專利名稱：一種治療白細(xì)胞減少癥的中藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種治療放、化療白細(xì)胞減少癥中藥的發(fā)明，具體涉及到一種以中藥制成的用于治療放、化療所致白細(xì)胞減少癥的中藥，屬于中藥領(lǐng)域。
惡性腫瘤是目前人類的三大致死因素之一，放療和化療是西醫(yī)治療惡性腫瘤的常用方法，常因?yàn)槿鄙侬熜M意的對(duì)抗放化療所致骨髓抑制作用的藥物，導(dǎo)致放化療方案難以園滿完成。因此對(duì)于腫瘤這一疾病的治療來(lái)說(shuō)，需要對(duì)抗放化療所致骨髓抑制作用的藥物。臨床中能夠應(yīng)用于放化療所致白細(xì)胞減少的藥物雖然看起來(lái)很多，但西藥的口服制劑均缺乏肯定和持久的療效(《當(dāng)代中西醫(yī)結(jié)合血液病學(xué)》)，而惠爾血雖然療效肯定但價(jià)格昂貴(每支500～800元)。中成藥中，都從補(bǔ)脾補(bǔ)腎、補(bǔ)氣補(bǔ)血立法，重點(diǎn)考慮了由放化療所導(dǎo)致的骨髓抑制，都只適宜于單純的虛證，而不利于兼胃失和降者。因此臨床中需要一種既能夠?qū)狗呕煹墓撬枰种谱饔谩⑻岣咄庵苎准?xì)胞計(jì)數(shù)，又能夠?qū)狗呕熚改c反應(yīng)的藥物。癌癥的絕大部分患者需配合放化療治療，并且每人每年需進(jìn)行二至四次放化療治療，而在放化療中出現(xiàn)白細(xì)胞減少者達(dá)半數(shù)以上。因此對(duì)抗放化療所致白細(xì)胞減少有廣闊的市場(chǎng)前景。針對(duì)這種情況發(fā)明人了這種內(nèi)服顆粒劑。
本發(fā)明的目的是提供一種能夠治療放化療白細(xì)胞減少癥的中藥。
本發(fā)明藥物是以下述中藥組份制備而成，各組份為重量份黃芪660-700份雞血藤660-700份仙鶴草660-700份陳皮220-250份靈芝660-700份法半夏220-250份竹茹220-250份石韋660-700份山楂220-250份大棗220-250份上述各組份的優(yōu)選重量配比為黃芪660雞血藤660
仙鶴草660陳皮220靈芝660法夏220竹茹220石韋660山楂220大棗220在各組份中還加入β-CD包合物、預(yù)膠化淀粉、乳糖，每1000g顆粒劑中含β-CD包合物5g、預(yù)膠化淀粉220g、乳糖110g。
本發(fā)明藥物具有益氣養(yǎng)血，和胃降逆之功效。對(duì)放、化療所致白細(xì)胞減少癥，見(jiàn)氣血兩虛兼胃失和降癥引起神疲乏力、氣少懶言、面色無(wú)華、惡心欲嘔、舌質(zhì)淡者療效確切。
下述臨床觀察報(bào)告資料進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明藥物的療效。
1.一般資料本組共觀察37例，其中男性21例，女性16例；年齡18～65歲，平均50.32±11.463歲；原發(fā)病為肺癌10例，鼻咽癌6例，宮頸癌4例，胃癌3例，乳腺癌3例，肝癌2例，腸癌肝轉(zhuǎn)移2例，非何杰金氏病2例，其它腫瘤5例；化療后白細(xì)胞減少者19例，放療后白細(xì)胞減少者16例，化療結(jié)合放療者2例；兼胃失和降者32例。
2.受試對(duì)象選擇2.1白細(xì)胞減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1998年6月人民軍醫(yī)出版社出版的《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》成人外周血白細(xì)胞總數(shù)連續(xù)檢查2次均低于4.0×109/L。
2.2氣血兩虛證兼胃失和降診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)氣血兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合虛證與老年病研究專業(yè)委員會(huì)于1986年5月修訂的《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》同時(shí)具備氣虛證與血虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。
氣虛證①神疲乏力；②少氣或懶言；③自汗；④舌胖或有齒??；⑤脈虛無(wú)力(弱、軟、濡等)。具備三項(xiàng)。
血虛證①面色蒼白；②起立時(shí)眼前昏暗；③唇舌色淡④脈細(xì)。具備三項(xiàng)。
(2)胃失和降診斷標(biāo)準(zhǔn)；參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》①納少；②惡心；③嘔吐。具備一項(xiàng)。
