專利名稱：甜葉甙r1及其衍生物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甜葉甙R1及其衍生物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
神經(jīng)退行性疾病是指人體的神經(jīng)元發(fā)生退行性變化而引起的一系列病癥，多發(fā)生在老年人，大大影響了人們的生活質(zhì)量，例如帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)和老年性癡呆癥(Alzheimer’s disease，AD)就是兩種發(fā)病率較高的神經(jīng)退行性疾??；其它神經(jīng)退行性疾病包括有肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、神經(jīng)纖維瘤病、Huntington病、肌陣攣性癲癇、家族失明性白癡、脫髓鞘性疾病、脊髓損傷等。美國(guó)前總統(tǒng)克林頓在其卸任前的述職演說中將神經(jīng)退行性疾病列為醫(yī)學(xué)界面臨的迫切任務(wù)之一。
證據(jù)表明，神經(jīng)元死亡而導(dǎo)致神經(jīng)元丟失是神經(jīng)退行性疾病的主要病理特征。長(zhǎng)期以來，人們對(duì)大腦中神經(jīng)退行性疾病的“治本”還束手無策，一般只能采取一些“治標(biāo)”的方法，使病人通過服用或靜脈注射特定的化學(xué)藥物來補(bǔ)充大腦神經(jīng)元匱乏的物質(zhì)。如針對(duì)PD病人腦內(nèi)多巴胺不足，用其前體左旋多巴補(bǔ)充，或通過移植胎兒神經(jīng)細(xì)胞以取代已消失的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞；又如，針對(duì)AD腦內(nèi)乙酰膽堿不足，用膽堿酯酶抑制劑提高其濃度。但是，這些“治標(biāo)”的方法，由于不能控制神經(jīng)元丟失的病理特征，所以，無法控制疾病的發(fā)展；同時(shí)，由于神經(jīng)退行性疾病的治療要求藥物在腦內(nèi)有一定的血藥濃度，而血腦屏障大大降低了該濃度，在腦內(nèi)血藥濃度可能未達(dá)到有效濃度，而在體內(nèi)其他部位，該濃度卻已產(chǎn)生了一定的毒副作用，因而，現(xiàn)有的藥物的治療效果差。
甜葉甙R1是從茅莓(Rubus parvifollus L)全株植物中提取的化合物，其分子式為C36H56O12·2H2O，分子量為716。茅莓是一味草藥，因其具有散瘀、止痛、解毒、化痰、殺蟲的功效，所以民間常用于治療吐血、痢疾、疥瘡、痔瘡、瘰疬、跌打刀傷、產(chǎn)后淤滯腹痛等，可以增加冠脈流量，增加缺氧耐受力。另外，已發(fā)現(xiàn)甜葉甙R1還在以下植物中可以分離提取華東覆盆子(薔薇科)、小葉懸鉤子(薔薇科)、托盤(薔薇科)、覆盆子(薔薇科)、柴胡(傘形科)、熊果(杜鵑花科)、毛泡桐(玄參科)、梔子(茜草科)、濕生篇蕾(龍膽科)、女貞(木樨科)、毛子草，亦即馬桶花(紫威科)。
甜葉甙R1，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示 其系統(tǒng)命名為2α，3β，19α-三羥基-12-烯-23，28-雙羧酸-28-β葡吡喃糖酯-三萜。迄今為止，未有茅莓、甜葉甙R1及其衍生物在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的具有實(shí)質(zhì)意義的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供茅莓、甜葉甙R1及其衍生物作為防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用，這種應(yīng)用從“治本”的角度作用于神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)元死亡，從而達(dá)到防治神經(jīng)退行性疾病的目的。
