專利名稱：透皮吸收型腦保護(hù)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對于包含腦梗塞或蛛網(wǎng)膜下出血等的全部腦機(jī)能障礙具有腦保護(hù)機(jī)能的藥劑，特別是一種含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作為有效成分的透皮吸收型的腦保護(hù)劑。
背景技術(shù)：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮是具有自由基消去作用的腦保護(hù)劑，作為伴隨腦梗塞急性期的人體的神經(jīng)綜合征、日常生活活動障礙、機(jī)能障礙的改善藥，以注射劑(靜脈滴注通過滴注的靜脈注射)形式使用。近年，高齡化、食品的多樣化、日常生活中的壓力的增加等導(dǎo)致的腦機(jī)能障礙也困擾著很多人，因此，對腦機(jī)能障礙的迅速且正確的對策成為醫(yī)療上重要的課題之一。
在腦梗塞等的缺血時和缺血后的血流再開通后，在人的活體內(nèi)生成的過量的羥基自由基(·OH)等的自由基，對人體的細(xì)胞膜連續(xù)地引起氧化障礙，使腦缺血障礙進(jìn)一步惡化。在這種情況中，如果使用含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的注射劑(商品名ラジカツト注射30mg；一次量包含30mg有效成分的注射劑)進(jìn)行靜脈滴注，則該注射劑通過消去人的活體內(nèi)的羥基自由基，可以發(fā)揮對腦缺血障礙的優(yōu)異的治療效果。
但是，上述注射劑，由于在其靜脈滴注時要向患者的身體(靜脈)內(nèi)扎注射針，所以會給患者帶來痛苦，另外，由于上述靜脈滴注通常要讓患者躺在床上來進(jìn)行，所以患者要在上述床上被拘束一定時間(靜脈滴注進(jìn)行的期間)。另外，由于除了胰島素、干擾素等一部分注射劑之外，都不能由患者本人進(jìn)行注射，而含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的注射劑的靜脈滴注，當(dāng)然也不能由患者本人進(jìn)行，所以需要由醫(yī)生或護(hù)士進(jìn)行靜脈滴注(給藥)。因此，患者為了進(jìn)行靜脈滴注必須要住院或往返于醫(yī)院。在患者為了進(jìn)行靜脈滴注而住院或往返于醫(yī)院的情況下，由于在進(jìn)行靜脈滴注時患者感到痛苦，而且醫(yī)生、護(hù)士等的醫(yī)療人員需要花費(fèi)用于進(jìn)行靜脈滴注(給藥)的時間，所以例如，在根據(jù)用法·用量每天要進(jìn)行2次靜脈滴注時，每次患者都會產(chǎn)生痛苦，醫(yī)療人員都會花費(fèi)時間。
另外，報道了伴隨注射劑的靜脈滴注有肝機(jī)能障礙等的副作用，可以容易地預(yù)測出其原因之一是靜脈滴注導(dǎo)致血藥濃度的短暫性上升。從這種狀況出發(fā)，人們期待著給藥容易，并可以長時間持續(xù)藥效，且副作用少的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的制劑的開發(fā)。
例如，特開昭61-263917號公報公開了將3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作為腦機(jī)能正?；瘎┦褂脮r，其作為注射劑、口服劑或栓劑(直腸給藥)的給藥方法，而現(xiàn)在臨床上只使用注射劑。這是由于成為腦機(jī)能正常化劑的對象的疾病的大多數(shù)都為伴隨著腦梗塞的疾病，所以在接受腦機(jī)能正常化劑的給藥的患者中有很多臥床不起的患者或無意識的患者，因此，很難以口服劑形式進(jìn)行給藥，除此之外的原因是，在接受腦機(jī)能正常化劑的給藥的患者中，本來就有很多口服給藥困難的高齡患者。
進(jìn)而，由于3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在肝臟中通過葡糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合而被快速代謝，所以在口服給藥時，由于肝臟中的首過效應(yīng)而導(dǎo)致有效性非常低。另外公開了3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作為過氧化脂質(zhì)生成抑制劑(例如，參照特開昭62-108814號公報)、抗?jié)儎?例如，參照特開平3-215425號公報)、血糖上升抑制劑(例如，參照特開平3-215426號公報)、眼病用藥制劑(例如，參照特開平7-25765號公報)、急性腎功能不全治療·預(yù)防藥(例如，參照特開平9-52831號公報)等，但是這些藥物的給藥方法都為口服給藥、靜脈給藥或直腸給藥，因此，在臨床中有上述那樣的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