2.3納入標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)具備以下三項(xiàng)。
①因患各類惡性腫瘤(白血病等血液系統(tǒng)惡性腫瘤除外)，實(shí)行放射治療或化學(xué)藥物治療，治療中止或療程結(jié)束后3天以內(nèi)；②符合白細(xì)胞減少診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③符合氣血兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)，或兼胃失和降者。
2.4排除標(biāo)準(zhǔn)①放療、化療期間，或白細(xì)胞總數(shù)低于2.0×109/L，中性粒細(xì)胞低于0.5×109/L甚至缺如者；②年齡小于18歲，大于65歲；③不能按要求服藥，或不能完成療程者；④并發(fā)嚴(yán)重感染者；⑤腫瘤急劇惡化，難以接受本治療者；⑥合并嚴(yán)重心、腦、腎、肺原發(fā)性疾病，精神病患者；⑦原發(fā)性白細(xì)胞減少癥，由白血病、再生障礙性貧血等疾病所致白細(xì)胞減少；⑧除放療、化療因素以外的其他藥物所致白細(xì)胞減少；⑨對(duì)本藥過(guò)敏者。
3.觀察方法3.1觀察例數(shù)37例。
3.2分組及對(duì)照采用單組治療前后自身對(duì)照。
3.3給藥方法及療程升白顆粒，由湖南國(guó)華制藥有限公司生產(chǎn)，湖南省中醫(yī)藥研究院臨床劑改研究室提供，批號(hào)為990204。服法每次1包，每日3次，15天為一療程，療程結(jié)束停藥后繼續(xù)觀察2周。
3.4觀察指標(biāo)①氣血兩虛證兼胃失和降主癥，采用分級(jí)計(jì)分方法(見(jiàn)下)，用藥期間每3天觀察1次，停藥期間每周觀察1次；②血常規(guī)，包括血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)，治療前檢查1次，用藥期間每5天檢查1次，停藥期間每周檢查1次。
③尿常規(guī)、糞常規(guī)、心電圖、肝功能(血清轉(zhuǎn)氨酶)、腎功能(尿素氮、肌酐)，免疫指標(biāo)，觀察前后各檢查1次。
4.試驗(yàn)結(jié)果4.1療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(1)氣血兩虛證兼胃失和降者療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)①氣血兩虛證兼胃失和降計(jì)分方法神疲乏力0分無(wú)；2分輕，但不影響日常生活與工作；4分較重，多影響日常生活與工作，但不須臥床休息；6分重，須臥床休息，生活不能自理。
少氣懶言0分無(wú)；2分輕，活動(dòng)后覺(jué)氣不夠用，不主動(dòng)與人言談；4分較重，常感氣不夠用，不喜與人言談；6分重，時(shí)時(shí)感氣不夠用，常沉默不語(yǔ)，即使他人主動(dòng)與之交談，也很少回答。
自汗0分無(wú)；2分輕，偶有；4分較重，常有，但尤有止時(shí)；6分重，時(shí)時(shí)汗出不止。
面色無(wú)華0分無(wú)；2分輕，僅他人仔細(xì)觀察方可發(fā)現(xiàn)；4分較重，與周圍人比較可明顯區(qū)別；6分重，白如紙張，毫無(wú)血色。
起立時(shí)眼前昏暗0分無(wú)；2分輕，偶發(fā)；4分較重，常發(fā)；6分重，時(shí)時(shí)發(fā)作，不能站立。
納少0分食欲及飲食正常；2分沒(méi)有食欲，但保持原飯量；4分無(wú)食欲，飯量比病前減少1/3；6分食量甚少或不食，食量減少2/3以上。
惡心嘔吐0分無(wú)；2分輕，偶有，可以忍受；4分較重，不能忍受，須用藥物方能控制；6分重，用藥物亦不能控制。
舌、脈出現(xiàn)前述氣血兩虛證中舌象、脈象者，計(jì)2分，無(wú)則不計(jì)分。
②氣血兩虛證兼胃失和降的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)該證的計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)分，再計(jì)算治療前后分值，然后計(jì)算出療效百分?jǐn)?shù) 基本痊愈療效百分?jǐn)?shù)≥91％；顯效療效百分?jǐn)?shù)66～91％；有效療效百分?jǐn)?shù)35～65％；無(wú)效療效百分?jǐn)?shù)≤35％。
(2)放療、化療后所致白細(xì)胞減少的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》。
