酮”。多年研究表明，山楂葉中的黃酮類化合物具有多方面的藥理作用，對防治心血管病有良好的應(yīng)用前景。
目前，山楂葉總黃酮提取物的口服藥物劑型有片劑、膠囊、滴丸等，對心腦血管疾病具有廣泛確切的治療作用。該藥一方面降低心肌耗氧量，一方面增加冠脈血流量、降低血液粘度，增加心肌營養(yǎng)性血液供應(yīng)，對心肌缺血缺氧性心臟疾病有顯著療效；品可顯著增加腦血流量，減少過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生；長期服用益心酮對冠心病、心絞痛、心律失常、腦動脈硬化癥、腦供血不足、腦血栓、老年性癡呆及各種腦損傷后遺癥可產(chǎn)生積極的預(yù)防和治療作用，受到了廣大患者和醫(yī)務(wù)人員的歡迎。
目前，盡管山楂葉總黃酮提取物現(xiàn)有各種口服藥物劑型，現(xiàn)有劑型對吞咽有一定困難的老人和兒童來說使用也不是十分方便。例如就常用作口服制劑的片劑和膠囊劑而言，許多吞咽能力較弱的老年人和兒童就不愿意服用這些固體劑型，并抱怨藥物難以吞咽或食道阻塞。就顆粒劑而言，除其吞咽困難外，它們還易滯留于口腔，從而在口內(nèi)產(chǎn)生不快的感覺，同時在服用上述口服制劑時還需飲水，尤其是老人和兒童又需服用大量的水才得以克服吞咽困難的問題，但是，過多飲水又會影響老年人和兒童的夜間休息。因此，到目前為止，上述這些常規(guī)的口服劑型還不能被認為是老人和兒童最適合的劑型。
另外，現(xiàn)有山楂葉總黃酮制劑的工藝較為落后，山楂葉總黃酮提取物中的主要活性成分為難溶于水的總黃酮，所以這些制劑普遍存在溶出慢，生物利用度低的現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在解決上述口服劑型溶出緩慢，生物利用度低，不易吞咽的問題，提供一種能夠迅速崩解、釋放和掩蓋不良味道的山楂葉總黃酮口腔崩解片及制備方法，從而達到提高山楂葉總黃酮口服制劑的易用性和方便性的目的。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種山楂葉總黃酮口腔崩解片，它包含治療有效劑量的主藥山楂葉總黃酮和輔料，其中療有效劑量的主藥山楂葉總黃酮用量為處方總重量的20％～50％；余量的輔料為可在口腔內(nèi)迅速崩解釋放藥物的可藥用賦形劑。
所述的山楂葉總黃酮由滲漉法、水提醇沉法、或樹脂吸附提取法得到，其中A、滲漉法的具體工藝過程如下取山楂葉，粉碎成粗粉，加入乙醇均勻濕潤并密閉放置后，再裝入滲漉器內(nèi)，加入乙醇至浸過藥材面，浸漬2～3小時后，進行滲漉，收集漉液，減壓回收乙醇至一定濃度，加等量水稀釋后，加入石油醚除去色素，分出水層，用醋酸乙酯振搖提取，提取液減壓回收醋酸乙酯并濃縮至干，得總黃酮?？傸S酮含量大于80％。
B、水提醇沉法的具體工藝過程如下取山楂葉，粉碎，加入5倍量的水，0.4～0.6％的堿溶液，70～90℃加熱并緩慢攪拌，提取3次。合并提取液，減壓濃縮。濃縮液冷卻后，加95％乙醇至含醇量為60～80％，冷藏靜置后過濾，濾液蒸餾回收乙醇后，加熱水稀釋，靜置過濾，濾液用醋酸乙酯振搖提取，提取液減壓回收醋酸乙酯并濃縮至干，得總黃酮?？傸S酮含量大于80％。
C、樹脂吸附提取法的具體工藝過程如下取山楂葉，粉碎成粗粉，用熱水或乙醇提取，將提取液減壓濃縮至干，加水?dāng)嚢?，靜置過濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，以乙醇洗脫，減壓回收乙醇后，濃縮至干，得總黃酮。或用聚酰胺柱進一步純化，得總黃酮?？傸S酮含量大于90％。
所述的可藥用賦形劑包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑和矯味劑，其中填充劑選自微晶纖維素和甘露醇或乳糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖，其用量為處方總重量的30～60％；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素，其用量為處方總重量的5％～15％；泡騰劑選自碳酸氫鈉或碳酸鈉和枸櫞酸或酒石酸，其用量為處方總重量的0.1～5％；潤滑劑為硬脂酸鎂或微粉硅膠，其用量為處方總重量的0.5～2％；矯味劑為甜味劑和香精，用量為處方總重量的0.1～2％。
其中填充劑微晶纖維素還兼具崩解劑和粘合劑的作用。
所述的甜味劑選自阿斯巴甜、蔗糖素、AK糖、糖精鈉。
所述的香精選自薄荷香精、櫻桃香精、橘子香精、甜橙香精。
