專利名稱：黃芪氨基酸輸液及生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有補(bǔ)益氣血并對(duì)心腦血管具有生物活性的黃芪氨基酸輸液及生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
黃芪為豆科植物蒙古黃芪[Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge)Hsiao]或膜莢黃芪[Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge]的干燥根。性味甘、微溫，歸脾、肺經(jīng)。主要功效為補(bǔ)氣升陽，益氣固表，托毒生肌，利水消腫，為補(bǔ)氣藥中最重要藥物之一。黃芪廣泛用于內(nèi)、外、婦、兒、五官等臨床各科，最近幾年來，在內(nèi)科的臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)黃芪對(duì)因氣虛血瘀癥而引起的諸種心腦血管疾病具有令人注目的療效。黃芪所含的主要生物活性化學(xué)成分為黃芪皂苷類、黃酮類、黃芪多糖類、氨基酸類等。以黃芪或黃芪提取物為主要活性成分的產(chǎn)品已很多，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液等，根據(jù)臨床的需要，有人已研究開發(fā)出黃芪普通輸液，但由于黃芪有效成分的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，加上普通輸液生產(chǎn)條件苛刻等原因，黃芪普通輸液這個(gè)具有較好臨床需求的產(chǎn)品尚有一些問題。經(jīng)對(duì)黃芪注射液臨床輸液配伍的穩(wěn)定性研究表明，根據(jù)黃芪主要成分黃芪甲苷在紫外區(qū)具有吸收的特點(diǎn)，取混合液在紫外區(qū)掃描，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液與5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液混合放置4小時(shí)后，紫外吸收值即有升高或降低的不穩(wěn)定現(xiàn)象，在2小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的。若與5％葡萄糖氯化鈉注射液、0.9％氯化鈉注射液混合后，在6小時(shí)內(nèi)紫外吸收值均無變化，較為穩(wěn)定。故目前臨床上應(yīng)用黃芪注射液時(shí)，如加在5％或10％葡萄糖注射液中靜滴，則在2小時(shí)內(nèi)滴完為宜。在實(shí)際操作中仍將注射液在臨用時(shí)加到輸液中使用，這種用法存在的問題是加大護(hù)士的工作量，增加污染的機(jī)會(huì)，費(fèi)時(shí)，不利于危急重癥病人的搶救等。另外，近年來，氨基酸輸液產(chǎn)品備受人們的關(guān)注，其應(yīng)用更加廣泛。氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，參與體內(nèi)代謝和各種生理功能活動(dòng)，既可作為營養(yǎng)劑用于肌體的營養(yǎng)補(bǔ)充，又可用于防治多種疾病。如氨基酸中的L-精氨酸現(xiàn)已研究證實(shí)不僅對(duì)生殖健康具有重要意義，而且是一種良好的心腦血管疾病治療藥。氨基酸輸液就是當(dāng)代醫(yī)藥領(lǐng)域中的重要成就，對(duì)于危急重癥患者、康復(fù)期病人和特殊病人具有極其重要的意義。但是氨基酸輸液現(xiàn)在基本只作為一種營養(yǎng)支持或補(bǔ)充劑，而心腦血管疾病的危急重癥患者往往非常需要及時(shí)給予活血化瘀的藥物，同時(shí)需要輸入營養(yǎng)支持劑。從中醫(yī)學(xué)來講，大部分心腦血管疾病患者都存在氣虛體弱的問題，給病人以補(bǔ)氣升陽、活血化瘀，并對(duì)補(bǔ)氣升陽給以物質(zhì)(營養(yǎng))支持，這對(duì)病人的疾病治療和康復(fù)是極其重要的。同時(shí)為提供給醫(yī)護(hù)人員一種使用方便、減少污染環(huán)節(jié)的藥品，讓醫(yī)護(hù)人員在搶救病人時(shí)節(jié)約寶貴時(shí)間和方便醫(yī)生護(hù)士，經(jīng)過十多年的研究開發(fā)，發(fā)明人發(fā)明了將黃芪提取物和氨基酸等共同制備療效型(補(bǔ)氣升陽、活血化瘀)與營養(yǎng)支持相結(jié)合的大容量輸液劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定，療效好，方便醫(yī)護(hù)人員操作的黃芪氨基酸輸液劑。