我們使用薔薇科懸鉤子屬茅莓(Rubus parvifollus L)全株植物成功地使得患有帕金森病的患者的癥狀緩解，進(jìn)一步研究，我們從茅莓中提取出甜葉甙R1，用MPTP和6-OHDA制備帕金森病動(dòng)物模型，研究發(fā)現(xiàn)甜葉甙R1可明顯緩解帕金森病動(dòng)物的癥狀。藥理實(shí)驗(yàn)表明，其對(duì)神經(jīng)元死亡具有保護(hù)性干預(yù)作用，故其對(duì)帕金森病具有“治本”的作用。而且，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，該化合物可用于治療一系列以“神經(jīng)元死亡”為特征的神經(jīng)退行性疾病，不僅對(duì)PD，而且對(duì)其他神經(jīng)退行性疾病如AD、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、神經(jīng)纖維瘤病、Huntington病、肌陣攣性癲癇、家族性失明性白癡、脫髓鞘性疾病、脊髓損傷等的預(yù)防、治療也具有很高應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)，實(shí)驗(yàn)表明，其治療指數(shù)高，安全性好。
甜葉甙R1是五環(huán)三萜類化合物，可以在以下各位發(fā)生取代。
式1其中R1，R2，R3＝OH，鹵素，H，-O(CH2)nH， R4＝H，一、二價(jià)金屬鹽離子，-(CH2)nH，
R5＝五碳、六碳、七碳單糖或雙糖，n≤5經(jīng)過初試，上述經(jīng)取代的化合物均具有與甜葉甙R1相同或相類似的藥理作用。
本發(fā)明的甜葉甙R1及其衍生物由于具有一定的水溶性和脂溶性，能夠經(jīng)過胃腸道吸收，以及通過血腦屏障，因而可以采用口服劑型如制成片劑、顆粒劑、膠囊劑，也可以制成注射劑，還可以制成透皮吸收制劑如膜劑、乳劑、懸浮劑等，通過皮膚吸收進(jìn)而經(jīng)過血液循環(huán)通過血腦屏障進(jìn)入靶點(diǎn)。
本發(fā)明的甜葉甙R1及其衍生物可以與目前常用的制劑輔料，按照常規(guī)的制劑方法制成上述各種制劑。
本發(fā)明的甜葉甙R1及其衍生物的使用劑量為口服劑量每天1～10mg/kg體重；注射劑量降低一半。
本發(fā)明的甜葉甙R1及其衍生物可以與左旋多巴復(fù)方制成復(fù)方制劑，以減輕左旋多巴對(duì)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的損害。
以下
具體實(shí)施例方式
是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明，決非是對(duì)本發(fā)明的任何限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.甜葉甙R1(Suavissimoside R1)的提取我們采用薔薇科懸鉤子屬植物茅莓(Rubus parvifollus L)全株植物，利用其干燥粉末，用乙醇回流提取多次后，提取液回收乙醇。殘?jiān)檬兔讶コ苄猿煞趾髴腋∮谒校靡宜嵋阴ポ腿?，萃取物溶于甲醇中拌硅膠過層析柱，用石油醚∶乙酸乙酯梯度洗脫，分得無色針狀結(jié)晶性成分。我們發(fā)現(xiàn)該成分易溶于甲醇、乙醇、堿性水溶液等溶劑；溶于乙酸乙酯、丙酮等溶劑；微溶于水；不溶于氯仿、石油醚、乙醚、二氯甲烷等溶劑。按上述提取方法，得率約1‰，該成分遇香藍(lán)醛濃硫酸液加熱變藍(lán)色，熔點(diǎn)為247.4-248.8℃。經(jīng)鑒定，該成分為甜葉甙R1(Suavissimoside R1)。
實(shí)施例2.甜葉甙R1對(duì)MPTP誘導(dǎo)的帕金森氏病動(dòng)物的作用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)是一種白色粉末狀神經(jīng)毒素，可特異地破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞，從而損害大腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體通路，使人與動(dòng)物出現(xiàn)酷似帕金森氏病的癥狀。MPTP用生理鹽水配成所需濃度。
參照Tatton等實(shí)驗(yàn)方法(Neuroscience，1997；771037-1048)選取雄性C57BL型小黑鼠60只，隨機(jī)分為生理鹽水(NS)組、MPTP(M)組和甜葉甙R1+MPTP(CH)三個(gè)劑量組，每組20只。實(shí)驗(yàn)第一天，CH組分別灌胃甜葉甙R1 1、3、10mg kg，第二天CH組先灌胃甜葉甙R1(劑量同第一天)，30min后同MPTP組一起腹腔注射MPTP 30mg/kg，NS組腹腔注射等容量的生理鹽水，連續(xù)5天。在MPTP末次注射后第7天，每實(shí)驗(yàn)組取兩只小鼠，用10％水合氯醛麻醉后，從左心室進(jìn)針進(jìn)入主動(dòng)脈，順序灌注血管沖洗液和4％PFA各50ml。