專利名稱：復(fù)方丹參氨基酸輸液及生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有活血化瘀、降氣止痛和營養(yǎng)及能量補(bǔ)充相結(jié)合的復(fù)方丹參氨基酸輸液及生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
國家一直將中醫(yī)藥治療急重癥列為中醫(yī)藥的主攻項(xiàng)目之一，這是因?yàn)榧敝匕Y是對(duì)人類危害最大的疾病。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥總給人一種只能治療慢性病的印象。的確在中藥注射劑開發(fā)應(yīng)用以前，由于中藥劑型相對(duì)落后，劑型本身使得中藥起效緩慢(如大蜜丸等)。自二十世紀(jì)六十年代開發(fā)應(yīng)用中藥注射劑以來，中醫(yī)藥在危重急癥上的應(yīng)用已開始起步。尤其是在2003年春夏之交抗擊非典(SARS)的戰(zhàn)役中，中醫(yī)藥注射劑發(fā)揮出應(yīng)有的治療作用。復(fù)方丹參注射劑是國內(nèi)開發(fā)應(yīng)用較早的中藥注射劑。由于丹參是常用的治療心腦血管疾病的藥物，以丹參為主的中藥單、復(fù)方制劑較多，有些處方工藝亦有差異。近年根據(jù)臨床的需要，有人已研究開發(fā)出復(fù)方丹參普通輸液劑，但由于復(fù)方丹參注射液中黃酮等有效成分的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，加上普通輸液生產(chǎn)條件苛刻等原因，復(fù)方丹參普通輸液這個(gè)具有較好臨床需求的產(chǎn)品尚有一些問題。目前仍將小容量注射液在臨用時(shí)加到輸液中使用，這種用法存在的問題是加大護(hù)士的工作量，增加污染的機(jī)會(huì)，費(fèi)時(shí)，不利于危急重癥病人的搶救等等。近年來，氨基酸輸液產(chǎn)品備受人們的關(guān)注，其應(yīng)用更加廣泛。氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，參與體內(nèi)代謝和各種生理功能活動(dòng)，既可作為營養(yǎng)劑用于肌體的營養(yǎng)補(bǔ)充，又可用于防治多種疾病。如氨基酸中的L-精氨酸現(xiàn)已研究證實(shí)不僅對(duì)生殖健康具有重要意義，而且是一種良好的心腦血疾病治療藥物。氨基酸輸液就是當(dāng)代醫(yī)藥領(lǐng)域中的重要成就，對(duì)于危急重癥患者、康復(fù)期病人和特殊病人都具有極其重要的意義。但是氨基酸輸液目前只作為一種營養(yǎng)支持或補(bǔ)充劑，而心腦血管疾病的危急重癥患者往往非常需要及時(shí)給予活血化瘀的藥物，同時(shí)需要輸入營養(yǎng)支持劑。這就是近年來醫(yī)藥界提出的要大力開發(fā)療效型輸液的原由。從生理醫(yī)學(xué)來講，心腦血管疾病患者都同時(shí)存在氣虛體弱的的問題，一次性給病人以治療藥物和營養(yǎng)物質(zhì)支持對(duì)病人的疾病治療，減少病人治療痛苦，提高用藥依從性和康復(fù)都是極其重要的。同時(shí)也給一線醫(yī)護(hù)人員提供一種使用方便，減少污染環(huán)節(jié)的藥品，讓醫(yī)護(hù)人員在搶救病人時(shí)，能節(jié)約寶貴時(shí)間，同時(shí)方便操作，減輕醫(yī)生護(hù)士的勞動(dòng)強(qiáng)度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、療效好、便于操作和使用的復(fù)方丹參氨基酸輸液劑。
發(fā)明原理根據(jù)臨床病理研究，心腦血管患者在發(fā)病早期的1-48小時(shí)內(nèi)，必須分階段對(duì)癥進(jìn)行個(gè)體化治療，48小時(shí)后需給予病人充分的營養(yǎng)補(bǔ)充和支持，以利病人的康復(fù)。發(fā)病早期某些氨基酸(如L-精氨酸等)、維生素C等均在臨床實(shí)踐中聯(lián)合應(yīng)用于不同階段，并取得較好的效果。腦卒中患者，腦水腫嚴(yán)重，需要用脫水劑(如甘露醇、甘油等)脫水，心腦缺血和再灌均可對(duì)心腦造成嚴(yán)重的損傷。而復(fù)方丹參注射液對(duì)心肌梗塞有明顯的治療效果，并能降低心腦組織耗氧量，保護(hù)神經(jīng)元及改善神經(jīng)因子，提高清除自由基的SOD酶活力，抗缺血損傷及再灌損傷，改善血液循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué)等，因此可直接或間接用于治療疾病。從人體正常需求上，復(fù)合氨基酸能維持身體內(nèi)正常的酸堿平衡，提供最佳的能量，糾正體內(nèi)負(fù)氮平衡，維持肌體正氮平衡。通過生產(chǎn)工藝的嚴(yán)格控制(如氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作)和采用相對(duì)溫和(旋轉(zhuǎn)滅菌器滅菌等)的工藝條件，能保障產(chǎn)品的穩(wěn)定性。所以，本發(fā)明能提供一個(gè)針對(duì)性較強(qiáng)，對(duì)休克和心腦缺血性疾病患者較為適用的發(fā)明方案。
本發(fā)明通過下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種復(fù)方丹參氨基酸輸液，包括具有生物活性的丹參、降香以及提供營養(yǎng)和能量的氨基酸，其特征在于每瓶輸液含有相當(dāng)于生藥6-20g的丹參和降香提取物，其余為氨基酸和藥用輔料。
所述丹參和降香提取物的比例為丹參∶降香＝1∶1。
