專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品制劑，特別提供了一種可治療肝病的粉針制劑，它含有二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈉。
背景技術(shù)：
二氯醋酸二異丙胺是一種治療肝病的藥物，其臨床療效已經(jīng)在歐美和日本得到廣泛認(rèn)可，由于肝病患者增多，因此許多藥物生產(chǎn)廠都在積極地研制開(kāi)發(fā)二氯醋酸二異丙胺的相關(guān)產(chǎn)品，以滿(mǎn)足臨床治療肝病的需要。目前國(guó)內(nèi)供注射的劑型為復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液，由于注射液在運(yùn)輸中極易發(fā)生破碎，破碎的藥品又污染同箱其他藥品，時(shí)常導(dǎo)致整箱藥品作廢，從而給企業(yè)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)損失，也給醫(yī)院臨床用藥帶來(lái)不便，特別是由于注射液水針在北方地區(qū)運(yùn)輸過(guò)程中受冷結(jié)凍而出現(xiàn)結(jié)晶，也會(huì)導(dǎo)致整箱藥品作廢，從而給企業(yè)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)損失，醫(yī)院臨床用藥帶來(lái)不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于研制開(kāi)發(fā)一種二氯醋酸二異丙胺的粉針劑，即注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺，使藥品在運(yùn)輸中不破碎，在北方地區(qū)運(yùn)輸過(guò)程中徹底消除因受冷結(jié)凍而出現(xiàn)結(jié)晶，從而保證企業(yè)的經(jīng)濟(jì)不受損失和醫(yī)院臨床用藥供應(yīng)的及時(shí)性；并且藥品的性質(zhì)更加穩(wěn)定，便于貯存和運(yùn)輸，同時(shí)具有良好的外觀效果，復(fù)溶時(shí)易溶解，溶液澄清透明。
本發(fā)明提供了一種注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑，包含治療有效量的二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈉，各組分的重量比為二氯醋酸二異丙胺1份，葡萄糖酸鈉0.7-1.2份，賦形劑0-50份。
一般地，本發(fā)明粉針劑中的二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比是1∶0.85-1.1，優(yōu)選為1∶0.95。
本發(fā)明注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑中的賦形劑，是指環(huán)糊精衍生物、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘氨酸、氯化鈉，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的任意組合，其中優(yōu)選甘露醇。
此外，本發(fā)明還提供了上述注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑的制備方法。首先是將葡萄糖酸鈉加入溶媒中充分溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整上述溶液pH至4.0-6.5之間，攪拌下加入二氯醋酸二異丙胺使充分溶解，再加入賦形劑充分溶解，最后加入剩余溶媒至配制全量，混合均勻，加入藥用活性炭，攪拌20分鐘，除去活性炭，經(jīng)0.22微米微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液經(jīng)分裝后冷凍干燥制成無(wú)菌粉針，或經(jīng)冷凍干燥、真空干燥、減壓干燥或噴霧干燥得到無(wú)菌粉末，進(jìn)行無(wú)菌分裝制成無(wú)菌粉針。
本發(fā)明注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑制備中的溶媒，是指注射用水、乙醇、丙二醇、甘油，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的任意組合，其中優(yōu)選注射用水。
本發(fā)明注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑制備中的pH調(diào)節(jié)劑，是指枸椽酸、鹽酸、醋酸、冰醋酸、甘氨酸、酒石酸，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的任意組合，其中優(yōu)選醋酸。
總的來(lái)說(shuō)，制備二氯醋酸二異丙胺粉針存在下面幾個(gè)難點(diǎn)(1)在配液過(guò)程中二氯醋酸二異丙胺含量易下降。
(2)凍干成形性問(wèn)題。
(3)干燥后的粉針復(fù)溶性問(wèn)題。
為此，本發(fā)明的發(fā)明人做了大量的實(shí)驗(yàn)，通過(guò)多次賦形劑的選擇和用量實(shí)驗(yàn)、原輔料投料順序?qū)嶒?yàn)、pH值篩選實(shí)驗(yàn)，終于成功研制開(kāi)發(fā)了本發(fā)明注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺的粉針劑型，其凍干成形性和復(fù)溶性均好，質(zhì)量符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，其規(guī)格為20毫克/瓶(以二氯醋酸二異丙胺計(jì))，其中二氯醋酸二異丙胺為20毫克，葡萄糖酸鈉為19毫克，甘露醇為100毫克。
