專利名稱：一種沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及沙丁胺醇口服制劑，具體地說涉及沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
哮喘發(fā)病的受體學(xué)指出，哮喘發(fā)病時β受體功能低下，這可能與哮喘患者血清中存在有β2受體的自身抗體，并因此導(dǎo)致肺中β2受體密度下降有關(guān)。臨床上治療哮喘應(yīng)用較多的是第二代β受體激動劑，尤以沙丁胺醇為首選(每年世界銷量超10億美元)。隨著近幾年時辰生物學(xué)和時辰藥理學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)人的多種生理指標(biāo)和某些疾病顯示出節(jié)律性的特點，哮喘患者的呼吸困難發(fā)作呈白天-夜晚變化，凌晨為哮喘的高發(fā)期，因而支氣管解痙藥理想的給藥模式應(yīng)為凌晨12點給藥并維持到清晨8點。
沙丁胺醇為β2選擇性受體激動劑，口服有效，但半衰期較短，約為4小時?，F(xiàn)有的緩釋制劑能在一段時間內(nèi)以恒定或基本恒定地速度釋放藥物，這樣的釋藥模式使得血藥濃度穩(wěn)定，能提高療效，降低毒性，在很多治療過程中是適宜的，但隨著近幾年時辰生物學(xué)和時辰藥理學(xué)的發(fā)展，在有些過程中也暴露出不足。研究發(fā)現(xiàn)，人的多種生理指標(biāo)和某些疾病顯示出節(jié)律性的特點，如哮喘患者的呼吸困難發(fā)作呈白天-夜晚變化，最佳給藥時間為凌晨12點，如果睡前服用緩釋制劑則會造成藥物不必要的浪費，且易產(chǎn)生耐受性。
為此，開發(fā)研究一種通過在適當(dāng)時間攝入合適藥物的適當(dāng)劑量，即一種脈沖給藥系統(tǒng)來控制疾病的發(fā)作是人們所十分期望的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，滿足人們的需要；本發(fā)明需要解決的另一個技術(shù)問題是公開所述沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑的制備方法，以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的本發(fā)明為降低給藥劑量、避免夜間服藥，特根據(jù)胃腸蠕動規(guī)律和不同部位的pH值，要求制劑中主藥在服用后可時滯4～5小時，脈沖釋放一個治療劑量，并持續(xù)緩釋約6～7小時。因此，本發(fā)明的制劑有二部分組成，即脈沖部分和緩釋部分。為盡可能減少胃腸道因素對藥物釋放吸收的影響，減小個體差異，本研究設(shè)計了微粒型控釋系統(tǒng)，即制備具有良好可壓性的速釋和緩釋微球，壓片后包時滯腸溶衣。
發(fā)明人認(rèn)為，使用一種“按時間控制”的脈沖給藥制劑可以在指定的一段時滯時段后，在預(yù)定的時間點上提供一個快速的脈沖釋藥，顯然，這種釋藥系統(tǒng)在治療具有節(jié)律性的疾病時顯得更為有利。但是很多具有節(jié)律性的疾病如哮喘，并非僅是在凌晨12點的一個暫時性發(fā)作，其癥狀常常會持續(xù)到清晨8點，如果藥物的半衰期較短，則單純的脈沖釋藥就不能維持有效血藥濃度至清晨，而脈沖緩釋的雙釋藥系統(tǒng)就較好地解決了這個矛盾。脈沖緩釋雙釋藥系統(tǒng)可在指定的時滯后提供一個快速的脈沖釋藥，然后在一段時間內(nèi)繼續(xù)緩慢釋放藥物，可達(dá)到配合疾病節(jié)律性進(jìn)行治療，并在一段時間內(nèi)控制癥狀的效果。這樣的治療將具有最大的病人依從性和最小的副作用，也具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。
本發(fā)明的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑由含有主藥的緩釋性微球、含有主藥的速釋部分以及包裹在緩釋性微球和速釋部分外的阻滯衣層構(gòu)成，其中(1)緩釋微球的組分和重量百分比含量包括主藥 3～30％