在這樣的現(xiàn)狀下，本發(fā)明者們對涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的上述給藥方法以外的其他給藥方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過采用透皮吸收制劑的形態(tài)(也包含透皮吸收貼劑的形態(tài))來作為代替注射劑的制劑的形態(tài)，可以解決現(xiàn)有技術(shù)的問題，且具有與將3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作為注射劑使用時的同等藥效或更好的藥效，并完成了含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的腦保護(hù)劑的發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及一種透皮吸收型缺血性腦保護(hù)劑，其特征在于，在基質(zhì)中，作為有效成分，含有0.1～30質(zhì)量％的下式 所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽。
另外，本發(fā)明涉及的下式所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽的用途 用于作為制造保護(hù)腦的透皮吸收型藥物組合物的有效成分，在基質(zhì)中為0.1～30質(zhì)量％。
進(jìn)而，本發(fā)明還涉及一種腦的保護(hù)方法，其包括向患者給藥透皮吸收型藥物組合物的步驟，所述透皮吸收型藥物組合物，作為有效成分，在基質(zhì)中含有0.1～30質(zhì)量％的下式
所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的形態(tài)如下·上述基質(zhì)為水性基質(zhì)的形態(tài)；·進(jìn)而，上述水性基質(zhì)為，基于該水性基質(zhì)的總量，含有1～20質(zhì)量％的水溶性高分子、0.01～20質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10～80質(zhì)量％的多元醇和1～80質(zhì)量％的水的形態(tài)；·上述基質(zhì)為橡膠類基質(zhì)的形態(tài)；和·上述橡膠類基質(zhì)為，基于該橡膠類基質(zhì)的總量，含有10～50質(zhì)量％的橡膠類高分子、10～50質(zhì)量％的增塑劑和5～50質(zhì)量％的增粘劑的形態(tài)。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點a)通過本發(fā)明，可以有效抑制缺血后導(dǎo)致的腦細(xì)胞死亡，并且可以長時間維持3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的有效血藥濃度；b)通過本發(fā)明，給藥和停止給藥是簡便的，例如，在產(chǎn)生藥物的副作用時，只要擦去(例如，為軟膏等形態(tài)時)或剝離(例如，為貼劑的形態(tài)時)制劑，就可以停止給藥；c)通過本發(fā)明，由于可以長時間地持續(xù)地維持藥物的有效血藥濃度，所以與靜脈滴注等相比較，可以降低給藥次數(shù)，由此，可以謀求提高治療時的患者的依從性和減輕護(hù)理人的負(fù)擔(dān)；d)通過本發(fā)明，血藥濃度可以保持在規(guī)定的范圍內(nèi)，不會像靜脈滴注那樣使血藥濃度一下上升至不合適的值，所以可以避免伴隨血藥濃度的暫時性上升的藥物的副作用。


圖1為顯示將實施例1的透皮吸收制劑貼于大鼠的情況和滴注ラジカツト注射劑的情況下的大鼠血漿中的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的濃度變化的圖表。
圖2為顯示將實施例1的透皮吸收制劑貼于大鼠的情況和只將基質(zhì)貼在大鼠上的情況下的大鼠的暫時性局部腦缺血模型中腦梗塞面積的圖表。
具體實施例方式
以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
