專利名稱：生脈氨基酸輸液及生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有大補(bǔ)元?dú)狻?qiáng)心固脫、安神生津和營(yíng)養(yǎng)及能量補(bǔ)充相結(jié)合的生脈氨基酸輸液及生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
人參為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey的干燥根，人參的主要功效為大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺、生津安神。用于體虛欲脫，肢冷脈微，脾虛食少，肺虛咳喘，久病虛弱，心力衰竭，心原性休克。已廣泛用于內(nèi)、外、婦等臨床各科，最近幾年來，在內(nèi)科的臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)對(duì)因氣虛血瘀癥而引起的諸種心腦血管疾病具有令人注目的療效。紅參為人參的加工品，紅參所含的主要生物活性化學(xué)成分為人參皂苷類、黃酮類、人參多糖類、氨基酸類等。麥冬是百合科植物麥冬Ophi-opogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥塊根。麥冬的功能主治為養(yǎng)陰潤(rùn)肺，清心除煩，養(yǎng)胃生津。用于肺燥干咳，虛癆咳嗽等。麥冬含有甾體皂苷、黃酮等有效成分。五味子為木蘭科植物五味子Schisandra chinesis(Turcz.)Baill.或華中五味子Schisandra sphenathera Rehd.et Wils.的干燥成熟果實(shí)。五味子具有收斂固澀，益氣生津，補(bǔ)腎寧心等功效。五味子含有大量的木質(zhì)素、五味子素、萜類等揮發(fā)性成分。人參、麥冬和五味子以提取物為主要活性成分的產(chǎn)品已開發(fā)出很多，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液劑等。其中生脈注射液(執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)行國(guó)標(biāo))是中藥注射液中較早開發(fā)應(yīng)用，并且現(xiàn)在仍得到廣泛應(yīng)用的少數(shù)幾個(gè)中藥注射液之一。近年由于臨床的需要，有人已研究開發(fā)出生脈普通輸液，但由于生脈注射液中皂苷、黃酮等有效成分的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，加上普通輸液生產(chǎn)條件苛刻等原因，生脈普通輸液這個(gè)具有較好臨床需求的產(chǎn)品尚有一些問題。目前仍將小容量注射液在臨用時(shí)加到輸液中使用，這種用法存在的問題是加大護(hù)士的工作量、增加污染的機(jī)會(huì)、費(fèi)時(shí)、不利于危急重癥病人的搶救等。近年來，氨基酸輸液產(chǎn)品備受人們的關(guān)注，其應(yīng)用更加廣泛。氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，參與體內(nèi)代謝和各種生理功能活動(dòng)，既可作為營(yíng)養(yǎng)劑用于肌體的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，又可用于防治多種疾病。如氨基酸中的L-精氨酸現(xiàn)已研究證實(shí)不僅對(duì)生殖健康具有重要意義，而且是一種良好的心腦血疾病治療藥。氨基酸輸液就是當(dāng)代醫(yī)藥領(lǐng)域中的重要成就，對(duì)于危急重癥患者、康復(fù)期病人和特殊病人具有極其重要的意義。但是氨基酸輸液目前只作為一種營(yíng)養(yǎng)支持或補(bǔ)充劑。對(duì)于休克患者和心腦血管疾病的危急重癥患者往往非常需要及時(shí)給予抗休克藥物或活血化瘀的藥物，同時(shí)需要輸入營(yíng)養(yǎng)支持劑。從中醫(yī)學(xué)來講，大部分休克和心腦血管疾病患者都存在氣虛體弱的的問題，給病人以益氣固脫、養(yǎng)陰生津，生脈、補(bǔ)氣升陽、活血化瘀，并對(duì)補(bǔ)氣升陽給以物質(zhì)(營(yíng)養(yǎng))支持，對(duì)病人的疾病治療和康復(fù)是極其重要的。同時(shí)為提供給醫(yī)護(hù)人員一種使用方便、減少污染環(huán)節(jié)的藥品、讓醫(yī)護(hù)人員在搶救病人時(shí)節(jié)約寶貴時(shí)間和方便醫(yī)生護(hù)士，經(jīng)過十多年的研究開發(fā)，發(fā)明人發(fā)明了將參麥提取物和氨基酸等制備成療效型(補(bǔ)氣升陽、活血化瘀)與營(yíng)養(yǎng)支持相結(jié)合的大容量輸液劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、療效好、便于操作的生脈氨基酸輸液劑。
發(fā)明原理根據(jù)臨床病理研究，休克和心腦血管患者在發(fā)病早期的1-48小時(shí)內(nèi)，必須分階段對(duì)癥進(jìn)行個(gè)體化治療，48小時(shí)后需給予病人充分的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和支持，以利病人的康復(fù)。發(fā)病早期某些氨基酸(如L-精氨酸等)、維生素C等均在臨床實(shí)踐中聯(lián)合應(yīng)用于不同階段，并取得較好的效果。腦卒中患者，腦水腫嚴(yán)重，需要用脫水劑(如甘露醇、甘油等)脫水。心腦缺血和再灌均會(huì)對(duì)心腦造成嚴(yán)重的損傷。而生脈注射液對(duì)心肌梗塞和其他原因引起的心原性休克，心臟衰竭引起的低血壓等具有較好的療效，并能降低心腦組織耗氧量，保護(hù)神經(jīng)元及改善神經(jīng)因子，提高清除自由基的SOD酶活力，抗缺血損傷及再灌損傷，改善血液循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué)等，可直接或間接用于治療疾病。從人體正常需求上，復(fù)合氨基酸能維持身體內(nèi)正常的酸堿平衡，提供最佳的能量，糾正體內(nèi)負(fù)氮平衡，維持肌體正氮平衡。通過對(duì)生產(chǎn)工藝的嚴(yán)格控制(如氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作)和采用相對(duì)溫和(旋轉(zhuǎn)滅菌器滅菌等)的工藝條件，即可保障產(chǎn)品的穩(wěn)定性。所以，本發(fā)明能提供一個(gè)具有較強(qiáng)針對(duì)性、對(duì)休克和心腦缺血性疾病患者適用的實(shí)用性高的發(fā)明方案。