血管沖洗液成分為PBS 1000ml，1％NaNO2 2ml，肝素0.02g和NaCl 9g。小鼠斷頭取全腦，4％PFA中室溫浸泡2小時(shí)后轉(zhuǎn)移至30％蔗糖溶液中4℃過夜。利用冰凍切片機(jī)于黑質(zhì)致密部切取35μm的腦片，懸浮于24孔板內(nèi)的PBS液中。每隔5片取一片做酪氨酸羥化酶(TH)的免疫組化，觀察黑質(zhì)內(nèi)殘余多巴胺神經(jīng)元的情況。在MPTP末次注射后第10天，各實(shí)驗(yàn)組的小鼠在完成了行為學(xué)的檢測(cè)后，頸椎脫臼致死。取全腦，沸水中煮2分鐘后，小心地剝離紋狀體，稱重后保存于-70℃，準(zhǔn)備利用高效液相分析紋狀體內(nèi)多巴胺含量。
觀察指標(biāo)有黑質(zhì)殘存多巴胺神經(jīng)元計(jì)數(shù)，行為學(xué)的評(píng)分和紋狀體多巴胺含量。
(1)甜葉甙R1保護(hù)了MPTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失

圖1為甜葉甙R1保護(hù)了MPTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失的實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。其中圖1A為腦冰凍切片的免疫組化實(shí)驗(yàn)后的圖片，圖1B為圖1A的計(jì)數(shù)圖。
在MPTP末次注射后7天，用ABC法檢測(cè)黑質(zhì)內(nèi)殘余多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)目。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與溶劑對(duì)照組相比，MPTP導(dǎo)致黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失(圖1A.b)，大約只殘留對(duì)照組的57.06±6.35(P＜0.01)(圖1.f)；而甜葉甙R1減少了因MPTP毒性所引起的多巴胺能神經(jīng)元的丟失(圖1A.c-e)。在甜葉甙R1的高濃度組(10mg/kg)，黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)目與溶劑對(duì)照組的相近，即達(dá)到了正常水平。
多巴胺神經(jīng)元以酪氨酸羥化酶(TH)的免疫組化來鑒定(圖1A)。MPTP末次注射后7天，各實(shí)驗(yàn)組中腦組織固定后切厚35μm的冰凍切片。(a)溶劑對(duì)照組；(b)MPTP處理組；(c)MPTP和1mg/kg甜葉甙R1處理組；(d)MPTP和3mg/kg甜葉甙R1處理組；(e)MPTP和10mg/kg甜葉甙R1處理組。注意MPTP注射后，黑質(zhì)TH陽性細(xì)胞明顯減少(a vs.b)，而甜葉甙R1可濃度依賴性地增加黑質(zhì)TH-陽性細(xì)胞數(shù)(c-e)。圖片來源于三次獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)(放大40×)。(f)黑質(zhì)TH-陽性細(xì)胞數(shù)。甜葉甙R1在3和10mg/kg的濃度時(shí)可以明顯保護(hù)MPTP誘導(dǎo)死亡的TH-陽性細(xì)胞(圖1B，P＜0.01，甜葉甙R1組與MPTP組相比)。
(2)甜葉甙R1提高了MPTP降低的紋狀體多巴胺的水平圖2為甜葉甙提高了MPTP降低的紋狀體多巴胺的水平的結(jié)果圖。其中圖2A為計(jì)數(shù)圖，圖2B為對(duì)數(shù)量效曲線圖。
在MPTP末次注射后十天，我們檢測(cè)了紋狀體內(nèi)多巴胺的濃度。與對(duì)照組(7.80±1.07ng/mg)相比，MPTP引起了紋狀體多巴胺濃度的大幅度下降，只有1.47±0.29ng/mg(P＜0.01)；而甜葉甙R1卻能濃度依賴性地提高紋狀體多巴胺的含量(圖2)，甜葉甙R1 1、3、10mg/kg分別使多巴胺濃度上升至2.15±0.18、3.04±0.30和5.05±0.78(P＜0.01)。