總之，本發(fā)明提供的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針，成形良好，為白色餅狀物，表面平整，復(fù)溶性良好，溶液澄清透明，可以滿(mǎn)足臨床使用的要求。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1凍干法制備注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針處方(1000瓶，20mg/瓶)二氯醋酸二異丙胺20g葡萄糖酸鈉 19g甘露醇 100g注射用水1000ml制成1000瓶稱(chēng)取處方量的葡萄糖酸鈉，溶于適量的注射用水中，加醋酸調(diào)pH值至4.0-6.5之間，稱(chēng)取處方量的二氯醋酸二異丙胺加入上述溶液中，攪拌使其溶解，加入處方量的甘露醇，攪拌使其溶解，加入0.1％(w/v)的活性炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至全量，混勻，中間體檢驗(yàn)合格后，用0.22微米微孔濾膜精濾，無(wú)菌灌裝，冷凍干燥，壓蓋，檢驗(yàn)合格后即得成品。
實(shí)施例2凍干法制備注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針的制備處方(1000瓶，20mg/瓶)二氯醋酸二異丙胺20g葡萄糖酸鈉 16g羥丙基-β-環(huán)糊精1000g注射用水10000ml制成1000瓶稱(chēng)取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精，溶于適量的注射用水中，加入處方量的葡萄糖酸鈉，用稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至4.0-6.5之間，加入二氯醋酸二異丙胺，攪拌使其溶解，加入活性炭吸附，過(guò)濾，加注射用水至全量，中間體檢驗(yàn)合格后，用0.22微米微孔濾膜過(guò)濾，放入大盤(pán)內(nèi)無(wú)菌凍干，粉碎，分裝，壓蓋，檢驗(yàn)合格后即得。
實(shí)施例3噴霧干燥法制備注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針處方(1000瓶，20mg/瓶)二氯醋酸二異丙胺 20g葡萄糖酸鈉 22g丙二醇 500ml注射用水 至1000ml制成1000瓶稱(chēng)取處方量的葡萄糖酸鈉，溶于適量的注射用水中，加酒石酸調(diào)pH值至4.0-6.5之間，取處方量的二氯醋酸二異丙胺和處方量的丙二醇，加入上述溶液中，攪拌使其溶解，加入0.1％(w/v)的活性炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至全量。用微孔濾膜精濾，噴霧干燥，分裝，壓蓋，檢驗(yàn)合格后即得。
實(shí)施例4配液過(guò)程篩選取實(shí)施例1處方量的二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉，按以下投料順序依次加入注射用水中，并用醋酸調(diào)pH值至4.0-6.5之間，通過(guò)考察二氯醋酸二異丙胺的含量變化，篩選可行的配液工藝，結(jié)果如下試驗(yàn)號(hào) 配液過(guò)程含量(％)1 依次加入葡萄糖酸鈉、二氯醋酸二異丙胺后，調(diào)節(jié)pH值。
90.3％2 依次加入二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉后，調(diào)節(jié)pH值。
92.9％3 加入二氯醋酸二異丙胺、調(diào)節(jié)pH值后，加入葡萄糖酸鈉。
94.2％4 加入葡萄糖酸鈉、調(diào)節(jié)pH值后，加入二氯醋酸二異丙胺。
100.2％因此確定配液過(guò)程為首先將葡萄糖酸鈉加入溶媒中充分溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整上述溶液pH至4.0-6.5之間，攪拌下加入二氯醋酸二異丙胺使充分溶解。
實(shí)施例5輔料用量篩選取二氯醋酸二異丙胺20g，葡萄糖酸鈉19g，輔料適量，注射用水1000ml。首先將葡萄糖酸鈉用500ml注射用充分溶解，用醋酸調(diào)上述溶液pH值至4.0-6.5之間，攪拌下加入二氯醋酸二異丙胺充分溶解，加入輔料使完全溶解，加入0.1％(w/v)的活性炭，攪拌20鐘，粗濾脫炭，加注身用水至全量，混勻，用微孔濾膜精濾，然后分裝到1000支西林瓶中即得。結(jié)果如下處方號(hào) 輔料處方評(píng)價(jià)1 不用 不成形，凹陷。
2 右旋糖酐50g表面不平整，復(fù)溶性良好。
3 甘露醇50g 成形，表面平整，較軟，白色餅狀物，稍粘，復(fù)溶性較慢。
4 甘露醇100g 成形良好，白色餅狀物，表面平整，復(fù)溶性良好。
5 甘露醇150g 成形良好，白色餅狀物，表面平整，硬度稍大，復(fù)溶較慢。
6 甘露醇200g 成形良好，白色餅狀物，表面平整，硬度過(guò)大，復(fù)溶較慢。
結(jié)論處方4從外觀性狀、復(fù)溶性判斷都是比較好的，故優(yōu)選甘露醇100g作為賦形劑。