本發(fā)明所述的山楂葉總黃酮口腔崩解片的制備方法，具體工藝步驟包含原料粉碎、稱量混合、制粒、壓片或者經(jīng)原料粉碎、稱量、混合后直接壓片兩種途徑其中第1種經(jīng)原料粉碎、稱量混合、制粒、壓片制得成品的制備具體步驟如下步驟1將山楂葉總黃酮以及各種輔料分別粉碎，然后過50～100目篩，分別保存?zhèn)溆茫徊襟E2按處方量稱取山楂葉總黃酮，按輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑，并將其充分混合均勻；步驟3將上述均勻混合的組分，制粒，然后在60℃以下烘干，整粒；步驟4在上述顆粒中加入剩余量的崩解劑以及輔料配方中的其他輔料，充分混合均勻；步驟5將上述混合均勻的顆粒送入壓片機，進行壓片。
所述的崩解劑的內(nèi)加和外加的比例為20％～80％。
第2種經(jīng)原料粉碎、稱量、混合后直接壓片制得成品的制備具體步驟如下步驟1將山楂葉總黃酮以及各種輔料分別粉碎，然后過50～100目篩，分別保存?zhèn)溆?；步驟2按處方量稱取山楂葉總黃酮，按輔料配方中的配方稱取各種輔料，并將其充分混合均勻；步驟3將上述混合均勻的組分送入壓片機，進行壓片制得成品。
本發(fā)明所述的山楂葉總黃酮口腔崩解片成品的硬度為15～40N。
本發(fā)明的優(yōu)點在于1、本發(fā)明克服了崩解劑和泡騰劑單一作用的缺點，充分發(fā)揮了二者的聯(lián)合作用，從而得到崩解性能良好的口腔崩解片。
2、本發(fā)明服用時可不需用水輔助吞咽，就能在口腔內(nèi)快速崩解成細顆粒，僅幾個吞咽動作即可完成服藥過程，給一些吞服藥物有障礙的患者和老年人、或取水不便的患者提供了便利。
3、本發(fā)明崩解后進入胃腸道迅速分散、廣泛覆蓋胃腸粘膜，吸收快，口感好，生物利用度高，且服用方便。
4、本發(fā)明配方合理、崩解性能好、入口無沙礫感和不適味道、制備工藝簡便，并且利用制藥工業(yè)中的常規(guī)片劑生產(chǎn)設(shè)備即可經(jīng)濟方便地大批量生產(chǎn)高質(zhì)量的口腔崩解片。
本發(fā)明具有活血化瘀，宣通心脈，理氣舒絡(luò)之功效。
具體實施例方式
實施例一滲漉法制備山楂葉總黃酮物取山楂葉，粉碎成粗粉，加入乙醇均勻濕潤并密閉放置后，再裝入滲漉器內(nèi)，加入乙醇至浸過藥材面，浸漬2～3小時后，進行滲漉，收集漉液，減壓回收乙醇至一定濃度，加等量水稀釋后，加入石油醚除去色素，分出水層，用醋酸乙酯振搖提取，提取液減壓回收醋酸乙酯并濃縮至干，得總黃酮?？傸S酮含量大于80％。
實施例二水提醇沉法制備山楂葉總黃酮提取物取山楂葉，粉碎，加入5倍量的水，0.4～0.6％的堿溶液，70～90℃加熱并緩慢攪拌，提取3次。合并提取液，減壓濃縮。濃縮液冷卻后，加95％乙醇至含醇量為60～80％，冷藏靜置后過濾，濾液蒸餾回收乙醇后，加熱水稀釋，靜置過濾，濾液用醋酸乙酯振搖提取，提取液減壓回收醋酸乙酯并濃縮至干，得總黃酮?？傸S酮含量大于80％。
實施例三樹脂吸附提取法制備山楂葉總黃酮提取物取山楂葉，粉碎成粗粉，用熱水或乙醇提取，將提取液減壓濃縮至干，加水?dāng)嚢?，靜置過濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，以乙醇洗脫，減壓回收乙醇后，濃縮至干，得總黃酮?？傸S酮含量大于90％。
實施例四處方試驗山楂葉總黃酮32.0g(總黃酮含量大于80mg/克)乳糖25.0g甘露醇 10.0g微晶纖維素 20.0g低取代羥丙基纖維素 3.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 5.0g硬脂酸鎂1.0g碳酸氫鈉1.0g枸櫞酸 1.0g阿斯巴甜1.0g薄荷香精1.0g共制得 1000片制備方法取上述各組分，粉碎，過100目篩，按上述處方量稱取各組分，然后混合均勻，將粉末送入常規(guī)壓片機，進行壓片，得片重為100mg的山楂葉總黃酮口腔崩解片。
試驗結(jié)果片劑硬度15～40N崩解時限20～50秒口感無沙礫感和不適味道，無異物感。
總黃酮含量25.9mg/片。
用法與用量口服，一次2～3片實施例五處方試驗山楂葉總黃酮50.0g(總黃酮含量大于80mg/克)甘露醇 10.0g微晶纖維素 20.0g低取代羥丙基纖維素 3.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 10.0g硬脂酸鎂1.0g碳酸氫鈉2.0g枸櫞酸 2.0g阿斯巴甜1.0g薄荷香精1.0g共制得 1000片制備方法步驟1將山楂葉總黃酮以及各種輔料分別粉碎，然后過100目篩，分別保存?zhèn)溆茫?