發(fā)明原理根據(jù)臨床病理研究，發(fā)病早期的1～48小時(shí)內(nèi)，必須分階段對(duì)癥進(jìn)行個(gè)體化治療，48小時(shí)后需給予病人充分的營養(yǎng)補(bǔ)充和支持，以利病人康復(fù)。發(fā)病早期，某些氨基酸(如L-精氨酸等)、維生素C等均在臨床實(shí)踐中聯(lián)合應(yīng)用于不同階段，并取得較好的效果。腦卒中患者，腦水腫嚴(yán)重，需要用脫水劑(如甘露醇、甘油等)脫水。心腦缺血和再灌均可對(duì)心腦造成嚴(yán)重的損傷。而黃芪能擴(kuò)張外周阻力血管，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管，降低心腦組織耗氧量，保護(hù)神經(jīng)元及改善神經(jīng)因子，提高清除自由基的SOD酶活力，抗缺血損傷及再灌損傷，改善血液循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué)，抗栓等，因此可直接或間接治療疾病。從人體正常需求上，復(fù)合氨基酸能維持身體內(nèi)正常的酸堿平衡，提供最佳的能量，糾正體內(nèi)負(fù)氮平衡，維持肌體正氮平衡。從配伍組方上，再通過生產(chǎn)工藝的嚴(yán)格控制(如氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作)和相對(duì)溫和(旋轉(zhuǎn)滅菌器滅菌等)的工藝條件，保障了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。所以，本發(fā)明能提供一個(gè)具有較強(qiáng)針對(duì)性，對(duì)心腦缺血性疾病患者較為適用的發(fā)明方案。
本發(fā)明通過下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種黃芪氨基酸輸液，它含有具有生物活性的黃芪提取物以及具有營養(yǎng)和能量補(bǔ)充的氨基酸，其特征在于每瓶輸液含有相當(dāng)于生藥2～10g的黃芪提取物，其余為氨基酸或其它藥用輔料。
所述氨基酸為必需氨基酸L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸醋酸鹽、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸中的一種或幾種，或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-組氨酸中的一種或幾種，或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天門冬氨酸中的一種或幾種，或其他氨基酸如牛磺酸中的一種或幾種。
所述藥用輔料為山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂中的一種或幾種，以便提供部分熱量，防止氨基酸作為能源消耗，同時(shí)有利于提高氨基酸的利用率。
所述藥用輔料為不影響輸液和穩(wěn)定性的維生素核黃素5’-磷酸酯鈉鹽、煙酰胺、甘油、維生素C、B1、P、肌醇中的一種或幾種營養(yǎng)劑或治療藥劑。
所述藥用輔料為不影響輸液且能提高穩(wěn)定性的亞硫酸納、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸納、半胱氨酸中的一種或幾種抗氧劑。
本發(fā)明提供的輸液通過下列工藝步驟制得一、先將處方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整個(gè)過程中注意通氮或在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧劑盡量在后期加入；四、滅菌時(shí)溫度要保持均勻；五、具體操作如下在1萬級(jí)和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，先將處方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，將黃芪提取液(物)溶于適量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他輔料，并注意使其完全溶解，加入抗氧劑，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶所需ml分裝，蓋上丁基橡膠蓋子，制劑預(yù)熱，在于121℃滅菌(15分鐘)?；蛴眯D(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻。陰涼處保存。
本發(fā)明所述黃芪提取物通過下列方法制得將符合現(xiàn)行版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)級(jí)黃芪1000g，打粗粉過10～20目，用無鹽水6000ml×3煎煮三次，每次1.5h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每1ml含原生藥1～2g，放冷，加乙醇至沉淀析出2次，第一次使溶液含醇量達(dá)75％，第二次為85％，每次均需冷藏放置12h以上。濾過，濾液進(jìn)一步濃縮至每ml含原生藥3～4g，冷藏放置12h以上，濾過，濾液濃縮至每ml含原生藥5～6g，放冷，加溶液體積0.5～2％活性炭煮沸5分鐘脫色，趁熱過濾，濾液經(jīng)0.4μm的濾膜過濾一次，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾，無菌封存得黃芪提取液(1000g/提取液量＝原生藥量/每單位提取液)。一般要求24小時(shí)內(nèi)用完。