實(shí)施例6pH值篩選按照實(shí)施例1的處方和制備工藝制備注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針，加醋酸調(diào)節(jié)溶液pH值，測(cè)定凍干前后的pH，結(jié)果如下試驗(yàn)號(hào) 凍干前pH凍干后pH復(fù)溶性14.034.05良好24.584.56良好35.045.08良好45.485.52良好56.036.02良好66.496.48良好結(jié)論凍干前后的pH無(wú)明顯變化，在偏酸性條件下的復(fù)溶性都是比較好的，故選擇pH范圍為4.0-6.5。
權(quán)利要求
1.注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針，其特征在于包含治療有效量的二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈉，各組分的重量比為二氯醋酸二異丙胺1份，葡萄糖酸鈉0.7-1.2份，賦形劑0-50份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針，其特征在于所述的二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比為1∶0.85-1.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針，其特征在于所述的二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比為1∶0.95。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針，其特征在于所述的賦形劑是指環(huán)糊精衍生物、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘氨酸、氯化鈉，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的任意組合，其中優(yōu)選甘露醇。
5.注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑的制備方法，包括配液、過(guò)濾除菌和干燥過(guò)程，其特征在于配液過(guò)程是按照以下順序進(jìn)行，首先將葡萄糖酸鈉加入溶媒中充分溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整上述溶液pH至4.0-6.5之間，攪拌下加入二氯醋酸二異丙胺使充分溶解，再加入賦形劑充分溶解，最后加入剩余溶媒至配制全量，混合均勻，得到復(fù)方二氯醋酸二異丙胺溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑的制備方法，其特征在于所述的過(guò)濾除菌是通過(guò)在復(fù)方二氯醋酸二異丙胺溶液中加入藥用活性炭，攪拌20分鐘，除去活性炭，經(jīng)0.22微米微孔濾膜過(guò)濾除菌實(shí)現(xiàn)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑的制備方法，其特征在于所述的干燥過(guò)程是通過(guò)將過(guò)濾除菌后的復(fù)方二氯醋酸二異丙胺溶液經(jīng)分裝后冷凍干燥制成粉針，或經(jīng)冷凍干燥、真空干燥、減壓干燥或噴霧干燥得到固體粉末，進(jìn)行分裝制成粉針。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑的制備方法，其特征在于所述的溶媒是指注射用水、乙醇、丙二醇、甘油，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的任意組合，其中優(yōu)選注射用水。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑的制備方法，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑是指，可以是枸椽酸、鹽酸、醋酸、冰醋酸、甘氨酸、酒石酸，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的任意組合，其中優(yōu)選醋酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針的制備方法，其特征在于所述的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑是在無(wú)菌條件下分裝制成。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針劑及其制備方法。它是由二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉、甘露醇和注射用水制作而成。本發(fā)明的制備方法是，將處方量的葡萄糖酸鈉溶于適量的注射用水中，用醋酸將溶液調(diào)至pH4.0～6.5后，加入二氯醋酸二異丙胺使其溶解，再加入甘露醇于上述溶液中，攪拌溶解后進(jìn)行凍干。本發(fā)明所提供的注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺粉針，成形良好，表面平整，復(fù)溶性好，臨床使用方便，便于運(yùn)輸和長(zhǎng)期貯存。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1596883SQ20041002150
公開(kāi)日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2004年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者張海茹, 李曉峰, 張曉鵬 申請(qǐng)人:王玫