已知，作為本發(fā)明的有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，具有自由基消去作用，例如消去羥基自由基(·OH)等的自由基，可以抑制在細(xì)胞膜等產(chǎn)生的氧化障礙。在本發(fā)明中，有效成分的配合量隨處方的不同而不同，但是在適合的基質(zhì)中，基于該基質(zhì)的總量，可以配合0.1～30質(zhì)量％，優(yōu)選配合0.5～20質(zhì)量％，特別優(yōu)選配合0.5～10質(zhì)量％。
本發(fā)明的藥物組合物，可以為合適的各種形態(tài)，例如溶液、漿料、軟膏、糊、口膠劑等形態(tài)，也可以直接使用或加工成更適合的形態(tài)來使用。
如果將本發(fā)明的藥物組合物制成貼劑的形態(tài)，則由于可以貼附于皮膚上，所以在使用方便上是理想的。本貼劑根據(jù)用途，可以為例如巴布劑、橡皮膏、膠帶劑等各種貼劑的形態(tài)。本貼劑，例如可以通過將適于涂布的形態(tài)(例如，軟膏形態(tài))的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮添加到適合的基質(zhì)(例如水性基質(zhì)或橡膠類基質(zhì))中所獲得的物質(zhì)，在適合的支持體上以規(guī)定的厚度進(jìn)行涂膏，在其上面用襯里進(jìn)行覆蓋，將其剪斷成所希望的大小來制造。本貼劑也可以通過將含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的基質(zhì)預(yù)先在襯里上進(jìn)行涂膏來形成基質(zhì)層，在基質(zhì)層上面用支持體進(jìn)行覆蓋，將上述基質(zhì)層轉(zhuǎn)移到上述支持體上而形成。
本發(fā)明的藥物組合物中的基質(zhì)，優(yōu)選為水性基質(zhì)或橡膠類基質(zhì)。作為該水性基質(zhì)，可以使用例如成分1)水溶性高分子、成分2)交聯(lián)劑、和成分3)多元醇混合而成的基質(zhì)，另外，作為該橡膠類基質(zhì)，可以使用例如成分4)橡膠類高分子、成分5)增塑劑、成分6)增粘劑混合而成的基質(zhì)。
下面，對成分1)～成分6)進(jìn)行說明。
成分1)的水溶性高分子的例子有，聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酰胺、聚乙烯亞胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、丙烯酸淀粉、乙基醋酸乙烯酯、明膠、淀粉、Eudragid、藻酸、藻酸鈉、黃蓍膠等。上述水溶性高分子，可以只使用一種，或者也可按照規(guī)定比率將兩種或兩種以上適當(dāng)混合使用。水溶性高分子的配合量，基于水溶性基質(zhì)的總量，為1～20質(zhì)量％，優(yōu)選為3～6質(zhì)量％。
作為成分2)的交聯(lián)劑，例如，可以使用在溶解于水等后生成二價或三價的金屬離子的鹽類等。該交聯(lián)劑的例子有，氫氧化鋁、氫氧化鋁鎂那樣的氫氧化物、或氯化鋁、硫酸鋁、二羥基氨基乙酸鋁、高嶺土、硬脂酸鋁、氫氧化鎂、氯化鎂、硫酸鎂那樣的無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽、或它們的堿式鹽、鋁明礬(Aluminum alum)那樣復(fù)合鹽、進(jìn)一步如鋁酸鈉那樣的鋁酸鹽、無機(jī)性鋁絡(luò)合鹽和有機(jī)性鋁螯合物、合成水滑石、硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)、硅酸鋁酸鎂、硝酸鋁、硫酸鋁、鋁-EDTA、尿囊酸鋁(aluminum allantoinate)、醋酸鋁、二羥基氨基乙酸鋁等。交聯(lián)劑可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。交聯(lián)劑的配合量，基于水溶性基質(zhì)的總量，為0.01～20質(zhì)量％，優(yōu)選為0.1～10質(zhì)量％。
作為上述交聯(lián)劑的生成二價或三價的金屬離子的鹽類，可以為水易溶性物質(zhì)，或者也可以為水難溶性物質(zhì)。使用水難溶性的鋁化合物作為交聯(lián)劑時，可以向需要進(jìn)行凝膠化的反應(yīng)體系中添加反應(yīng)速度調(diào)節(jié)劑，特別是通過添加酸可以加快凝膠化的反應(yīng)速度。特別是通過添加含有羥基的有機(jī)酸或其鹽類，使得凝膠化反應(yīng)明顯變快。該反應(yīng)速度調(diào)節(jié)劑的例子有，檸檬酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、乙醇酸、蘋果酸、富馬酸、甲磺酸、馬來酸、醋酸、EDTA-2Na、尿素、三乙胺、氨等的對金屬離子具有形成螯合物的能力或配位能的有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽、有機(jī)堿等；和鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、氫溴酸等的無機(jī)酸。