本發(fā)明提供的黃芪輸液經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明一、穩(wěn)定性黃芪在普通溶液中具有較高的不穩(wěn)定性，但在具有絡(luò)合、抗氧化、屏蔽等多種綜合作用的氨基酸溶液中，黃芪皂苷等主要活性成分反而較為穩(wěn)定(就象在原植物體內(nèi)一樣)，因此在常溫下黃芪氨基酸輸液放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合注射用的要求；二、刺激性用大白兔做刺激性實(shí)驗(yàn)，黃芪氨基酸輸液的刺激性為0級(jí)，即無明顯變化；三、補(bǔ)氣升陽、活血化瘀黃芪氨基酸輸液較現(xiàn)有的黃芪注射液在活血化瘀方面的作用更強(qiáng)。
實(shí)施例1黃芪及八種氨基酸輸液，配方(1000ml)
黃芪提取物 1.5ml(相當(dāng)于原生藥量8g的量)L-異亮氨酸 3.82g L-亮氨酸 5.03gL-賴氨酸醋酸鹽 4.52g L-甲硫氨酸2.34gL-苯丙氨酸 5.65g L-蘇氨酸 2.78gL-色氨酸 1.0g L-纈氨酸 3.98g甘露醇 70g制備工藝在1萬級(jí)和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，先將微量的L-色氨酸溶于注射用水～20ml，并注意使其完全溶解，待用；將處方量的黃芪提取液加入～20ml的注射用水溶解，并注意使其完全溶解，過濾，待用；再將其他氨基酸溶于適量注射用水～500ml，加入上述溶好的色氨酸液和黃芪液，加入甘露醇并用注射用水稀釋至所需體積～800ml，加入抗氧劑，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶所需250ml分裝，蓋上丁基橡膠蓋子，制劑預(yù)熱，在于121℃滅菌(15分鐘)?；蛴眯D(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻。陰涼處保存。包裝、檢驗(yàn)、合格得成品?？芍频?瓶250ml2g(原生藥)之規(guī)格的黃芪八種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例2黃芪及十一種氨基酸輸液，配方(1000ml)黃芪 1.5ml(相當(dāng)于原生藥量8g的量)L-異亮氨酸3.72g L-亮氨酸 5.00gL-賴氨酸醋酸鹽4.32g L-甲硫氨酸2.30gL-苯丙氨酸5.60g L-蘇氨酸 2.71gL-色氨酸 0.90g L-纈氨酸 3.98gL-鹽酸精氨酸 5.10g L-酪氨酸 0.27gL-組氨酸 2.10g 山梨醇60g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml4g(原生藥)之規(guī)格的黃芪十一種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例3黃芪及十八種氨基酸輸液，配方(1000ml)黃芪 2ml(相當(dāng)于原生藥量12g的量)L-異亮氨酸 3.52g L-亮氨酸 4.80gL-賴氨酸醋酸鹽 4.12g L-甲硫氨酸2.10gL-苯丙氨酸 5.22g L-蘇氨酸 2.40gL-色氨酸 0.80g L-纈氨酸 3.63gL-鹽酸精氨酸 4.90g L-酪氨酸 0.24gL-組氨酸 2.00g L-丙氨酸 1.95gL-脯氨酸 1.00g L-絲氨酸 1.00g甘氨酸 7.56g L-胱氨酸 0.10gL-谷氨酸 0.75g L-天門冬氨酸 2.50g山梨醇 50.00g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml6g(原生藥)之規(guī)格的黃芪十八種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例4黃芪及十八種氨基酸輸液，配方(1000ml)黃芪3.5ml(相當(dāng)于原生藥量20g的量)L-異亮氨酸 3.52g L-亮氨酸 4.80gL-賴氨酸醋酸鹽 4.12g L-甲硫氨酸2.10gL-苯丙氨酸 5.22g L-蘇氨酸 2.40gL-色氨酸0.80g L-纈氨酸 3.63gL-鹽酸精氨酸4.90g L-酪氨酸 0.24gL-組氨酸2.00g L-丙氨酸 1.95gL-脯氨酸1.00g L-絲氨酸 1.00g甘氨酸 7.56g L-胱氨酸 0.10g
L-谷氨酸0.75gL-天門冬氨酸 2.50g葡萄糖 60g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml10g(原生藥)之規(guī)格的黃芪十八種氨基酸輸液成品。
實(shí)施例5黃芪1種氨基酸維生素輸液，配方(1000ml).