所述氨基酸為必需氨基酸L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸醋酸鹽、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸中的一種或幾種；或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-組氨酸中的一種或幾種；或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天門冬氨酸中的一種或幾種；或其他氨基酸牛磺酸中的一種或幾種。
所述藥用輔料為山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂中的一種或幾種能量供應(yīng)物，以提供部分熱量，防止氨基酸作為能源消耗，同時(shí)有利于提高氨基酸的利用率。
所述藥用輔料為不影響輸液和穩(wěn)定性的維生素核黃素5’-磷酸酯鈉鹽、煙酰胺、甘油、維生素C、B1、P、肌醇中的一種或幾種營養(yǎng)劑或治療藥劑。
所述輔料為不影響輸液且能提高穩(wěn)定性的亞硫酸納、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸納、半胱氨酸中的一種或幾種抗氧劑。
本發(fā)明提供的輸液通過以下工藝步驟制得一、先將處方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整個(gè)過程中注意通氮或在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧劑盡量在后期加入；四、滅菌時(shí)溫度要保持均勻；五、操作條件要點(diǎn)為在1萬級(jí)和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，先將處方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，將處方量的復(fù)方丹參提取液(物)溶于適量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他輔料，并注意使其完全溶解，加入抗氧劑，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積，過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾；精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶所需ml分裝，蓋上丁基橡膠蓋子，制劑預(yù)熱，在121℃滅菌15分鐘，或用旋轉(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻，陰涼處保存。
所述復(fù)方丹參提取物通過下列方法制得將符合現(xiàn)行版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)級(jí)的處方量的丹參和降香按.丹參∶降香＝1∶1比例，用標(biāo)準(zhǔn)制法制備至活性炭脫色，過濾，濾液稀釋至生藥量的1/2倍，經(jīng)0.4μm的濾膜過濾一次，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾，無菌封存得復(fù)方丹參提取液(相當(dāng)于2g生藥量/ml)，一般要求24小時(shí)內(nèi)用完。
本發(fā)明提供的復(fù)方丹參輸液經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明一、穩(wěn)定性復(fù)方丹參提取物中有效成分在普通溶液中具有較高的不穩(wěn)定性，但在具有絡(luò)合、抗氧化、屏蔽等多種溶液中綜合作用的氨基酸的存在下，黃酮、咖啡酰類主要活性成分變得十分穩(wěn)定(就象在原植物體內(nèi)一樣)，因此在常溫下復(fù)方丹參氨基酸輸液放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合注射用的要求；二、刺激性用大白兔做刺激性實(shí)驗(yàn)，復(fù)方丹參氨基酸輸液的刺激性為0級(jí)，即無明顯變化；三、補(bǔ)氣升陽、活血化瘀復(fù)方丹參氨基酸輸液和復(fù)方丹參注射液在活血化瘀和降氣止痛方面的作用基本一致或更強(qiáng)。
實(shí)施例1復(fù)方丹參八種氨基酸輸液，配方(1000ml)復(fù)方丹參提取液 12ml(相當(dāng)于原生藥量24g的量)L-異亮氨酸3.82g L-亮氨酸 5.03gL-賴氨酸醋酸鹽4.52g L-甲硫氨酸2.34gL-苯丙氨酸5.65g L-蘇氨酸 2.78gL-色氨酸 1.0g L-纈氨酸 3.98g甘露醇70g制備工藝在1萬級(jí)和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，先將微量的L-色氨酸溶于注射用水20ml，并注意使其完全溶解，待用；將處方量的復(fù)方丹參提取液加入20ml的注射用水溶解，并注意使其完全溶解，過濾，待用；再將其他氨基酸溶于適量注射用水500ml，加入上述溶好的色氨酸液和復(fù)方丹參液，加入甘露醇并用注射用水稀釋至所需體積800ml，加入抗氧劑，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶所需250ml分裝，蓋上丁基橡膠蓋子，制劑預(yù)熱，在于121℃滅菌(15分鐘)?；蛴眯D(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻。陰涼處保存。包裝、檢驗(yàn)、合格得成品。