成分3)的多元醇的例子有，乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇單丁醚、三甘醇、1，4-丁二醇、丙三醇、三羥基異丁烷、赤蘚醇、季戊四醇、木糖醇、核糖醇、阿洛糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇液、甘露醇、聚乙二醇等。多元醇，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。多元醇的配合量，基于基質(zhì)的總量，為10～80質(zhì)量％，優(yōu)選為10～60質(zhì)量％。
成分4)的橡膠類高分子的例子有，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、聚異丁烯、生橡膠、聚異戊二烯、聚丁烯等。橡膠類高分子，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。橡膠類高分子的配合量，基于基質(zhì)的總量，為10～70質(zhì)量％，優(yōu)選為20～50質(zhì)量％。
成分5)的增塑劑的例子有，液體石蠟、植物油、動物油、聚丁烯、低分子聚異丁烯、凡士林、羊毛脂、高級脂肪酸酯等。增塑劑，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。增塑劑的配合量，基于基質(zhì)的總量，為10～70質(zhì)量％，優(yōu)選為20～50質(zhì)量％。
成分6)的增粘劑的例子有，石油樹脂、松香類樹脂、氫化松香、酯橡膠、萜烯樹脂、改性萜烯樹脂、芳香族烴樹脂、脂肪族烴樹脂等。增粘劑，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。增粘劑的配合量，基于基質(zhì)的總量，為5～50質(zhì)量％，優(yōu)選為10～30質(zhì)量％。
對將本發(fā)明的藥物組合物制成貼劑時所使用的支持體沒有特別的限定，可以使用慣用的材料。例如支持體可以為天然或合成高分子的織布、無紡布、片、膜或它們的層疊體。該合成高分子的優(yōu)選例有，聚氯乙烯樹脂、聚乙烯類樹脂(例如，聚乙烯樹脂，或聚乙烯樹脂與其他樹脂的共混物)、乙烯類共聚樹脂(例如，乙烯與其他單體的共聚物)、聚丙烯類樹脂(例如，聚丙烯樹脂，或聚丙烯樹脂與其他樹脂的共混物)、聚氨酯樹脂等。支持體的大小、形狀、厚度等可以適當(dāng)選擇。
對將本發(fā)明的藥物組合物制成貼劑時使用的襯里沒有特別的限定，可以使用慣用的材料。例如，該襯里可以為，天然或合成高分子的片、膜或它們的層疊體。該襯里的優(yōu)選例為，實施了為使剝離容易進(jìn)行的處理(例如、合成高分子的涂層)的剝離紙、玻璃紙、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚酯、聚1，1-二氯乙烯等的片、膜或它們的層疊體。
在本發(fā)明的藥物組合物中，除了基質(zhì)以及作為有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽之外，還可以根據(jù)需要，以規(guī)定比率配合現(xiàn)有的透皮吸收制劑所慣用的各種添加劑，即透皮吸收促進(jìn)劑、增粘劑、軟化劑、抗氧化劑、抗老化劑、保存劑、著香劑、pH調(diào)節(jié)劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑等。
作為有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽，由于具有自由基消去作用，所以反應(yīng)性高，另一方面穩(wěn)定性差。在注射劑中基質(zhì)的成分?jǐn)?shù)少，因此有效成分可以穩(wěn)定保存，而在制成透皮吸收制劑的藥物組合物的情況下，除了必要成分之外，還要加入很多其他添加劑，因此，隨著處方的不同，有可能導(dǎo)致有效成分的穩(wěn)定性降低。這時，添加抗氧化劑作為穩(wěn)定劑，對實現(xiàn)制品的穩(wěn)定化是有效的。