黃芪 5ml(相當(dāng)于原生藥量30g的量)L-天門冬氨酸鉀鎂 20g核黃素5’-磷酸酯鈉鹽 0.4g甘露醇 70g制備工藝同前(略)?？芍频?0瓶100ml3g(原生藥)之規(guī)格的黃芪一種氨基酸維生素輸液成品。
實(shí)施例6黃芪二種氨基酸輸液，配方(1000ml).
黃芪 0.8ml(相當(dāng)于原生藥量5g的量)L-賴氨酸鹽酸鹽 4.32gL-半胱氨酸鹽酸鹽 1.07g卵磷脂 1.00g山梨醇 66g制備工藝同前(略)?？芍频?瓶500ml2.5g(原生藥)之規(guī)格的黃芪二種氨基酸輸液成品。
本發(fā)明產(chǎn)品藥學(xué)研究及部分藥理研究結(jié)果如下1、黃芪氨基酸輸液的穩(wěn)定性實(shí)施例六個(gè)樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12個(gè)月，按時(shí)檢查，每瓶外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗(yàn)也未發(fā)生變化。因此，初步認(rèn)為該黃芪輸液各種處方制得的產(chǎn)品均可達(dá)到1年左右的保質(zhì)期。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表表2.山楂葉總黃酮對(duì)心肌梗塞程度的影響

與模型組比較P＜0.05、P＜0.01.
實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，山楂葉總黃酮20mg/kg、10mg/ml及5mg/kg組梗塞面積減小，塞區(qū)占心室及心臟百分比降低，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)；20mg/kg組并能明顯減輕梗塞區(qū)重量，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)。
實(shí)驗(yàn)三、山楂葉總黃酮對(duì)大鼠局灶性腦缺血的保護(hù)作用以及對(duì)小鼠全腦缺血的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康纳介~總黃酮對(duì)實(shí)驗(yàn)性局限性腦缺血大鼠的SOD、MDA和對(duì)實(shí)驗(yàn)性全腦缺血小鼠的生存時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，昆明小鼠。
實(shí)驗(yàn)方法48只大鼠，雄性，體重300-350g，按體重隨機(jī)分為6組，每組8只，即假手術(shù)組、模型組、陽性藥組、大劑量組、中劑量組、小劑量組。陽性藥組給予腹腔注射銀杏葉0.15ml/100g，大、中、小劑量組分別給予腹腔注射受試藥20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg，假手術(shù)組及模型組給予等量的生理鹽水，連續(xù)給藥5天。于末次給藥后30分鐘后，模用。黃芪氨基酸輸液可使主動(dòng)脈血流量(AF)、冠狀動(dòng)脈流量(CBF)、收縮期縮短長度(SS)、SV、左室收縮壓(LVSP)增加、左室舒張末壓(LVEDP)下降，左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)和左室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dtmax)增快；∑ST和NST減少；PO2及血pH值明顯回升；血肌酸磷酸激酶(CPK)減少；LPO減少，血SOD增高；心肌梗塞范圍(MIS)縮小等活血化瘀作用。
3.2對(duì)腦缺血的作用用比格狗腦缺血模型試驗(yàn)，初步表明黃芪氨基酸輸液對(duì)腦缺血的作用。黃芪氨基酸輸液可使腦動(dòng)脈血流量明顯增加、降低腦血管阻力、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形力和改善血液流變性。
權(quán)利要求