本發(fā)明通過下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種生脈氨基酸輸液，包括具有生物活性的生脈提取物和提供營(yíng)養(yǎng)和能量的氨基酸，其特征在于每瓶生脈氨基酸輸液含有相當(dāng)于生藥2-20g的生脈及氨基酸和藥用輔料。
所述氨基酸為必需氨基酸L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸醋酸鹽、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸中的一種或幾種；或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-組氨酸中的一種或幾種，或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天門冬氨酸中的一種或幾種，或其他氨基酸中?；撬嶂械囊环N或幾種。
所述藥用輔料為山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂中的一種或幾種能量供應(yīng)物質(zhì)，以便提供部分熱量，防止氨基酸作為能源消耗，同時(shí)有利于提高氨基酸的利用率。
所述藥用輔料為不影響輸液和穩(wěn)定性的維生素核黃素5’-磷酸酯鈉鹽、煙酰胺、甘油、維生素C、B1、P、肌醇中的一種或幾種營(yíng)養(yǎng)劑或治療藥劑。
所述藥用輔料為不影響輸液且能提高穩(wěn)定性的亞硫酸納、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸納、半胱氨酸中的一種或幾種抗氧劑。
所述輸液劑通過以下步驟制得一、先將處方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整個(gè)過程中注意通氮或在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧劑盡量在后期加入；
四、滅菌時(shí)溫度要保持均勻；五、具體操作如下在1萬級(jí)和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，先將處方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，將處方量的生脈提取液或物溶于適量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他輔料，并注意使其完全溶解，加入抗氧劑，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶所需ml分裝，蓋上丁基橡膠蓋子，制劑預(yù)熱，在121℃滅菌15分鐘，或用旋轉(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻，陰涼處保存。
所述生脈提取物通過下列方法制得將符合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)級(jí)的藥材及國(guó)標(biāo)WS3-B-2865-98處方量的紅參、麥冬、五味子，按下列比例紅參∶麥冬∶五味子＝100∶312∶156，采用標(biāo)準(zhǔn)制法制備至活性炭脫色、過濾，濾液稀釋至生藥量的1.76倍，經(jīng)0.4μm的濾膜過濾一次，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾，無菌封存得生脈提取液，相當(dāng)于0.568g的生藥量/ml，一般要求24小時(shí)內(nèi)用完。
本發(fā)明提供的生脈輸液經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明一、穩(wěn)定性生脈提取物中有效成分在普通溶液中具有較高的不穩(wěn)定性，但在具有絡(luò)合、抗氧化、屏蔽等多種溶液中綜合作用的氨基酸的存在下，皂苷等主要活性成分變得十分穩(wěn)定(就象在原植物體內(nèi)一樣)，因此在常溫下生脈氨基酸輸液放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合注射用的要求；二、刺激性用大白兔做刺激性實(shí)驗(yàn)，生脈氨基酸輸液的刺激性為0級(jí)，即無明顯變化；三、補(bǔ)氣升陽、活血化瘀生脈氨基酸輸液和生脈注射液在益氣固脫和活血化瘀方面的作用基本一致或更強(qiáng)。
實(shí)施例1生脈八種氨基酸輸液，配方(1000ml)