上述抗氧化劑的例子有，抗壞血酸、棕櫚酸、亞硫酸氫鈉、依地酸鈉、依地酸四鈉、干燥亞硫酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸生育酚、dl-α-生育酚、二氯異氰脲酸鉀、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、大豆卵磷脂、焦亞硫酸鈉、1，3-丁二醇、苯并三唑、季戊四醇-四[3-(3，5-二-叔丁基-4-羥苯基)-丙酸酯]、沒食子酸丙酯、2-巰基苯并咪唑等?？寡趸瘎梢灾皇褂?種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用?？寡趸瘎┑呐浜狭?，基于基質(zhì)的總量，為0.005～20質(zhì)量％，優(yōu)選為0.1～5質(zhì)量％。
上述透皮吸收促進(jìn)劑，只要是在透皮吸收制劑中通常使用的促進(jìn)劑，就沒有特別的限定。該透皮吸收促進(jìn)劑的例子有，醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醚、乳酸酯、醋酸酯、萜類化合物、吡咯烷酮衍生物、有機(jī)酸、有機(jī)酸酯、精油、烴、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷2-酮或其衍生物等。更具體地，該透皮吸收促進(jìn)劑有，乙醇、油醇、月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、克羅米通(Crotamiton)、環(huán)糊精、巰基乙酸鈣、N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸、尿素、1-薄荷醇、薄荷油、d-苧烯、dl-樟腦等。透皮吸收促進(jìn)劑，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。透皮吸收促進(jìn)劑的配合量，基于基質(zhì)的總量，為0.1～20質(zhì)量％，優(yōu)選為0.1～5質(zhì)量％。
上述增溶劑的例子有，N-甲基-2-吡咯烷酮、克羅米通、聚乙二醇、異丙醇、薄荷油、丙二醇、丁二醇、油醇、肉豆蔻酸異丙酯等。特別是使用N-甲基-2-吡咯烷酮和克羅米通時，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的溶解度高，因此作為增溶劑是有用的。
另外，為了謀求作為本發(fā)明的有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的穩(wěn)定化，在用鋁、聚酯、聚丙烯等的包裝材料包裝制劑時，同時封入脫氧劑、或用氮氣等惰性氣體來置換包裝內(nèi)環(huán)境是有效的。
<實施例>
通過下述例子來更具體地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明的內(nèi)容并不受這些例子的限定。
實施例1混合5份聚丙烯酸鈉、6份丙烯酸淀粉、9份滑石和35份濃甘油來調(diào)制A液。將2.3份酒石酸溶解于21.5份水中來調(diào)制B液。將3份3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解于5份乳酸、5份異丙醇、1份肉豆蔻酸異丙酯、1份1-薄荷醇和0.4份多乙氧基醚中來調(diào)制C液。向A液中加入B液和C液，進(jìn)一步地加入0.2份懸浮在2.5份聚丙烯酸共聚乳液和3.1份水中的氫氧化鋁凝膠，并混合均勻。將該混合物延展在聚酯制的無紡布上，用聚乙烯制的膜進(jìn)行覆蓋。將其切斷成希望的尺寸，獲得含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制劑。
對照例1將5份聚丙烯酸鈉、6份丙烯酸淀粉、12份滑石和35份濃甘油進(jìn)行混合，調(diào)制成A液。將2.3份酒石酸溶解到21.5份水中，形成B液。將1份1-薄荷醇溶解到5份乳酸、5份異丙醇、1份肉豆蔻酸異丙酯和0.4份多乙氧基醚中，形成C液。向A液中加入B液和C液，進(jìn)而加入0.2份懸浮在2.5份聚丙烯酸共聚乳液和3.1份水中的氫氧化鋁凝膠，混合均勻。將該混合物延展在聚酯制無紡布上，用聚乙烯制的膜進(jìn)行覆蓋。將其切斷成希望的尺寸，獲得對照例(不含有效成分而只由基質(zhì)構(gòu)成的透皮吸收制劑)。
試驗例1大鼠體外貼附試驗·試驗方法在試驗組中，在醚麻醉下，將大鼠(CrjCD(SD)、雄性、8周齡)的腹部進(jìn)行剃毛，將20cm2的實施例1的透皮吸收制劑貼在大鼠的腹部，用伸縮性繃帶被覆。在24小時后剝離除去制劑。
在對照組中，對相同的大鼠，從大鼠尾靜脈注射ラジカツト注射劑(含有30mg/20ml的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)(以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮計、為3mg/kg)。
