專利名稱：卡托普利控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降壓藥物卡托普利的控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
卡托普利，又名開(kāi)搏通、巰甲丙脯酸、甲巰丙脯酸，是第一代口服有效的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。自1977年問(wèn)世以來(lái)，其抗高血壓和治療充血性心力衰竭的療效已被公認(rèn)?？ㄍ衅绽麨檠芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，對(duì)多種類高血壓均有明顯降壓作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心臟功能。臨床適用于各種類型高血壓癥，尤對(duì)常規(guī)療法無(wú)效的嚴(yán)重高血壓有效。亦可用于頑固性慢性心衰。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低氧血癥引起的肺血管收縮和血管緊張素II(AGTII)有依賴性關(guān)系。而該藥能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，降低AGTII的血，并能使擴(kuò)張血管物質(zhì)緩激肽水平升高，從而使肺動(dòng)脈壓降低，對(duì)繼發(fā)于慢性阻塞性肺部疾病的肺動(dòng)脈高壓尤其有效。
人體的血壓在24小時(shí)呈現(xiàn)節(jié)律性變化清晨醒后數(shù)小時(shí)內(nèi)血壓迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值。晨峰現(xiàn)象是血壓的兩個(gè)重要特征之一。
血壓受神經(jīng)體液中地多種因素調(diào)控，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、腎素、血管緊張素II、醛固酮等水平同樣呈節(jié)律性變化，這些物質(zhì)的活性在清晨明顯增高是導(dǎo)致血壓晨峰現(xiàn)象的主要原因。與其相一致，多項(xiàng)臨床研究和薈萃分析顯示，心肌梗死、心肌缺血、猝死、卒中等心腦血管事件均好發(fā)于清晨。
認(rèn)識(shí)血壓的節(jié)律性變化規(guī)律及其與心腦血管事件的關(guān)系，對(duì)臨床上進(jìn)行高血壓的治療具有重要的指導(dǎo)意義。理想的降壓藥物，除具有良好的順應(yīng)性外，應(yīng)能在24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)降壓，顯著降低患者清晨血壓，使高血壓患者安全度過(guò)心腦血管事件高發(fā)時(shí)段；能夠恢復(fù)患者“正?！钡难獕耗Ｊ?，降低血壓變異性，有效保護(hù)靶器官功能。這就是高血壓的“時(shí)間治療學(xué)”。
“時(shí)間治療學(xué)”是一個(gè)較新的治療概念。“時(shí)間治療學(xué)”針對(duì)人體的時(shí)間生物學(xué)特點(diǎn)，選擇合適的藥物制劑及合理的給藥時(shí)間或通過(guò)特定的給藥技術(shù)，使藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律相一致，從而達(dá)到優(yōu)化治療效果、降低藥物不良反應(yīng)的目的。目前國(guó)內(nèi)外的科研人員依據(jù)高血壓的時(shí)間治療學(xué)原理正積極進(jìn)行降壓藥物的開(kāi)發(fā)。
而對(duì)于卡托普利的一般制劑來(lái)說(shuō)，由于不經(jīng)肝臟代謝起作用，在體內(nèi)代謝較快，口服后15～30分鐘即起效，半衰期約2小時(shí)，而且持續(xù)時(shí)間只有4～8個(gè)小時(shí)，應(yīng)1日數(shù)次用藥才能達(dá)到較好降壓效果。目前卡托普利緩釋片的研究報(bào)道，如《廣東藥學(xué)院學(xué)院學(xué)報(bào)》1997年，13(2)，73～74，林華慶等編著的《卡托普利緩釋片的三維溶出特性和體內(nèi)外相關(guān)性的研究》中報(bào)道了卡托普利緩釋片，旨在延長(zhǎng)半衰期，減少病人服藥次數(shù)，但并不能控制其延遲釋放。目前還沒(méi)有一種能延遲釋放的卡托普利控釋制劑，針對(duì)“晨峰現(xiàn)象”；目前的常規(guī)卡托普利制劑，很難使高血壓患者避開(kāi)清晨危險(xiǎn)時(shí)刻，而凌晨起床服藥又給患者生活帶來(lái)了諸多不便。所以有必要設(shè)計(jì)一種卡托普利控釋制劑，臨睡前(晚上9～11:00)服用，次日凌晨3:00開(kāi)始并持續(xù)釋放有效劑量藥物，使藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律一致，使高血壓患者安全度過(guò)心腦血管事件高發(fā)時(shí)段。