步驟2按處方量稱取山楂葉總黃酮、甘露醇和75％處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，并將其充分混合均勻；步驟3將上述混合均勻的組分中加入適量的無水乙醇，并攪拌均勻，制成合適的軟材，制粒，然后在50℃的溫度下烘干，整粒；步驟4在上述顆粒中加入剩余量的崩解劑以及處方中的其他輔料，充分混合均勻；步驟5將上述混合均勻的顆粒送入壓片機，進行壓片。得片重為100mg的山楂葉總黃酮口腔崩解片。
試驗結(jié)果片劑硬度15～40N崩解時限20～50秒口感無沙礫感和不適味道，無異物感。
總黃酮含量41.5mg/片。
用法與用量口服，一次2片實施例六處方試驗山楂葉總黃酮 64.0g(總黃酮含量大于80mg/克)乳糖 70.0g木糖醇 20.0g微晶纖維素 26.0g低取代羥丙基纖維素 3.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 7.0g碳酸氫鈉 2.0g枸櫞酸 2.0g阿斯巴甜 2.0g
薄荷香精 2.0g硬脂酸鎂 2.0g共制得1000片制備方法步驟1將山楂葉總黃酮以及各種輔料分別粉碎，然后過100目篩，分別保存?zhèn)溆?；步驟2按處方量稱取山楂葉總黃酮、乳糖、甘露醇和75％處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，并將其充分混合均勻；步驟3將上述混合均勻的組分中加入適量的水，并攪拌均勻，制成合適的軟材，制粒，然后在50℃的溫度下烘干，整粒；步驟4在上述顆粒中加入剩余量的崩解劑以及處方中的其他輔料，充分混合均勻；步驟5將上述混合均勻的顆粒送入壓片機，進行壓片。得片重為200mg的山楂葉總黃酮口腔崩解片。
試驗結(jié)果片劑硬度15～40N崩解時限20～50秒口感無沙礫感和不適味道，無異物感。
總黃酮含量53.6mg/片。
用法與用量口服，一次1片實施例七處方試驗山楂葉總黃酮 32.0g(總黃酮含量大于80mg/克)乳糖 58.0g
甘露醇 20.0g微晶纖維素 30.0g低取代羥丙基纖維素 4.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8.0g硬脂酸鎂 2.0g碳酸氫鈉 1.5g枸櫞酸 1.5g阿斯巴甜 1.5g薄荷香精 1.5g共制得 1000片制備方法按上述處方量稱取各組分，粉碎，混合均勻，然后過100目篩，將粉末送入常規(guī)壓片機，進行壓片，得片重為160mg的山楂葉總黃酮口腔崩解片。
試驗結(jié)果片劑硬度15～40N崩解時限10～40秒口感無沙礫感和不適味道，無異物感。
總黃酮含量26.7mg/片
權(quán)利要求
1.一種山楂葉總黃酮口腔崩解片，它包含治療有效劑量的主藥山楂葉總黃酮和輔料，其中治療有效劑量的主藥山楂葉總黃酮用量為處方總重量的20％～50％；余量的輔料為可在口腔內(nèi)迅速崩解釋放藥物的可藥用賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于所述的山楂葉總黃酮由滲漉法、水提醇沉法、或樹脂吸附提取法得到，其中A、滲漉法的具體工藝過程如下取山楂葉，粉碎成粗粉，加入乙醇均勻濕潤并密閉放置后，再裝入滲漉器內(nèi)，加入乙醇至浸過藥材面，浸漬2～3小時后，進行滲漉，收集漉液，減壓回收乙醇至一定濃度，加等量水稀釋后，加入石油醚除去色素，分出水層，用醋酸乙酯振搖提取，提取液減壓回收醋酸乙酯并濃縮至干，得總黃酮?？傸S酮含量大于80％。B、水提醇沉法的具體工藝過程如下取山楂葉，粉碎，加入5倍量的水，0.4～0.6％的堿溶液，70～90℃加熱并緩慢攪拌，提取3次。合并提取液，減壓濃縮。濃縮液冷卻后，加95％乙醇至含醇量為40～60％，冷藏靜置后過濾，濾液蒸餾回收乙醇后，加熱水稀釋，靜置過濾，濾液用醋酸乙酯振搖提取，提取液減壓回收醋酸乙酯并濃縮至干，得總黃酮?？傸S酮含量大于80％。C、樹脂吸附提取法的具體工藝過程如下取山楂葉，粉碎成粗粉，用熱水或乙醇提取，將提取液減壓濃縮至干，加水?dāng)嚢瑁o置過濾，濾液過大孔吸附樹脂柱，以乙醇洗脫，減壓回收乙醇后，濃縮至干，得總黃酮?；蛴镁埘０分M一步純化，得總黃酮?？傸S酮含量大于90％。