對試驗組和對照組的大鼠經(jīng)時地采血，通過HPLC對血漿中的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的濃度進(jìn)行定量。
·結(jié)果結(jié)果如圖1所示。圖1是試驗組和對照組中的血漿中的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮濃度對時間的示意圖表。
如圖1表明的那樣，實施例1的透皮吸收制劑在貼附2小時后，超過靜脈給藥組的血藥濃度，以后直到剝離制劑的24小時后，可以大致恒定地維持血藥濃度。與此相對，ラジカツト注射劑，在剛剛注射后，顯示高的血藥濃度，但是其血藥濃度急速下降，在4小時后消失。
由上可知，實施例1的透皮吸收制劑中的血藥濃度下面積(AUC)，明顯超過在動物中的充分實現(xiàn)藥效的量的ラジカツト注射劑的給藥量(以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮計、為3mg/kg)的AUC，其為有用的制劑。
試驗例2使用大鼠暫時性局部腦缺血模型的藥效藥理試驗·試驗方法在對大鼠(CrjCD(SD)、雄性、8周齡)通過吸入2％恩氟烷(Enflurane)(麻醉背景一氧化二氮∶氧氣＝7∶3)來進(jìn)行麻醉導(dǎo)入后，固定成仰臥位，用2％恩氟烷來維持麻醉。為了在手術(shù)中進(jìn)行體溫調(diào)節(jié)，在直腸中預(yù)先插入體溫計用探測器(橫河電氣株式會社、DIGITAL THERMOMETER IM2455)，監(jiān)測手術(shù)前后的體溫變化，在觀察到體溫下降的情況下，使用白熾燈將體溫維持在37℃附近。露出右總頸動脈和外頸動脈，用縫合線(5號)結(jié)扎總頸靜脈和外頸動脈以便閉塞中大腦動脈，預(yù)先涂布聚硅氧烷(キサントプレンL、ヘレウスクルツア一ジヤパン株式會社)，經(jīng)由外頸動脈和內(nèi)頸動脈的分支部位插入裁斷成長度為19mm的4號尼龍線(栓子)，閉塞中大腦動脈。在閉塞中大腦動脈2小時后，拔下栓子，使中大腦動脈的血流再開放。在血流剛剛再開放后，在預(yù)先用剪毛刀和剃毛刀進(jìn)行了除毛的腹部，貼附實施例1的透皮吸收制劑(20cm2)，并用伸縮性繃帶覆蓋。
在對照組中，同樣貼附對照例1的基質(zhì)(20cm2)。
在血流再開放24小時后，對動物進(jìn)行斷頭，迅速摘取全腦。使用テイツシユチヨツパ一(Micro-3D、The Micle Laboratory Engineering Co.，Ltd.)，制作厚度為2mm的腦切片。腦切片，在Bregma前方4mm、Bregma前方2mm、Bregma上、Bregma后方2mm、和Bregma后方4mm的可以獲得冠狀面的位置處獲得。將腦切片在1w/v％的氯化2，3，5-三苯基四唑(TTC)溶液中、在室溫下浸漬·染色，拍攝照片。對所獲得的照片進(jìn)行圖像分析(Adobe Photoshop 3.0J；Adobe System Incorporated、ColorCount 0.3b；K&M Software Corporation)，用實測值求出腦梗塞面積。
·結(jié)果結(jié)果如圖2和表1所示。
表1大鼠暫時性局部腦缺血模型中實施例1的透皮吸收劑的效果

*p＜0.05，與對照組之間有顯著性差異由圖2和表1所表明那樣，實施例1的透皮吸收制劑，與對照組相比較，有顯著差異地減少腦梗塞面積(p＜0.05、Bregma后方4mm)，顯示了腦保護(hù)作用。
另外，將作為本發(fā)明的有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮以注射劑的形式、在缺血剛剛再開通后和開通30分鐘后、以3mg/kg向同一試驗體系的暫時性局部腦梗塞模型靜脈注射2次，在該情況下顯示與對照組基本同樣的腦梗塞面積，效果不明顯?？梢哉J(rèn)為這是由于，如試驗例1所示那樣，由注射情況下的暫時性血藥濃度變化引起。相反，在本發(fā)明那樣制成透皮吸收劑的情況下，可認(rèn)為有效地反映了可以獲得有效成分的持續(xù)血藥濃度。因此可以說，透皮吸收制劑對于這樣的從血中迅速消失的藥物而言是有效的劑型。
工業(yè)可利用性在本發(fā)明中，可以長時間地維持作為有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮為有效濃度，且容易對人給藥，由此可以有效且長時間抑制缺血后造成的腦細(xì)胞死亡。另外，本發(fā)明為透皮吸收型，不象注射劑(靜脈滴注)那樣，不會在使用時給患者帶來痛苦，或?qū)⒒颊呔惺欢〞r間。
因此，本發(fā)明對于抑制腦梗塞等原因?qū)е碌娜毖蟮募?xì)胞死亡、特別是腦細(xì)胞死亡是有用的。
權(quán)利要求