生脈提取液 14ml(相當(dāng)于原生藥量8g的量)L-異亮氨酸 3.82g L-亮氨酸5.03gL-賴氨酸醋酸鹽 4.52g L-甲硫氨酸 2.34gL-苯丙氨酸 5.65g L-蘇氨酸2.78gL-色氨酸 1.0g L-纈氨酸3.98g甘露醇 70g制備工藝在1萬級(jí)和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，先將微量的L-色氨酸溶于注射用水20ml，并注意使其完全溶解，待用；將處方量的生脈提取液加入～0ml的注射用水溶解，并注意使其完全溶解，過濾，待用；再將其他氨基酸溶于適量注射用水500ml，加入上述溶好的色氨酸液和生脈液，加入甘露醇并用注射用水稀釋至所需體積800ml，加入抗氧劑，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶所需250ml分裝，蓋上丁基橡膠蓋子，制劑預(yù)熱，在于121℃滅菌(15分鐘)?；蛴眯D(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻。陰涼處保存。包裝、檢驗(yàn)、合格得成品。可制得4瓶250ml2g(原生藥)之規(guī)格的生脈八種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例2生脈十一種氨基酸輸液，配方(1000ml)生脈提取液 16ml(相當(dāng)于原生藥量8g的量)L-異亮氨酸 3.72g L-殼氨酸5.00gL-賴氨酸醋酸鹽 4.32g L-甲硫氨酸 2.30gL-苯丙氨酸 5.60g L-蘇氨酸2.71gL-色氨酸 0.90g L-纈氨酸3.98gL-鹽酸精氨酸 5.10g L-酪氨酸0.27gL-組氨酸 2.10g 山梨醇 60g制備工藝同前(略)。可制得2瓶500ml4g(原生藥)之規(guī)格的生脈十一種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例3生脈十八種氨基酸輸液，配方(1000ml)生脈提取液26.4ml(相當(dāng)于原生藥量15g的量)L-異亮氨酸3.52g L-亮氨酸4.80gL-賴氨酸醋酸鹽4.12g L-甲硫氨酸 2.10gL-苯丙氨酸5.22g L-蘇氨酸2.40gL-色氨酸 0.80g L-纈氨酸3.63gL-鹽酸精氨酸 4.90g L-酪氨酸0.24gL-組氨酸 2.00g L-丙氨酸1.95gL-脯氨酸 1.00g L-絲氨酸1.00g甘氨酸7.56g L-胱氨酸0.10gL-谷氨酸 0.75g L-天門冬氨酸2.50g山梨醇50.00g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml7.5g(原生藥)之規(guī)格的生脈十八種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例4生脈十八種氨基酸輸液，配方(1000ml)生脈提取液35.2ml(相當(dāng)于原生藥量20g的量)L-異亮氨酸3.52g L-亮氨酸4.80gL-賴氨酸醋酸鹽4.12g L-甲硫氨酸 2.10gL-苯丙氨酸5.22g L-蘇氨酸2.40gL-色氨酸 0.80g L-纈氨酸3.63gL-鹽酸精氨酸 4.90g L-酪氨酸0.24gL-組氨酸 2.00g L-丙氨酸1.95gL-脯氨酸 1.00g L-絲氨酸1.00g甘氨酸7.56g L-胱氨酸0.10g
L-谷氨酸 0.75g L-天門冬氨酸2.50g葡萄糖60g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml10g(原生藥)之規(guī)格的生脈十八種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例5生脈1種氨基酸維生素輸液，配方(1000ml)生脈提取液 281.7ml(相當(dāng)于原生藥量160g的量)L-天門冬氨酸鉀鎂 20g核黃素5’-磷酸酯鈉鹽 0.4g甘露醇70g制備工藝同前(略)?？芍频?0瓶100ml16g(原生藥)之規(guī)格的生脈一種氨基酸維生素輸液成品。
實(shí)施例6生脈二種氨基酸輸液，配方(1000ml)生脈提取液 70.4ml(相當(dāng)于原生藥量40g的量)L-賴氨酸鹽酸鹽 4.32g L-半胱氨酸鹽酸鹽1.07g卵磷脂 1.00g 山梨醇 66g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml20g(原生藥)之規(guī)格的生脈二種氨基酸輸液成品。
本發(fā)明提供的產(chǎn)品經(jīng)藥學(xué)研究及部分藥理研究，其結(jié)果如下1、生脈氨基酸輸液的穩(wěn)定性實(shí)施例六個(gè)樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12個(gè)月，按時(shí)檢查，每瓶外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗(yàn)也未發(fā)生變化。因此，初步認(rèn)為該生脈輸液各種處方制得的產(chǎn)品均可達(dá)到1年左右的保質(zhì)期。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定和鑒別等參照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)及氨基酸輸液標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果如下

結(jié)果表明該發(fā)明制備的樣品，經(jīng)過初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)一年以上。
2、生脈氨基酸輸液的刺激性試驗(yàn)取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分為兩組，分別在其左右腿股四頭肌上注射生脈輸液1ml，藥后48h處死兔子，剖檢股四頭肌，縱向切開觀察注射局部肌肉刺激反應(yīng)，并按下表換算出相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。
局部肌肉刺激反應(yīng)級(jí)表反應(yīng)級(jí) 刺激反應(yīng)0 無明顯變化1 輕度充血，其范圍小于0.51.0cm2 中度充血，其范圍小于0.51.0cm3 重度充血，伴有肌肉變性4 出現(xiàn)壞死，有褐色變性5 出現(xiàn)廣泛性壞死結(jié)果生脈氨基酸輸液的刺激性為0級(jí)；3、生脈氨基酸輸液的活血化瘀作用3.1對(duì)心臟缺血的作用用比格狗AMI模型試驗(yàn)，初步表明生脈氨基酸輸液對(duì)心臟缺血的作用。