由此，所設(shè)計(jì)劑型應(yīng)延遲釋放4～6小時(shí)，最好即時(shí)滯5小時(shí)，然后持續(xù)釋放一段時(shí)間。來(lái)延緩藥物釋放時(shí)間，并增加藥物持續(xù)時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有卡托普利服藥后在體內(nèi)迅速釋放，患者必須凌晨夜起服藥來(lái)避開(kāi)高血壓患者“晨峰現(xiàn)象”，本發(fā)明提供了一種服用后4～6小時(shí)再開(kāi)始釋放、特別是可以在服用后4～5再開(kāi)始釋放，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的卡托普利控釋制劑及其制備方法。
本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是
一種卡托普利控釋制劑，在口服后4～6小時(shí)在胃或小腸部位釋放，所述控釋制劑由片芯和包裹在片芯外的衣層組成，所述的片芯含有重量組成為100份卡托普利，40～100份凝膠材料HPMC，2～20份粘合劑PVPK30；所述的衣層含有重量組成為760～1368份填充劑，152～760份凝膠材料HPMC，40～60份粘合劑PVP K30。
上述的卡托普利控釋制劑，所述的片芯重量組成為卡托普利100份，凝膠材料HPMC 40～100份，粘合劑PVP K30 2～20份，潤(rùn)滑劑2份，助流劑1份；所述的衣層重量組成為填充劑760～1368份，凝膠材料HPMC 152～760份，粘合劑PVP K30 40～60份，潤(rùn)滑劑10～20份，助流劑4～16份。
在卡托普利控釋制劑的片芯組方中還可加入重量組成為10～100份的稀釋劑。
在卡托普利控釋制劑的衣層組方中還可在制粒過(guò)程中加入潤(rùn)濕劑200～400份。
在卡托普利控釋制劑的片芯組方中還可在制粒過(guò)程中加入潤(rùn)濕劑1～80份。
所述的卡托普利控釋制劑，較優(yōu)選的組方配比為所述的片芯重量組成為卡托普利100份，凝膠材料HPMC 80～90份，粘合劑PVP K30 2～6份，稀釋劑10～100份，潤(rùn)滑劑2份，助流劑1份；所述的衣層重量組成為填充劑1000～1200份，凝膠材料HPMC 300～450份，粘合劑PVP K3050～60份，潤(rùn)滑劑10～20份，助流劑4～10份，潤(rùn)濕劑204～400份。
上述卡托普利控釋制劑，所述凝膠材料HPMC可為下列之一①HPMCK100M，②HPMC K15M，③HPMC K4M。
上述卡托普利控釋制劑，所述的稀釋劑為下列之一①淀粉②糊精③甘露醇④山梨醇⑤乳糖。
上述卡托普利控釋制劑，所述的潤(rùn)滑劑為下列之一①硬脂酸鎂②硬脂酸③滑石粉。
上述卡托普利控釋制劑，所述的助流劑為下列之一①微粉硅膠②二氧化硅。
上述卡托普利控釋制劑，所述的填充劑為下列之一①甘露醇②葡聚糖③黃原膠。
上述卡托普利控釋制劑，所述的片芯或衣層在制粒過(guò)程中加入的潤(rùn)濕劑為下列之一①藥用乙醇 ②純水。
上述的卡托普利控釋制劑，所述控釋制劑在口服后4～5小時(shí)在胃或小腸部位釋放，所述的單位片劑的片芯組方為卡托普利2 5份，HPMC K100M10～25份，淀粉2.5～25份，PVP K30 1份，硬脂酸鎂0.5份，微粉硅膠0.25份；所述衣層組方為HPMC K100M 95份，甘露醇285份，PVP K30 14份，硬脂酸鎂4份，微粉硅膠2份，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇50～100份。
所述的卡托普利控釋制劑，所述的片芯還可在制粒過(guò)程中加入潤(rùn)濕劑藥用乙醇，所述藥用乙醇的用量為6～20份。
在具體制備時(shí)，可根據(jù)以上配方制成所需的片重卡托普利控釋制劑，如通常制備成片重為450mg左右的片劑，每1000片劑所述的片芯組方為含卡托普利25g，HPMC K100M 10～25g，淀粉2.5～25g，PVP K30 1g，硬脂酸鎂0.5g，微粉硅膠0.25g；所述衣層組方為每1000片劑含HPMCK100M 95g，甘露醇285g，PVP K30 14g，硬脂酸鎂4g，微粉硅膠2g。
對(duì)加潤(rùn)濕劑的卡托普利控釋制劑來(lái)說(shuō)，所述的片芯和衣層在制粒過(guò)程中分別加入藥用乙醇作為潤(rùn)濕劑，以每卡托普利控釋片1000片計(jì)，所述片芯在制粒過(guò)程中分別加入藥用乙醇的用量為6～20g、所述衣層在制粒過(guò)程中分別加入藥用乙醇50～100g。
一種制備如上所述的卡托普利控釋制劑的方法，所述控釋制劑的由片芯和包裹在片芯外的衣層組成，所述的片芯含有重量組成為100份卡托普利，40～90份凝膠材料HPMC，2～20份粘合劑PVP K30；所述的衣層含有重量組成為760～1368份填充劑，152～760份凝膠材料HPMC，40～60份粘合劑PVP K30，所述的制備方法按如下步驟進(jìn)行