1.一種透皮吸收型腦保護(hù)劑，其特征在于，在基質(zhì)中，作為有效成分含有0.1～30質(zhì)量％的下式 所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮吸收型腦保護(hù)劑，其特征在于，上述基質(zhì)為水性基質(zhì)。
3.如權(quán)利要求2所述的透皮吸收型腦保護(hù)劑，其特征在于，上述水性基質(zhì)為，基于該水性基質(zhì)的總量，含有1～20質(zhì)量％的水溶性高分子、0.01～20質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10～80質(zhì)量％的多元醇和1～80質(zhì)量％的水。
4.如權(quán)利要求1所述的透皮吸收型腦保護(hù)劑，其特征在于，上述基質(zhì)為橡膠類基質(zhì)。
5.如權(quán)利要求4所述的透皮吸收型腦保護(hù)劑，其特征在于，上述橡膠類基質(zhì)為，基于該橡膠類基質(zhì)的總量，含有10～50質(zhì)量％的橡膠類高分子、10～50質(zhì)量％的增塑劑和5～50質(zhì)量％的增粘劑。
6.下式所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽的用途 用于作為制造保護(hù)腦的透皮吸收型藥物組合物的有效成分，在基質(zhì)中為0.1～30質(zhì)量％。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，上述基質(zhì)為水性基質(zhì)。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，上述水性基質(zhì)為，基于該水性基質(zhì)的總量，含有1～20質(zhì)量％的水溶性高分子、0.01～20質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10～80質(zhì)量％的多元醇和1～80質(zhì)量％的水。
9.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，上述基質(zhì)為橡膠類基質(zhì)。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，上述橡膠類基質(zhì)為，基于該橡膠類基質(zhì)的總量，含有10～50質(zhì)量％的橡膠類高分子、10～50質(zhì)量％的增塑劑和5～50質(zhì)量％的增粘劑。
11.一種腦的保護(hù)方法，包括將下述透皮吸收型藥物組合物向患者給藥，所述透皮吸收型藥物組合物，作為有效成分，在基質(zhì)中含有0.1～30質(zhì)量％的下式 所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的保護(hù)方法，其特征在于，上述基質(zhì)為水性基質(zhì)。
13.如權(quán)利要求12所述的保護(hù)方法，其特征在于，上述水性基質(zhì)為，基于該水性基質(zhì)的總量，含有1～20質(zhì)量％的水溶性高分子、0.01～20質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10～80質(zhì)量％的多元醇和1～80質(zhì)量％的水。
14.如權(quán)利要求11所述的保護(hù)方法，其特征在于，上述基質(zhì)為橡膠類基質(zhì)。
15.如權(quán)利要求14所述的保護(hù)方法，其特征在于，上述橡膠類基質(zhì)為，基于該橡膠類基質(zhì)的總量，含有1～50質(zhì)量％的橡膠類高分子、10～50質(zhì)量％的增塑劑和5～50質(zhì)量％的增粘劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種透皮吸收型腦保護(hù)劑，其特征在于，在基質(zhì)中，作為有效成分，含有0.1～30質(zhì)量％的右式，所示的3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮或其可藥用鹽，還提供一種作為用于制造保護(hù)腦的透皮吸收型藥物組合物的有效成分的該化合物的用途，以及一種向患者給予該藥物組合物作為有效成分的腦保護(hù)方法。
文檔編號A61K47/32GK1878549SQ200380110679
公開日2006年12月13日 申請日期2003年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月12日
發(fā)明者森淳, 堀內(nèi)環(huán), 山誠二郎, 脅仁美, 島田晉吾, 橋谷瞳 申請人:立德化學(xué)株式會社