可制得4瓶250ml6g(原生藥)之規(guī)格的復(fù)方丹參八種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例2復(fù)方丹參十一種氨基酸輸液，配方(1000ml)復(fù)方丹參提取液 8ml(相當(dāng)于原生藥量16g的量)L-異亮氨酸3.72g L-亮氨酸 5.00gL-賴氨酸醋酸鹽4.32g L-甲硫氨酸2.30gL-苯丙氨酸5.60g L-蘇氨酸 2.71gL-色氨酸 0.90g L-纈氨酸 3.98gL-鹽酸精氨酸 5.10g L-酪氨酸 0.27gL-組氨酸 2.10g 山梨醇60g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml8g(原生藥)之規(guī)格的復(fù)方丹參十一種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例3復(fù)方丹參十八種氨基酸輸液，配方(1000ml)復(fù)方丹參提取 9.5ml(相當(dāng)于原生藥量19g的量)L-異亮氨酸3.52g L-亮氨酸 4.80gL-賴氨酸醋酸鹽4.12g L-甲硫氨酸2.10gL-苯丙氨酸5.22g L-蘇氨酸 2.40gL-色氨酸 0.80g L-纈氨酸 3.63gL-鹽酸精氨酸 4.90g L-酪氨酸 0.24g
L-組氨酸2.00g L-丙氨酸1.95gL-脯氨酸1.00g L-絲氨酸1.00g甘氨酸 7.56g L-胱氨酸0.10gL-谷氨酸0.75g L-天門冬氨酸2.50g山梨醇 50.00g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml9.5g(原生藥)之規(guī)格的復(fù)方丹參十八種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例4復(fù)方丹參十八種氨基酸輸液，配方(1000ml)復(fù)方丹參提取液 12ml(相當(dāng)于原生藥量24g的量)L-異亮氨酸 3.52gL-亮氨酸4.80gL-賴氨酸醋酸鹽 4.12gL-甲硫氨酸 2.10gL-苯丙氨酸 5.22gL-蘇氨酸2.40gL-色氨酸0.80gL-纈氨酸3.63gL-鹽酸精氨酸4.90gL-酪氨酸0.24gL-組氨酸2.00gL-丙氨酸1.95gL-脯氨酸1.00gL-絲氨酸1.00g甘氨酸 7.56gL-胱氨酸0.10gL-谷氨酸0.75gL-天門冬氨酸2.50g葡萄糖 60g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml12g(原生藥)之規(guī)格的復(fù)方丹參十八種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例5復(fù)方丹參1種氨基酸維生素輸液，配方(1000ml)復(fù)方丹參提取液 90ml(相當(dāng)于原生藥量180g的量)L-天門冬氨酸鉀鎂 20g核黃素5’-磷酸酯鈉鹽 0.4g
甘露醇70g制備工藝同前(略)?？芍频?0瓶100ml18g(原生藥)之規(guī)格的復(fù)方丹參一種氨基酸維生素輸液成品。
實(shí)施例6復(fù)方丹參二種氨基酸輸液，配方(1000ml)復(fù)方丹參提取液20ml(相當(dāng)于原生藥量40g的量)L-賴氨酸鹽酸鹽4.32gL-半胱氨酸鹽酸鹽1.07g卵磷脂1.00g山梨醇 66g制備工藝同前(略)。可制得2瓶500ml20g(原生藥)之規(guī)格的復(fù)方丹參二種氨基酸輸液成品。
本發(fā)明提供的產(chǎn)品經(jīng)藥學(xué)研究及部分藥理研究，其結(jié)果如下1、復(fù)方丹參氨基酸輸液的穩(wěn)定性實(shí)施例六個(gè)樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12個(gè)月，按時(shí)檢查，每瓶外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗(yàn)也未發(fā)生變化。因此，初步認(rèn)為該復(fù)方丹參輸液各種處方制得的產(chǎn)品均可達(dá)到1年左右的保質(zhì)期。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定和鑒別等參照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)及氨基酸輸液標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果如下

結(jié)果表明該發(fā)明制備的樣品，經(jīng)過初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)一年以上。
2、復(fù)方丹參氨基酸輸液的刺激性試驗(yàn)取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分為兩組，分別在其左右腿股四頭肌上注射復(fù)方丹參輸液1ml，藥后48h處死兔子，剖檢股四頭肌，縱向切開觀察注射局部肌肉刺激反應(yīng)，并按下表換算出相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。