圖2.甜葉甙R1提高了MPTP降低的紋狀體多巴胺的水平。在MPTP末次注射后十天，用高效液相測(cè)定紋狀體多巴胺濃度。數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤的形式表達(dá)。*＝P＜0.01，與溶劑對(duì)照組相比；**＝P＜0.01，與MPTP處理組相比。回歸方程Y＝2.01+3.02 lg X。r＝0.99(3)甜葉甙R1改善了PD小鼠的行為學(xué)異常在MPTP末次注射后十天，對(duì)PD小鼠實(shí)施行為學(xué)檢查。檢查內(nèi)容為爬桿試驗(yàn)(pole test)和懸掛實(shí)驗(yàn)(traction test)。
①爬桿試驗(yàn)(pole test)目的檢測(cè)小鼠肢體運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)情況。
方法將一直徑為2.5厘米的軟木小球固定于一根長(zhǎng)50厘米粗1厘米的木桿頂端，木桿上纏上紗布以防打滑，然后將被測(cè)小鼠放到小球上，并記錄以下幾個(gè)時(shí)間小鼠在頂球上停留的時(shí)間；小鼠爬完桿子的上半部分所用的時(shí)間；小鼠爬完桿子的下半部分所用的時(shí)間。然后按以下標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分3秒內(nèi)完成上述某一動(dòng)作的記3分；6秒內(nèi)完成的記2分；超過6秒的記1分。最后計(jì)算三項(xiàng)累計(jì)得分情況，并作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
②懸掛實(shí)驗(yàn)(traction test)目的檢測(cè)小鼠肢體運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)情況。
方法將受試小鼠兩前爪懸于一水平電線上，如小鼠用兩后爪抓住電線則記3分；如用一后爪抓住電線則記2分。如果小鼠兩后爪均抓不住電線則記1分，最后計(jì)算得分情況，并作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在MPTP撤離后，我們從爬桿試驗(yàn)、懸掛試驗(yàn)和游泳試驗(yàn)中清楚地觀察到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肢體運(yùn)動(dòng)的不協(xié)調(diào)性(圖3)。在爬桿試驗(yàn)中，對(duì)照組小鼠爬完桿子的上半部分所用的時(shí)間和爬完桿子的下半部分所用的時(shí)間要比MPTP組的少得多。其中，對(duì)照組小鼠爬完桿子的上半部分和下半部分所用的時(shí)間分別為2.61秒和3.94秒；而MPTP組小鼠則分別用了7.21秒和8.63秒(P＜0.01)。與MPTP組相比，甜葉甙R1使所用時(shí)間明顯減少，高濃度組(10mg/kg)所用的時(shí)間與對(duì)照組相仿。
在懸掛試驗(yàn)中，對(duì)照組小鼠用四肢抓住電線，而MPTP組小鼠卻只能用前爪抓住電線，后爪無力；甜葉甙R1處理的小鼠雖然有的后爪仍然運(yùn)動(dòng)受阻，但至少可以用一只后爪抓住電線，表明后肢運(yùn)動(dòng)有所改善。
圖3.在MPTP末次注射后十天進(jìn)行實(shí)驗(yàn)鼠的行為學(xué)測(cè)試。爬桿和懸掛實(shí)驗(yàn)的實(shí)施和評(píng)分按照方法學(xué)介紹的進(jìn)行。數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤的形式表示。(*＝P＜0.01與溶劑對(duì)照組相比；**＝P＜0.01與MPTP實(shí)驗(yàn)組相比。
實(shí)施例4. 6-羥基多巴(6-OHDA)誘導(dǎo)的帕金森氏病模型雄性Wistar大鼠，200~250g。腹腔注射戊巴比妥鈉(45mg/kg)麻醉后固定于立體定位儀上，于右側(cè)兩點(diǎn)注入新配、冷卻保存的6-OHDA生理鹽水溶液(2mg/ml，內(nèi)含抗壞血酸0.2mg/ml)，損毀中腦紋狀體通路。第一點(diǎn)tooth bar＝-2.4mm，A＝-4.4mm，L＝+1.2mm(右側(cè))，V＝+7.8mm(深度)，注入3μl。第二點(diǎn)tooth bar＝+3.4mm，A＝-4.0mm，L＝+0.75mm(右側(cè))，V＝8.0mm(深度)，注入3μl。留針3min，對(duì)側(cè)腦區(qū)進(jìn)行無藥的同溶質(zhì)對(duì)照注射。術(shù)后一周皮下注射APO 0.5mg/kg誘發(fā)其向左側(cè)旋轉(zhuǎn)，每隔5min觀察一次大鼠的旋轉(zhuǎn)圈數(shù)，每次1min，總共記錄40min。平均旋轉(zhuǎn)圈數(shù)超過7次的為成功的PD鼠模型。