醇溶性阻滯劑 60～90％增塑劑4～20％分散劑0～3％。
所說的主藥包括沙丁胺醇及其鹽類，優(yōu)選硫酸沙丁胺醇和鹽酸沙丁胺醇。
所述及的醇溶性阻滯劑包括丙烯酸樹脂(RS，NE)、乙基纖維素或聚醋酸乙烯酯等中的一種或一種以上；增塑劑的主要作用是降低阻滯材料的玻璃化溫度，并增加其韌性，包括檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙?；瘑嗡岣视王ァ⒘u丙甲纖維素或聚乙二醇中的一種或其混合物；所述及的分散劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、或微晶纖維素中的一種或一種以上；(2)所述及的速釋部分包括脈沖劑量的主藥與醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔料，所說的輔料包括粘合劑、填充劑、表面活性劑、膨脹性賦形劑或潤滑劑等中的一種或幾種，所說的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素或羥丙基纖維素中的一種或其混合物，所說的的填充劑包括可壓性淀粉，糊精或糖粉的一種或其混合物，所說的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、吐溫或泊洛沙姆中的一種或其混合物，膨脹性賦形劑具體包括微晶纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉或取代度為5％～16％的羥丙基纖維素中的一種或其混合物；所說的潤滑劑包括滑石粉，硬酯酸鎂或微粉硅膠中的一種或幾種。
速釋部分中的優(yōu)選的主藥重量含量為0.01％～99.9％；優(yōu)選的主藥與輔料的重量比為1∶1～3，速釋部分中主藥與微球中的主藥的重量比為1∶1～3。
速釋部分可包裹在緩釋性微球外或?qū)⒕忈屝晕⑶蚺c速釋部分按常規(guī)制備速崩片的方法制備片芯。
按照本發(fā)明，優(yōu)選采用膨脹性賦形劑、表面活性劑與粘合劑的混合物作為膠囊劑的輔料，其中重量百分比含量包括膨脹性賦形劑 44％～94％表面活性劑 0～31％粘合劑 6％～31％按照本發(fā)明，優(yōu)選采用膨脹性賦形劑與潤滑劑作為片劑的輔料。
(3)阻滯層的組分和重量百分比含量包括水不溶且低滲透性材料0～80％水溶、高滲或腸溶材料5～90％增塑劑 4～15％潤滑劑 3～8％水不溶且低滲透性材料，包括丙烯酸樹脂(RS，NE)、乙基纖維素或聚醋酸乙烯酯等中的一種或其混合物；在阻滯層中還含有非阻滯材料，包括水溶性材料、腸溶性材料和高滲透性材料，水溶性材料包括聚乙二醇和羥丙甲纖維素等等中的一種或其混合物，腸溶材料包括丙烯酸樹脂(L)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)和醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯等中的一種或其混合物；高滲透性材料包括丙烯酸樹脂(RL)。
水不溶且低滲透性材料中混有水溶、高滲或腸溶材料，以控釋膜控制水分的滲透時，二者的用量是控制時滯長短的關(guān)鍵，時滯衣層增重在釋藥性能重現(xiàn)性比較好的8％～12％的范圍內(nèi)，二者比例一般為40～10∶1，包衣增重影響時滯長短。若選用水溶或高滲性材料，則應(yīng)在最外層包覆腸溶薄膜衣。
當(dāng)僅以水溶或/和腸溶性材料為阻滯層時，其增重為控制時滯長短的關(guān)鍵，優(yōu)選增重的范圍為5％～30％，若選用水溶或高滲性材料，則應(yīng)在最外層包覆腸溶薄膜衣。
增塑劑的主要作用是降低包衣材料的成膜溫度，并增加衣膜的韌性，使之不易龜裂，包括檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙?；瘑嗡岣视王?、羥丙甲纖維素或聚乙二醇中的一種或其混合物；潤滑劑的主要作用是降低包衣液的粘性，保證包衣過程的順利進(jìn)行，包括滑石粉。
本發(fā)明所用的輔料的名稱、規(guī)格和相關(guān)性質(zhì)詳見中國醫(yī)藥科技出版社出版的“藥用高分子材料學(xué)，2000年8月第一版”。