局部肌肉刺激反應(yīng)級(jí)表反應(yīng)級(jí) 刺激反應(yīng)0 無明顯變化1 輕度充血，其范圍小于0.51.0cm2 中度充血，其范圍小于0.51.0cm3 重度充血，伴有肌肉變性4 出現(xiàn)壞死，有褐色變性5 出現(xiàn)廣泛性壞死結(jié)果復(fù)方丹參氨基酸輸液的刺激性為0級(jí)；3、復(fù)方丹參氨基酸輸液的活血化瘀作用對(duì)心臟缺血的作用用比格狗AMI模型試驗(yàn)，初步表明復(fù)方丹參氨基酸輸液對(duì)心臟缺血的作用。復(fù)方丹參氨基酸輸液可使主動(dòng)脈血流量(AF)、冠狀動(dòng)脈流量(CBF)、收縮期縮短長度(SS)、SV、左室收縮壓(LVSP)增加、左室舒張末壓(LVEDP)下降，左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)和左室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dtmax)增快；∑ST和NST減少；PO2及血pH值明顯回升；血肌酸磷酸激酶(CPK)減少；LPO減少，血SOD增高；心肌梗塞范圍(MIS)縮小等活血化瘀作用。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方丹參氨基酸輸液，包括具有生物活性的丹參、降香以及提供營養(yǎng)和能量的氨基酸，其特征在于每瓶輸液含有相當(dāng)于生藥6-20g的丹參和降香提取物，其余為氨基酸和藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述氨基酸為必需氨基酸L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸醋酸鹽、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸中的一種或幾種；或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-組氨酸中的一種或幾種；或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天門冬氨酸中的一種或幾種；或其他氨基酸牛磺酸中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述藥用輔料為山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂中的一種或幾種能量供應(yīng)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述藥用輔料為不影響輸液和穩(wěn)定性的維生素核黃素5’-磷酸酯鈉鹽、煙酰胺、甘油、維生素C、B1、P、肌醇中的一種或幾種營養(yǎng)劑或治療藥劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述輔料為不影響輸液且能提高穩(wěn)定性的亞硫酸納、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸納、半胱氨酸中的一種或幾種抗氧劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述輸液通過以下工藝步驟制得一、先將處方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整個(gè)過程中注意通氮或在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧劑盡量在后期加入；四、滅菌時(shí)溫度要保持均勻；五、操作條件要點(diǎn)為在1萬級(jí)和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，先將處方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，將處方量的復(fù)方丹參提取液或物溶于適量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他輔料，并注意使其完全溶解，加入抗氧劑，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積，過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾；精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶所需ml分裝，蓋上丁基橡膠蓋子，制劑預(yù)熱，在121℃滅菌15分鐘，或用旋轉(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻，陰涼處保存。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述復(fù)方丹參提取物通過下列方法制得將處方量的丹參和降香按丹參∶降香＝1∶1比例，用標(biāo)準(zhǔn)制法制備至活性炭脫色，過濾，濾液稀釋至生藥量的1/2倍，經(jīng)0.4μm的濾膜過濾一次，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾，無菌封存得復(fù)方丹參提取液，相當(dāng)于2g生藥量/ml。
全文摘要
本發(fā)明提供一種復(fù)方丹參氨基酸輸液，包括具有生物活性的丹參、降香以及提供營養(yǎng)和能量的氨基酸，其特征在于每瓶輸液含有相當(dāng)于生藥6－20g的丹參和降香提取物，其余為氨基酸和藥用輔料。復(fù)方丹參提取物中有效成分在普通溶液中具有較高的不穩(wěn)定性，但在具有絡(luò)合、抗氧化、屏蔽等多種溶液中綜合作用的氨基酸的存在下，黃酮、咖啡酰類主要活性成分變得十分穩(wěn)定(就象在原植物體內(nèi)一樣)，因此在常溫下復(fù)方丹參氨基酸輸液放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，無刺激性，較現(xiàn)有的復(fù)方丹參注射液在活血化瘀、降氣止痛和補(bǔ)氣升陽方面具有更強(qiáng)的作用。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1634186SQ20031012101
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月31日
發(fā)明者楊兆祥 申請(qǐng)人:昆明紫健生物技術(shù)有限公司