①治愈白細(xì)胞＞4.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＞1.8×109/L，并維持2周以上。
②顯效服藥期間白細(xì)胞＞4.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＞1.8×109/L，但停藥觀察期間又下降至正常范圍以下。
③好轉(zhuǎn)治療后白細(xì)胞升高1.0×109/L以上，但未達(dá)正常范圍者。
④無(wú)效治療后白細(xì)胞升高未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至無(wú)明顯升高者。
4.3治療結(jié)果4.3.1白細(xì)胞減少癥疾病療效分析原觀察病例數(shù)為40例，其中3例中性粒細(xì)胞數(shù)≤0.5×109/L，屬粒細(xì)胞缺乏癥，故排除。根據(jù)以上療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，37例中治愈35例，顯效2例，好轉(zhuǎn)0例，無(wú)效0例，治愈率94.6％，顯效率100％，總有效率100％。
4.3.2不同時(shí)段白細(xì)胞恢復(fù)至正常例數(shù)分析見(jiàn)表1。從表中可見(jiàn)，服藥5天后，54.05％的病人白細(xì)胞已恢復(fù)至正常水平，服藥10天后，64.87％的病人恢復(fù)至正常水平，服藥15天，則100％的病人恢復(fù)至正常水平。
表1 白細(xì)胞恢復(fù)至正常例數(shù)與時(shí)間的關(guān)系。
治療前 治療第5天 第10天第15天治后1周治后2周正常例數(shù)020 24 37 35 37不正常例數(shù) 37 17 130204.3.3病情嚴(yán)重程度與療效的關(guān)系根據(jù)白細(xì)胞減少的嚴(yán)重程度分為4度①I度白細(xì)胞總數(shù)減少，但＞3.0×109/L；②II度白細(xì)胞總數(shù)＞2.0×109/L；③III度白細(xì)胞總數(shù)＞1.0×109/L；④IV度白細(xì)胞總數(shù)＜1.0×109/L。40例中，屬于I度者20例，II度者13例，III度者2例，IV度者2例，各度之間的療效比較見(jiàn)表2。從表中可見(jiàn)，療效與病情輕重有一定關(guān)系，但即使IV度者亦全部有效。
表2 病情輕重與療效的關(guān)系比較。
例數(shù)I度II度 III度 IV度37 20 13 2 2基本治愈 35 20 12 2 1顯效 2 0 1 0 1有效 0 0 0 0 0無(wú)效 0 0 0 0 04.3.4氣血兩虛兼胃失和降證證候療效分析根據(jù)氣血兩虛兼胃失和降證證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，37例中基本治愈14例，顯效6例，有效13例，無(wú)效4例，基本治愈率為37.8％，顯效率54.1％，總有效率89.2％。
4.3.5不同時(shí)間段證候積分值比較見(jiàn)表3。從表中可見(jiàn)，氣血兩虛兼胃失和降證的證候積分值在服藥后第9天開始出現(xiàn)明顯下降，差異有顯著性意義(P＜0.01)，且其總積分值及氣血兩虛與胃失和降證積分值同步下降，差異均有顯著性意義(P＜0.01)。
表3 各時(shí)間段證候積分值比較。
治療前治療第3天 第9天 第15天 治后1周治后2周總積分值23.1±20.1± 11.5±★★ 6.7±★★ 5.2±★★ 5.0±★★12.4811.79 8.535.725.89 5.88氣血兩虛證分值 16.1±14.6± 10.4±★5.24±★★ 3.81±★★ 3.7±★★8.94 8.35 11.31 4.304.61 4.54胃失和降證分值 6.9± 5.5± 2.7±★★ 1.5±★★ 1.3±★★ 1.3±★★5.14 4.40 3.022.13 1.57 1.83注★與治療前比較P＜0.05；★★與治療前比較P＜0.01。
4.3.3對(duì)白細(xì)胞不同成分的影響見(jiàn)表4。從表中可見(jiàn)，升白顆粒治療5天后，白細(xì)胞總數(shù)即有明顯上升，且中性粒細(xì)胞同步上升，與治療前比較差異均有顯著性意義(P＜0.01)，且呈逐步上升趨勢(shì)，至第10天，其均值即恢復(fù)至正常水平以上。在白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞上升的同時(shí)，淋巴細(xì)胞亦呈上升趨勢(shì)，但出現(xiàn)時(shí)較晚，在治療第10天才出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。嗜酸性粒細(xì)胞及其它白細(xì)胞亦有一定上升。