(4)按照本發(fā)明，在所說的緩釋微球、速釋部分與時滯衣層之間還設(shè)有隔離層，所述及的隔離層包括水溶性的包衣材料，包括羥丙甲纖維素及其增塑劑，其作用為避免藥物直接與外層控釋材料接觸，增加藥物穩(wěn)定性。增重應(yīng)為1～4％，優(yōu)選增重為2％。
本發(fā)明所說的制劑包括膠囊劑和片劑，當(dāng)速釋部分包裹在緩釋性微球外時形成的產(chǎn)品為膠囊；當(dāng)將緩釋性微球摻混在速釋部分中并壓片形成的產(chǎn)品為片劑；本發(fā)明的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑的制備方法包括如下步驟(1)將醇溶性阻滯劑溶解于良溶劑中，再將粒徑10～100um的主藥混懸其中，在攪拌的情況下將良溶劑加入至不良溶劑中，然后收集形成的含藥微球。根據(jù)主藥性質(zhì)和制劑要求，控制藥物的粒徑、微球的球徑、良溶劑與不良溶劑的比例、主藥與阻滯劑的比例即可得符合釋藥要求的微球。
所述及的良溶劑包括C1～C4的單元醇或/和酮或/和醚，優(yōu)選乙醇或丙酮。
所述及的不良溶劑包括液狀烷烴或/和油脂及其衍生物，優(yōu)選石蠟或硅油。
良溶劑∶不良溶劑＝1∶3～6，攪拌速度為100～500rpm。
(2)將主藥、輔料采用常規(guī)的方法包裹在步驟(1)所獲得的微球外，獲得載藥丸，然后采用本領(lǐng)域公知的方法依次在外包裹隔離層、膨脹層和阻滯層；或?qū)⒅魉?，含膨脹材料的輔料與步驟(1)所獲得的微球摻混，并采用直接壓片的方法壓制成片，獲得片芯；然后采用本領(lǐng)域公知的方法依次在外包裹隔離層和阻滯層(3)按照常規(guī)的方法制片劑或膠囊。
本發(fā)明的制劑可用于哮喘的治療及預(yù)防，其劑量可視患者的年齡、病情決定，一般為0.05～0.2克/公斤體重。
本發(fā)明采用了脈沖和緩釋相結(jié)合的雙釋藥系統(tǒng)。所述劑型具有在一段預(yù)定時滯后脈沖釋藥，然后再緩慢釋藥的特性。脈沖技術(shù)是關(guān)鍵之一，用腸溶性樹脂與低滲型樹脂的混合物對片芯包衣。進(jìn)入腸道后，衣膜中腸溶性樹脂在小腸部位起致孔作用，隨著水分的滲透，藥芯中所含的高膨脹性輔料逐漸膨脹，最終將衣膜撐破，實現(xiàn)藥物在凌晨爆破式釋放。


圖1為beagal犬普通片與控釋片體內(nèi)血液濃度比較。
具體實施例方式
實施例1(1)緩釋微球硫酸沙丁胺醇10g，丙烯酸樹脂RS 22g，丙烯酸樹脂RL2g，檸檬酸三乙酯2.4g，硬脂酸鎂0.5g，無水乙醇90ml，液體石蠟270ml；(2)速釋層
硫酸沙丁胺醇10g，羥丙甲纖維素20g，水400g；(4)膨脹層取代度為10％的羥丙基纖維素42g，吐溫80 13g，羥丙基纖維素7g，水400g；(3)隔離層羥丙甲纖維素2g，聚乙二醇4000 0.5g，水100g；(5)阻滯層乙基纖維素11g，丙烯酸樹脂L100 1g，檸檬酸三丁酯1g，乙醇120ml，滑石粉1g。
在無水乙醇中溶解適量的丙烯酸樹脂RS和L100，加入一定量的微粉化藥物和硬脂酸鎂，分散均勻后逐滴滴入液狀石蠟中分散，室溫下500轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢杓s6小時使有機(jī)溶劑揮發(fā)，得載藥微球混懸液，濾去外相溶液后，用微粉硅膠吸干表面殘留的外相溶液，收集微球，干燥保存。在該微球上包覆脈沖劑量藥物。將羥丙甲纖維素溶于水中，配成10g/L的溶液，加入10％的羥丙基纖維素和十二烷基硫酸鈉，攪拌均勻，將其包覆在微球表面，然后包覆隔離層，最后將乙基纖維素，丙烯酸樹脂L100包覆在微球上形成脈沖控釋層。測定含量后裝膠囊。

實施例2(1)緩釋微球左旋鹽酸沙丁胺醇3g，乙基纖維素80g，聚乙二醇8g，丙酮90ml，液體石蠟270ml；(2)速釋層左旋鹽酸沙丁胺醇2.5g，聚乙烯吡咯烷酮4g，水80g；(3)溶脹層
羧甲基淀粉鈉12.6g，十二烷基硫酸鈉6g，羥丙甲纖維素1.5g，水150g；(4)隔離層羥丙甲纖維素2g，癸二酸二丁酯0.4g，水40g；(5)阻滯層丙烯酸樹脂L100 30D 45g，癸二酸二丁酯0.5g，滑石粉1.5g，水45g