從上述成功模型中隨機(jī)挑出30只，分成三個(gè)實(shí)驗(yàn)組(每組均為10只PD模型)，一組未治療組(口服灌胃等容積雙蒸水，含3％酒精)，另倆組分別灌胃0.5、1.5mg/kg，一天兩次，共五周，觀察APO誘發(fā)旋轉(zhuǎn)行為的改變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示甜葉甙R1組的每分旋轉(zhuǎn)次數(shù)較未治療組減少(圖4)。

圖4.甜葉甙R1對(duì)6-OHDA旋轉(zhuǎn)模型的改善作用。甜葉甙R1 0.5、1.5mg/kg口服灌胃，一天兩次，維持五周后，高劑量組甜葉甙R1可明顯減少皮下注射0.5mg/kg APO所誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)鼠旋轉(zhuǎn)圈數(shù)。*P＜0.05。
實(shí)施例5.甜葉甙R1的急性毒性實(shí)驗(yàn)按國(guó)家藥政管理規(guī)定，用昆明種封閉群健康小白鼠，體重20.0±0.5g，雌雄各25只，中山醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供。隨機(jī)分為五組，雌雄各5只，經(jīng)口服灌胃一次性給藥，劑量分別為1、10、100、1000、5000mg/kg，記錄小鼠毒性反應(yīng)情況和死亡動(dòng)物分布，以Bliss統(tǒng)計(jì)法測(cè)定LD50值。LD50約為2600mg/kg，95％可信區(qū)間為2218~2982mg/kg；治療指數(shù)約為80，說明甜葉甙R1毒性低，安全性好。
實(shí)施例6.甜葉甙R1的慢性毒性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大白鼠，6周齡，100～120g，80只，雌雄各半。
實(shí)驗(yàn)方法隨機(jī)將大白鼠分成4組，對(duì)照組及三個(gè)實(shí)驗(yàn)組(30mg/日，90mg/日，270mg/日，灌胃)。每組各20只，雌雄各半。一次性腹腔注射，連續(xù)觀察90天。
檢測(cè)方法(1)動(dòng)物一般表現(xiàn)。(2)血常規(guī)及血生化指標(biāo)。血紅蛋白，紅細(xì)胞，白細(xì)胞及分類。轉(zhuǎn)氨酶，尿素氮，肌酐，膽固醇，甘油三酯，血糖，總蛋白，白蛋白。(3)病理學(xué)檢查肝，腎，胃，睪丸，卵巢。
其結(jié)果表明(1)對(duì)大白鼠食欲、生長(zhǎng)發(fā)育無影響，與對(duì)照組一樣，體重增加，生長(zhǎng)曲線為遞增狀態(tài)，而且毛發(fā)光潔，無脫毛，皮膚健康，活動(dòng)正常，與對(duì)照組比較，無組間差異，P值＞0.05。
(2)大白鼠尿液、血液、生化等各項(xiàng)規(guī)定指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)，與對(duì)照組比較，無組間差異，P值＞0.05。
(3)對(duì)大白鼠的心、肝、脾、肺、腎等各器官未引起器質(zhì)性改變。
慢性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明甜葉甙R1毒性小，使用安全。
實(shí)施例7. 2％濃度的甜葉甙R1注射液的制備稱取甜葉甙R1 20克，9克NaCl溶于1000毫升注射用水中，溶解、超微濾膜過濾，即制成濃度為2克/100毫升(2％)的注射液，滅菌、分裝。
實(shí)施例8.茅莓顆粒劑的制備取茅莓干燥全草10kg，經(jīng)過乙醇提取后，回收乙醇，制成浸膏，加淀粉、蔗糖適量，干法制粒，烘干，制成約0.2kg沖劑，分裝成10包，即得。
取上述茅莓顆粒劑，予已出現(xiàn)帕金森疾病的自愿者服用，每日三次，每次一包，其癥狀得到迅速緩解。
實(shí)施例9. 2α，3β，19α-三羥基-12-烯-23-羧酸乙酯-28-β葡吡喃糖酯-三萜的制備在乙醇中，加入少量濃H2SO4，加甜葉甙R1，充分?jǐn)嚢瑁鹑~甙R1的23位的羧基發(fā)生酯化反應(yīng)，加堿調(diào)至近中性，揮去乙醇，加水振蕩，有懸浮物懸浮于水中，用乙酸乙酯萃取，過層析柱純化，取得2α，3β，19α-三羥基-12-烯-23-羧酸乙酯-28-β葡吡喃糖酯-三萜。
將上述化合物進(jìn)行實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)，取得與實(shí)施例2中甜葉甙R1相類似的結(jié)果。