(1)片芯層單獨(dú)制粒，壓片；
(2)衣層單獨(dú)制粒；
(3)壓制包芯片先于?？字刑钜聦宇w粒，再將片芯置?？字醒?，再添加衣層顆粒，然后壓成包芯片。
本發(fā)明所述的卡托普利控釋制劑及其制備方法的有益效果主要體現(xiàn)在(1)本發(fā)明緩釋制劑延遲釋放時(shí)間達(dá)4～6小時(shí)，患者可在臨睡前服用，凌晨開(kāi)始并持續(xù)釋放有效劑量藥物，使藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律一致，使高血壓患者安全度過(guò)清晨危險(xiǎn)時(shí)刻，克服了以往需凌晨服藥的不便；(2)持續(xù)時(shí)間可達(dá)18小時(shí)以上，一日只需服藥一次，省去了一日數(shù)次服藥較為麻煩且容易漏服的麻煩。


圖1為實(shí)施例1所得卡托普利控釋片制劑外釋放度數(shù)據(jù)；
圖2為實(shí)施例2所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖3為實(shí)施例3所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖4為實(shí)施例4所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖5為實(shí)施例5所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖6為實(shí)施例6所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖7為實(shí)施例7所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖8為實(shí)施例8所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖9為實(shí)施例9所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖10為實(shí)施例10所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖11為實(shí)施例11所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖12為實(shí)施例12所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)；
圖13為實(shí)施例13所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)。
圖1～圖13中，橫坐標(biāo)表示時(shí)間，單位為小時(shí)，縱坐標(biāo)表示釋放度。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述
實(shí)施例1卡托普利控釋制劑的制備
處方(每1000片量)
片芯卡托普利25g，淀粉2.5g，HPMC K4M 22.5g，PVP K30 1g，硬脂酸鎂0.5g，微粉硅膠0.25g；
衣層甘露醇295g，HPMC K4M 85g，PVP K30 14g，硬脂酸鎂4g，微粉硅膠2g。
制備方法
(1)片芯層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇8g，壓片(Φ5mm平?jīng)_)；
(2)衣層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇75.4g；
(3)壓制包芯片(Φ12mm淺凹沖)先于每模孔中填200mg衣層顆粒，再將片芯置?？字醒耄偬砑?00mg衣層顆粒，然后壓成包芯片。
體外釋放度測(cè)定按《中國(guó)藥典》2000版二部附錄XD第一法采用溶出度測(cè)定法(附錄XC第一法)的裝置(轉(zhuǎn)籃法)，取卡托普利控釋片，以500ml0.1mol/l鹽酸溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，以釋放10％作為開(kāi)始釋放的點(diǎn)，每隔一定時(shí)間取溶液2ml，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，所有樣品立即濾過(guò)，取續(xù)濾液采用高效液相法進(jìn)行測(cè)定，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1和附圖1。
結(jié)果表明藥物釋放時(shí)滯為5小時(shí)，持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)18小時(shí)以上。