工藝與前類同。緩釋微球制備工藝參數(shù)為攪拌速度150轉(zhuǎn)/分，攪拌時間5小時實施例3(1)緩釋微球硫酸沙丁胺醇8g，乙基纖維素24g，聚乙二醇2.4g，硬脂酸鎂0.63g，無水乙醇180ml，液體石蠟550ml；(2)速釋層硫酸沙丁胺醇4g，聚乙烯吡咯烷酮8g，水150g；(3)溶脹層交聯(lián)聚維酮8g，羥丙甲纖維素1g，水100g；(4)隔離層羥丙甲纖維素1g，聚乙二醇0.1g，水30g；(5)阻滯層丙烯酸樹脂L100 3g，檸檬酸三丁酯0.3g，滑石粉0.2g，乙醇100ml。

工藝與前類同。緩釋微球制備工藝參數(shù)為攪拌速度200轉(zhuǎn)/分，攪拌時間1小時實施例4
(1)緩釋微球左旋鹽酸沙丁胺醇1.4g，丙烯酸樹脂RS 24g，聚乙二醇2.1g，硬脂酸鎂0.6g，無水乙醇200ml，液體石蠟600ml；(2)速釋層左旋鹽酸沙丁胺醇1g，羥丙甲纖維素2.5g，水80g；(3)溶脹層低取代羥丙基纖維素4g，吐溫80 2g，羥丙甲纖維素2g，水200ml(4)；隔離層羥丙甲纖維素0.8g，聚乙二醇0.08g，水28g；(5)阻滯層羥丙甲纖維素10000cps 12g，檸檬酸三乙酯1.2g，滑石粉1g，水400ml。
(6)腸溶層醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯6g，檸檬酸三乙酯0.6g，滑石粉0.8g，乙醇100ml

工藝與前類同，緩釋微球制備工藝參數(shù)攪拌速度450轉(zhuǎn)/分，攪拌時間3小時。
實施例5(1)緩釋微球左旋鹽酸沙丁胺醇3g，丙烯酸樹脂RS 14g，聚乙二醇1.4g，微晶纖維素0.3g，無水乙醇90ml，液體石蠟350ml；(2)速釋層左旋鹽酸沙丁胺醇3g，羥丙甲纖維素6g，水200g；(3)溶脹層
交聯(lián)聚維酮5g，十二烷基硫酸鈉1.5g，羥丙甲纖維素1g，水100g；(4)隔離層羥丙甲纖維素0.8g，聚乙二醇0.1g，水25g；(5)阻滯層丙烯酸樹脂RS 30D 15g，羥丙甲纖維素1.6g，甘油二乙酸酯0.5g，滑石粉0.4g，水45g(6)丙烯酸樹脂L100 5g，檸檬酸三乙酯0.5g，滑石粉0.5g，乙醇100ml工藝同上，緩釋微球制備攪拌速度300轉(zhuǎn)/分，攪拌時間2小時。
實施例6(1)緩釋微球左旋鹽酸沙丁胺醇1g，丙烯酸樹脂RS 11.5g，丙烯酸樹脂RL 1.5g，檸檬酸三乙酯1.5g，硬脂酸鎂0.6g，無水乙醇90ml，液體石蠟270ml；(2)速釋層左旋鹽酸沙丁胺醇0.9g，羥丙甲纖維素2g，水30g；(3)溶脹層取代度為12％的羥丙基纖維素4g，吐溫80 0.8g，羥丙甲纖維素0.5g，水50g；(4)隔離層羥丙甲纖維素0.5g，聚乙二醇0.05g，水10g；(5)阻滯層乙基纖維素4g，丙烯酸樹脂L100 0.5g，檸檬酸三丁酯0.5g，乙醇100ml，滑石粉0.3g。
工藝同上，緩釋微球制備工藝參數(shù)攪拌速度200轉(zhuǎn)/分，攪拌時間6小時。
實施例7
緩釋微丸亦可與適宜輔料壓片，然后在片表面包覆腸溶衣膜或含腸溶致孔材料的阻滯性衣膜，同樣可實現(xiàn)脈沖緩釋雙模式釋藥。
在無水乙醇中溶解適量的丙烯酸樹脂RS和L100，加入處方量藥物，TEC和硬脂酸鎂，分散均勻后逐滴滴入液狀石蠟中分散，室溫下600轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢杓s6小時使有機(jī)溶劑完全揮發(fā)，得載藥微球混懸液，濾去外相溶液后，用微粉硅膠吸干表面殘留的外相溶液，收集微球，干燥保存。采用干法直接壓片，壓制5mg/片的片芯。按處方量稱取主藥、緩釋微球、微晶纖維素，L-HPC，可壓性淀粉，硬脂酸鎂，以等量遞增法混合均勻，壓片。用包衣鍋將處方量的丙烯酸樹脂RS和L100包覆在片芯上，得脈沖控釋片。
(1)緩釋微球硫酸沙丁胺醇14g，丙烯酸樹脂RS 180g，丙烯酸樹脂L100 30g，甘油二乙酸酯21g，硬脂酸鎂6.3g，無水乙醇1500ml，液狀石蠟4500ml；(2)片芯硫酸沙丁胺醇14g，微晶纖維素KG-801 350g，微晶纖維素PH-302100g，低取代羥丙基纖維素40g，可壓性淀粉250g，硬脂酸鎂1g；(3)脈沖片丙烯酸樹脂RS 80g，丙烯酸樹脂L100 40g，檸檬酸三乙酯8g，滑石粉10g，無水乙醇2000ml。