實(shí)施例10. 2α，3β，19α-三溴-12-烯-23，28-雙羧酸-28-β葡吡喃糖酯-三萜的制備將甜葉甙R1溶于HBr水溶液中，加入Br2水，60℃充分振蕩，經(jīng)鹵代反應(yīng)，即制得上述化合物，提取，純化。
將上述化合物進(jìn)行實(shí)施例4的實(shí)驗(yàn)，取得與實(shí)施例4中甜葉甙R1相類似的結(jié)果。
實(shí)施例11.將甜葉甙R1的28位的葡萄糖置換成乳糖即R5＝乳糖。
在甜葉甙R1甲醇溶液中，加入少量NaOH溶液，使之呈堿性，水解，游離葡萄糖；H2SO4調(diào)至酸性，加入乳糖，加熱，60℃充分振蕩，即制得上述化合物。
將上述化合物進(jìn)行實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)，取得與實(shí)施例2中甜葉甙R1相類似的結(jié)果。
本發(fā)明的甜葉甙R1的衍生物不限于上述實(shí)施例，其它實(shí)施例均與上述實(shí)施例具有相類似的效果。
權(quán)利要求
1.茅莓作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用。
2.式1所示的化合物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用， 式1式中R1，R2，R3＝OH，鹵素，H，-O(CH2)nH， R4＝H，一、二價(jià)金屬鹽離子，-(CH2)nH，R5＝五碳、六碳、七碳單糖或雙糖，n≤5
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式1化合物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用，其特征在于所述的化合物為甜葉甙R1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式1化合物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用，其特征在于所述的化合物作為防治帕金森氏疾病的藥物的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式1化合物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用，其特征在于所述的化合物作為防治老年性癡呆的藥物的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式1化合物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用，其特征在于所述的化合物與其它輔料配伍制成口服制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式1化合物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用，其特征在于所述的化合物與其它輔料配伍制成注射制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式1化合物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用，其特征在于所述的化合物與其它輔料配伍制成透皮吸收制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式1化合物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用，其特征在于所述的化合物與左旋多巴配伍制成復(fù)方制劑。
全文摘要
茅莓、甜葉甙R1及其衍生物作為制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物的應(yīng)用，通過動(dòng)物體及人體試驗(yàn)，表明其對(duì)神經(jīng)退行性疾病包括帕金森氏病、老年性癡呆等具有良好的治療作用，且其治療指數(shù)高，安全性好。
文檔編號(hào)A61P25/16GK1608628SQ200310111889
公開日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2003年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月24日
發(fā)明者陳汝筑, 于占洋 申請(qǐng)人:中山大學(xué)