生脈氨基酸輸液可使主動(dòng)脈血流量(AF)、冠狀動(dòng)脈流量(CBF)、收縮期縮短長(zhǎng)度(SS)、SV、左室收縮壓(LVSP)增加、左室舒張末壓(LVEDP)下降，左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)和左室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dtmax)增快；∑ST和NST減少；PO2及血pH值明顯回升；血肌酸磷酸激酶(CPK)減少；LPO減少，血SOD增高；心肌梗塞范圍(MIS)縮小等活血化瘀作用。
3.2抗休克的作用用戊巴比妥鈉誘發(fā)麻醉比格狗急性心力衰竭及心原性休克模型 表明生脈氨基酸輸液對(duì)可憎加心肌收縮力，生高左室收縮壓(LVSP)、降低左室舒張末壓(LVEDP)，增加左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)和使左室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dtmax)增快；縮短K-dp/dtmax；增加CO、SBP及DBP。從而表現(xiàn)出較好的抗急性心力衰竭及心原性休克。
權(quán)利要求
1.一種生脈氨基酸輸液，包括具有生物活性的人參、麥冬、五味子和提供營(yíng)養(yǎng)和能量的氨基酸，其特征在于每瓶生脈氨基酸輸液含有相當(dāng)于生藥2-20g的生脈及氨基酸和藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述氨基酸為必需氨基酸L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸醋酸鹽、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸中的一種或幾種；或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-組氨酸中的一種或幾種，或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天門冬氨酸中的一種或幾種，或其他氨基酸中?；撬嶂械囊环N或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述藥用輔料為山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂中的一種或幾種能量供應(yīng)物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述藥用輔料為不影響輸液和穩(wěn)定性的維生素核黃素5’-磷酸酯鈉鹽、煙酰胺、甘油、維生素C、B1、P、肌醇中的一種或幾種營(yíng)養(yǎng)劑或治療藥劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述藥用輔料為不影響輸液且能提高穩(wěn)定性的亞硫酸納、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸納、半胱氨酸中的一種或幾種抗氧劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述輸液通過以下步驟制得一、先將處方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整個(gè)過程中注意通氮或在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧劑盡量在后期加入；四、滅菌時(shí)溫度要保持均勻；五、具體操作如下在1萬級(jí)和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，先將處方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，將處方量的生脈提取液或物溶于適量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他輔料，并注意使其完全溶解，加入抗氧劑，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶所需ml分裝，蓋上丁基橡膠蓋子，制劑預(yù)熱，在121℃滅菌15分鐘，或用旋轉(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻，陰涼處保存。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述生脈提取物通過下列方法制得將紅參、麥冬、五味子，按紅參∶麥冬∶五味子＝100∶312∶156的比例，采用標(biāo)準(zhǔn)制法制備至活性炭脫色、過濾，濾液稀釋至生藥量的1.76倍，經(jīng)0.4μm的濾膜過濾一次，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾，無菌封存得生脈提取液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生脈氨基酸輸液，包括具有生物活性的人參、麥冬、五味子和提供營(yíng)養(yǎng)和能量的氨基酸，其特征在于每瓶生脈氨基酸輸液含有相當(dāng)于生藥2－20g的生脈及氨基酸和藥用輔料。生脈提取物中有效成分在普通溶液中具有較高的不穩(wěn)定性，但在具有絡(luò)合、抗氧化、屏蔽等多種溶液中綜合作用的氨基酸的存在下，皂苷等主要活性成分變得十分穩(wěn)定，就象在原植物體內(nèi)一樣，因此在常溫下生脈氨基酸輸液放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，無刺激性，較現(xiàn)有的生脈注射液在益氣固脫、活血化瘀和補(bǔ)氣升陽方面具有更強(qiáng)的作用。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1634189SQ20031012101
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月31日
發(fā)明者楊兆祥 申請(qǐng)人:昆明紫健生物技術(shù)有限公司