對beagal犬普通片與控釋片體內(nèi)血液濃度比較，其結(jié)果如圖1。由圖1可見，由本發(fā)明制得的制劑與普劑相比釋藥模式有明顯差別，即實現(xiàn)了先脈沖后緩釋的雙重釋藥。
權(quán)利要求
1.一種沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，由含有主藥的緩釋性微球、含有主藥的速釋部分以及包裹在緩釋性微球和速釋部分外的阻滯衣層構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，緩釋微球的組分和重量百分比含量包括主藥3～30％醇溶性阻滯劑60～90％增塑劑 4～20％分散劑 0～3％所說的主藥包括沙丁胺醇及其鹽類；所述及的醇溶性阻滯劑包括丙烯酸樹脂(RS，NE)、乙基纖維素或聚醋酸乙烯酯中的一種或一種以上；所述及的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙?；瘑嗡岣视王?、羥丙甲纖維素或聚乙二醇中的一種或其混合物；所述及的分散劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、或微晶纖維素中的一種或一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，所說的主藥為硫酸沙丁胺醇或鹽酸沙丁胺醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，所述及的速釋部分包括脈沖劑量的主藥與醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔料，所說的輔料包括粘合劑、填充劑、表面活性劑、膨脹性賦形劑或潤滑劑中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，所說的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素或羥丙基纖維素中的一種或其混合物，所說的的填充劑包括可壓性淀粉，糊精或糖粉的一種或其混合物，所說的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、吐溫或泊洛沙姆中的一種或其混合物，膨脹性賦形劑包括微晶纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉或取代度為5％～16％的羥丙基纖維素中的一種或其混合物；所說的潤滑劑包括滑石粉，硬酯酸鎂或微粉硅膠中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，速釋部分中主藥與輔料的重量比為1∶1～3，速釋部分中主藥與微球中的主藥的重量比為1∶1～3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，阻滯層的組分和重量百分比含量包括水不溶且低滲透性材料0～80％水溶、高滲或腸溶材料5～90％增塑劑 4～15％潤滑劑 3～8％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，水不溶且低滲透性材料包括丙烯酸樹脂(RS，NE)、乙基纖維素或聚醋酸乙烯酯中的一種或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，在阻滯層中還含有非阻滯材料，包括水溶性材料、腸溶性材料和高滲透性材料，水溶性材料包括聚乙二醇和羥丙甲纖維素中的一種或其混合物，腸溶材料包括丙烯酸樹脂(L)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種或其混合物；高滲透性材料包括丙烯酸樹脂(RL)。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，水不溶且低滲透性材料中混有水溶、高滲或腸溶材料，時滯衣層增重在8％～12％的范圍內(nèi)，二者比例為40～10∶1，選用水溶或高滲性材料時最外層包覆腸溶薄膜衣。