表4對(duì)白細(xì)胞各成分的影響。
治療前第5天 第10天 第15天 治后第1周 第2周白細(xì)胞總數(shù) 2.89±4.08±★★4.77±★★ 5.75±★★ 5.76±★★ 6.38±★★(×109/L)0.7441.327 1.745 1.207 1.1571.232中性粒細(xì)胞 1.73±2.59±★★3.16±★★ 3.94±★★ 3.92±★★ 4.49±★★(×109/L)0.7310.899 1.407 1.310 1.2941.375
淋巴細(xì)胞數(shù) 0.87± 1.08±1.21±★★ 1.36±★★ 1.38±★★ 1.37±★★(×109/L)0.4880.635 0.649 0.823 0.6780.762嗜酸細(xì)胞 0.14±0.41±★ 0.22±★0.21±★0.27±★ 0.24±★(×109/L)0.1671.500 0.262 0.268 0.3280.292其它白細(xì)胞 0.16±0.23± 0.20± 0.30± 0.33± 0.29±★(×109/L)0.177 0.216 0.193 0.276 0.3440.310注★與治療前比較P＜0.05；★★與治療前比較P＜0.01。
4.3.4對(duì)其它血細(xì)胞成分的影響見(jiàn)表5。從表中可見(jiàn)，治療第5天即出現(xiàn)血小板的上升，且有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，血紅蛋白、紅細(xì)胞也有不同程度的上升，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。
表5 對(duì)其它血細(xì)胞成分的影響。
治療前第5天第10天 第15天 治后第1周 第2周紅細(xì)胞數(shù) 393± 4.22±★ 4.07± 4.34±★★4.39±★★4.39±★★(g/L)0.692 0.588 0.6560.615 0.571 0.501血紅蛋白 114.6±116.7± 115.7± 122.0±123.4±★ 123.5±★(×1012/L) 22.50 17.09 21.1017.40 19.20 16.44血小板數(shù) 148.7±174.4±★★ 179.2±★★ 191.0±★★ 176.3±★★ 193.43±★★(×109/L)69.88 66.7369.90 60.22 54.92 50.35注★與治療前比較P＜0.05；★★與治療前比較P＜0.01。
4.3.5對(duì)安全性指標(biāo)的影響見(jiàn)表6。從表中可見(jiàn)，升白顆粒在臨床應(yīng)用中是安全的，未發(fā)現(xiàn)有心肝腎功能損害。
表6對(duì)腎功能、肝功能、心電圖及糞、尿常規(guī)的影響。
血肌酐 血尿素氮ALT心電圖 糞常規(guī)尿常規(guī)總例數(shù) 異常例數(shù) 異常例數(shù) 異常例數(shù) 異常例數(shù) 異常例數(shù) 異常例數(shù)治療前374 3 5 4 0 2治療后374 2 5 4 0 24.3.6不良反應(yīng)分析在所有觀察的37例病人中，無(wú)一例出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。
5.結(jié)論升白顆粒治療白細(xì)胞減少癥的臨床療效治愈率94.6％，顯效率100％，總有效率達(dá)100％。從觀察結(jié)果看，服藥5天即可獲較好療效，白細(xì)胞有明顯升高，至第10天即基本恢復(fù)至正常水平。升白顆粒對(duì)白細(xì)胞各種成分均有一定影響，但主要是升高中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。升白顆粒對(duì)其它血細(xì)胞也有一定影響，其中主要是血小板，而對(duì)血小板和紅細(xì)胞、血紅蛋白也有一定的升高作用。
升白顆粒治療氣血兩虛兼胃失和降證的療效基本治愈率為37.8％，顯效率54.1％，總有效率89.2％。其治愈率、顯效率不及白細(xì)胞減少癥，與原發(fā)病有關(guān)。從觀察結(jié)果看，服藥9天后證候積分有明顯降低，與治療前比較差異有顯著性意義(P＜0.01)。氣血兩虛兼胃失和降證及氣血兩虛與胃失和降證的證候積分均呈同步下降趨勢(shì)。
從觀察結(jié)果看，未發(fā)現(xiàn)任何心肝腎功能損害及其它毒副反應(yīng)。
以上結(jié)果表明，升白顆粒對(duì)放化療后白細(xì)胞減少癥氣血兩虛兼胃失和降證有明顯治療作用，且無(wú)毒副反應(yīng)，深受病人喜愛(ài)。