1.一種黃芪氨基酸輸液，它含有具有生物活性的黃芪以及具有營養(yǎng)和能量補(bǔ)充的氨基酸，其特征在于每瓶輸液含有相當(dāng)于生藥2～10g的黃芪，其余為氨基酸或其它藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述氨基酸為必需氨基酸L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸醋酸鹽、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸中的一種或幾種，或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-組氨酸中的一種或幾種，或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天門冬氨酸中的一種或幾種，或其他氨基酸如?；撬嶂械囊环N或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述藥用輔料為山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂中的一種或幾種，以便提供部分熱量，防止氨基酸作為能源消耗，同時(shí)有利于提高氨基酸的利用率。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述藥用輔料為不影響輸液和穩(wěn)定性的維生素核黃素5’-磷酸酯鈉鹽、煙酰胺、甘油、維生素C、B1、P、肌醇中的一種或幾種營養(yǎng)劑或治療藥劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述藥用輔料為不影響輸液且能提高穩(wěn)定性的亞硫酸納、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸納、半胱氨酸中的一種或幾種抗氧劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于所述輸液通過下列工藝步驟制得一、先將處方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整個(gè)過程中注意通氮或在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧劑盡量在后期加入；四、滅菌時(shí)溫度要保持均勻；五、具體操作如下在1萬級(jí)和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，先將處方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，將黃芪提取液(物)溶于適量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他輔料，并注意使其完全溶解，加入抗氧劑，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶所需ml分裝，蓋上丁基橡膠蓋子，制劑預(yù)熱，在于121℃滅菌(15分鐘)?；蛴眯D(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻。陰涼處保存。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輸液，其特征在于黃芪提取物通過下列方法制備將黃芪打粗粉過10～20目，用無鹽水6000ml×3煎煮三次，每次1.5h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每1ml含原生藥1～2g，放冷，加乙醇至沉淀析出2次，第一次使溶液含醇量達(dá)75％，第二次為85％，每次均需冷藏放置12h以上。濾過，濾液進(jìn)一步濃縮至每ml含原生藥3～4g，冷藏放置12h以上，濾過，濾液濃縮至每ml含原生藥5～6g，放冷，加溶液體積0.5～2％活性炭煮沸5分鐘脫色，趁熱過濾，濾液經(jīng)0.4μm的濾膜過濾一次，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾，無菌封存得黃芪提取液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種黃芪氨基酸輸液，它含有具有生物活性的黃芪以及具有營養(yǎng)和能量補(bǔ)充的氨基酸，其特征在于每瓶輸液含有相當(dāng)于生藥2～10g的黃芪，其余為氨基酸或其它藥用輔料。黃芪在普通溶液中具有較高的不穩(wěn)定性，但在具有絡(luò)合、抗氧化、屏蔽等多種綜合作用的氨基酸溶液中，黃芪皂苷等主要活性成分反而較為穩(wěn)定(就象在原植物體內(nèi)一樣)，因此在常溫下黃芪氨基酸輸液放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，無刺激性，較現(xiàn)有的黃芪注射液在活血化瘀方面具有更強(qiáng)的補(bǔ)氣升陽、活血化瘀作用。
文檔編號(hào)A61P3/02GK1634188SQ20031012101
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月31日
發(fā)明者楊兆祥 申請(qǐng)人:昆明紫健生物技術(shù)有限公司