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，以水溶或/和腸溶性材料為阻滯層時，其增重范圍為5％～30％，選用水溶或高滲性材料，在最外層包覆腸溶薄膜衣。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，增塑劑包括檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙?；瘑嗡岣视王?、羥丙甲纖維素或聚乙二醇中的一種或其混合物，潤滑劑包括滑石粉。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12任一項所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，所說的緩釋微球、速釋部分與時滯衣層之間還設(shè)有隔離層，所述及的隔離層包括水溶性的包衣材料。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，速釋部分包裹在緩釋性微球外或?qū)⒕忈屝晕⑶蚺c速釋部分按常規(guī)制備成的速崩片的片芯。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，所說的制劑包括膠囊劑和片劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，采用膨脹性賦形劑、表面活性劑與粘合劑的混合物作為膠囊劑的輔料，重量百分比含量包括膨脹性賦形劑 44％～94％表面活性劑 0～31％粘合劑 6％～31％。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其特征在于，采用膨脹性賦形劑與潤滑劑作為片劑的輔料。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～17任一項所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將醇溶性阻滯劑溶解于良溶劑中，再將主藥混懸其中，攪拌下將良溶劑加入至不良溶劑中，然后收集形成的含藥微球；所述及的良溶劑包括C1～C4的單元醇或/和酮或/和醚；所述及的不良溶劑包括液狀烷烴或/和油脂及其衍生物；(2)將主藥、輔料采用常規(guī)的方法包裹在步驟(1)所獲得的微球外，獲得載藥丸，然后采用本領(lǐng)域公知的方法依次在外包裹隔離層、膨脹層和阻滯層；或?qū)⒅魉?，含膨脹材料的輔料與步驟(1)所獲得的微球摻混，并采用直接壓片的方法壓制成片，獲得片芯；然后采用本領(lǐng)域公知的方法依次在外包裹隔離層和阻滯層；(3)按照常規(guī)的方法制片劑或膠囊。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑的制備方法，其特征在于，良溶劑∶不良溶劑＝1∶3～6，攪拌速度為100～500rpm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑及其制備方法。該口服制劑由含有主藥的緩釋性微球、包裹在微球外的速釋衣層、以及包裹在速釋衣層外的時滯衣層構(gòu)成，本發(fā)明采用了脈沖和緩釋相結(jié)合的雙釋藥系統(tǒng)。所述劑型具有在一段預(yù)定時滯后脈沖釋藥，然后再緩慢釋藥的特性。該口服制劑可在指定的時滯后提供一個快速的脈沖釋藥，然后在一段時間內(nèi)繼續(xù)緩慢釋放藥物，可達(dá)到配合疾病節(jié)律性進(jìn)行治療，并在一段時間內(nèi)控制癥狀的效果。這樣的治療將具有最大的病人依從性和最小的副作用。
文檔編號A61P11/00GK1650847SQ20041001612
公開日2005年8月10日 申請日期2004年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月4日
發(fā)明者金方, 奚泉, 聞聰, 俞雄 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院