實(shí)施例1、處方黃芪660g竹茹220g雞血藤660g 石韋660g仙鶴草660g 山楂220g陳皮220g大棗220g靈芝660g預(yù)膠化淀粉220g法夏220g乳糖110g乙醇、水適量其制成成品1000g制法(1)藥材預(yù)處理與配料方中藥材參照《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》和《湖南省中藥材炮制規(guī)范》依法炮制處理，然后按處方準(zhǔn)確稱取藥料并核對(duì)。
(2)蒸餾提取揮發(fā)油陳皮加6倍量水(按藥材重量計(jì)算)蒸餾5小時(shí)，收集揮發(fā)油0.6g，用8倍量β-CD包合，包合溫度為50℃，包合時(shí)間為3小時(shí)，得β-CD包合備用。藥渣與其余藥材合并。
(3)煮提將黃芪、雞血藤、仙鶴草、靈芝、法夏、竹茹、石韋、山楂、大棗加水浸泡0.5小時(shí)，加水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮2小時(shí)，第二次與提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加10倍量水，煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，濾液與蒸餾揮發(fā)油的提取液合并。
(4)濃縮將合并液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.10(60℃測(cè))的清膏，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，送下道工序使用。
(5)制軟材將濃縮后的清膏加入60g預(yù)膠化淀粉，在進(jìn)風(fēng)溫度、出口溫度80-90℃下進(jìn)行噴霧干燥，得干粉約730g，加入預(yù)膠化淀粉160g、乳糖110g，混勻，95％乙醇制軟材。
(6)制粒將制好的軟材過(guò)12-14目篩制濕顆粒，60-80℃低溫干燥，加入β-CD包合物約5g。整粒，共得成品約1000g。
(7)將檢驗(yàn)合格的顆粒進(jìn)行包裝，即得成品。
權(quán)利要求
1.一種治療白細(xì)胞減少癥的中藥，其特征是它以下述中藥按重量配比制成的中藥黃芪660-700份雞血藤660-700份仙鶴草660-700份陳皮220-250份靈芝660-700份法半夏220-250份竹茹220-250份石韋660-700份山楂220-250份大棗220-250份
2.根據(jù)權(quán)利要求1的中藥，其特征在于所述的各中藥組份的重量比為黃芪660雞血藤660仙鶴草660陳皮220靈芝660法夏220竹茹220石韋660山楂220大棗220
3.根據(jù)權(quán)利要求1的內(nèi)服中藥，其特征在于加入β-CD包合物、膠化淀粉、乳糖；加入量1000g含β-CD包合物5g、膠化淀粉220g、乳糖110g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的內(nèi)服中藥的制備方法，其特征包括如下步驟取陳皮加6倍量水蒸餾5小時(shí)，得揮發(fā)油約0.6g，用8倍量β-CD包合，包合溫度為50℃，包合時(shí)間為3小時(shí)，得β-CD包合備用；黃芪、雞血藤、仙鶴草、靈芝、法半夏、竹茹、石韋、山楂、大棗加水浸泡0.5小時(shí)，加水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮2小時(shí)，第二次與提油后的藥渣合并，減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.10(60℃測(cè))的清膏，加入60g預(yù)膠化淀粉，在進(jìn)風(fēng)溫度180-190℃、出口溫度80-90℃下進(jìn)行噴霧干燥，得干粉，加入預(yù)膠化淀粉160g、乳糖110g，混勻，用85％乙醇制軟材，過(guò)12-14目篩制濕顆粒，60-80低溫干燥，加入β-CD包合物，整粒，共得成品約1000g。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療白細(xì)胞減少癥的中藥，它是以黃芪、雞血藤、仙鶴草、陳皮、靈芝、法半夏、竹茹、石韋、山楂、大棗、β－CD包合物、預(yù)膠化淀粉、乳糖制成的顆粒劑。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1544028SQ20031011057
公開日2004年11月10日 申請(qǐng)日期2003年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月27日
發(fā)明者劉祖貽, 張光賢, 胡航輝, 黃宇明, 宋思才 申請(qǐng)人:懷化正好制藥有限公司