3.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于所述的可藥用賦形劑包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑和矯味劑，其中填充劑選自微晶纖維素和甘露醇或乳糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖，其用量為處方總重量的30～60％；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素，其用量為處方總重量的5％～25％；泡騰劑選自碳酸氫鈉或碳酸鈉和枸櫞酸或酒石酸，其用量為處方總重量的0.1～5％；潤滑劑為硬脂酸鎂或微粉硅膠，其用量為處方總重量的0.5～2％；矯味劑為甜味劑和香精，用量為處方總重量的0.1～2％。
4.如權(quán)利要求1或3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的甜味劑選自阿斯巴甜、蔗糖素、AK糖、糖精鈉。
5.如權(quán)利要求1或3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的香精選自薄荷香精、櫻桃香精、橘子香精、甜橙香精。
6.如權(quán)利要求1或3所述的口腔崩解片，它是經(jīng)主藥、輔料的粉碎、稱量、混合后直接壓片制得成品，具體工藝步驟如下步驟1將山楂葉總黃酮以及各種輔料分別粉碎，然后過50～100目篩，分別保存?zhèn)溆?；步驟2按處方量稱取山楂葉總黃酮，按輔料配方中的配方稱取各種輔料，并將其充分混合均勻；步驟3將上述混合均勻的組分送入壓片機，進行壓片制得成品。
7.如權(quán)利要求1或3所述的口腔崩解片，包括原料粉碎、稱量混合、制粒、壓片工序，其特征在于具體工藝步驟如下步驟1將山楂葉總黃酮以及各種輔料分別粉碎，然后過50～100目篩，分別保存?zhèn)溆?；步驟2按處方量稱取山楂葉總黃酮，按輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑，并將其充分混合均勻；步驟3將上述均勻混合的組分，制粒，然后在60℃以下烘干，整粒；步驟4在上述顆粒中加入剩余量的崩解劑以及輔料配方中的其他輔料，充分混合均勻；步驟5將上述混合均勻的顆粒送入壓片機，進行壓片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的山楂葉總黃酮口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述的崩解劑的內(nèi)加和外加的比例為20％～80％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能夠迅速崩解、釋放和掩蓋不良味道的山楂葉總黃酮口腔崩解片及制備方法，它包含治療有效劑量的主藥山楂葉總黃酮提取物和輔料，其中治療有效劑量的主藥山楂葉總黃酮為處方總重量的20％～60％，余量的輔料為可在口腔內(nèi)迅速崩解釋放藥物的可藥用賦形劑，所述的可藥用賦形劑包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑和矯味劑，它是經(jīng)原料的粉碎、稱量、混合后直接壓片或經(jīng)原料粉碎、稱量混合、制粒、壓片工序制得成品，本發(fā)明具有活血化瘀，宣通心脈，理氣舒絡(luò)之功效，其吸收快，生物利用度高，服用方便，給一些吞服藥物有障礙的老年人、嬰幼兒及兒童，或取水不便的患者提供了便利。
文檔編號A61P9/00GK1562060SQ20041002233
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月19日
發(fā)明者謝期林 申請人:成都圣諾科技發(fā)展有限公司