實(shí)施例2
處方(每1000片量)
片芯卡托普利25g，淀粉2.5g，HPMC K100M 22.5g，PVP K30 1g，硬脂酸鎂0.5g，SiO2 0.25g；
衣層甘露醇285g，HPMC K100M 95g，PVP K30 14g，硬脂酸鎂4g，SiO2 2g。
制備方法
(1)片芯層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇7.8g，壓片(Φ5mm平?jīng)_)；
(2)衣層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇54g，；
(3)壓制包芯片(Φ12mm淺凹沖)先于每?？字刑?00mg衣層顆粒，再將片芯置?？字醒?，再添加200mg衣層顆粒，然后壓成包芯片。
體外釋放度測(cè)定按《中國(guó)藥典》2000版二部附錄XD第一法采用溶出度測(cè)定法(附錄XC第一法)的裝置(轉(zhuǎn)籃法)，取卡托普利控釋片，以500ml0.1mol/l鹽酸溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，以釋放10％作為開(kāi)始釋放的點(diǎn)，每隔一定時(shí)間取溶液2ml，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，所有樣品立即濾過(guò)，取續(xù)濾液采用高效液相法進(jìn)行測(cè)定，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2和附圖2。
結(jié)果表明藥物開(kāi)始釋放時(shí)間為服藥后5小時(shí)，持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)18小時(shí)以上。
實(shí)施例3～9卡托普利控釋制劑處方如表14，制備方法如實(shí)施例1中的方法，體外釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表3～9和附圖3～9，釋放時(shí)滯見(jiàn)表14。
結(jié)果表明藥物釋放時(shí)滯為4～6小時(shí)，持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)18小時(shí)以上。
實(shí)施例10卡托普利控釋制劑的制備
處方(每1000片量)
片芯卡托普利25g，糊精14.25g，HPMC K100M 10.75g，PVP K30 1g，硬脂酸0.5g，微粉硅膠0.25g；
衣層葡聚糖290g，HPMC K100M 90g，PVP K3014g，硬脂酸4g，微粉硅膠2g。
制備方法
(1)片芯層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入純水4g，壓片(Φ5mm平?jīng)_)；
(2)衣層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入純水58g；
(3)壓制包芯片(Φ12mm淺凹沖)先于每?？字刑?00mg衣層顆粒，再將片芯置?？字醒耄偬砑?00mg衣層顆粒，然后壓成包芯片。
體外釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表10和附圖10，釋放時(shí)滯為4.2小時(shí)，持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)18小時(shí)以上。
實(shí)施例11卡托普利控釋制劑的制備
處方(每1000片量)
片芯卡托普利25g，乳糖12.5g，HPMC K15M 12.5g，PVP K30 1g，滑石粉0.5g，微粉硅膠0.25g；
衣層黃原膠266g，HPMC K15M 114g，PVP K30 14g，滑石粉4g，微粉硅膠2g。
制備方法
(1)片芯層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇8.2g，壓片(Φ5mm平?jīng)_)；
(2)衣層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇88g；
(3)壓制包芯片(Φ12mm淺凹沖)先于每?？字刑?00mg衣層顆粒，再將片芯置?？字醒?，再添加200mg衣層顆粒，然后壓成包芯片。
體外釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表11和附圖11，釋放時(shí)滯為5.6小時(shí)，持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)18小時(shí)以上。
實(shí)施例12卡托普利控釋制劑的制備
處方(每1000片量)
片芯卡托普利25g，山梨醇2.5g，HPMC K100M 22.5g，PVP K304.5g，滑石粉0.5g，微粉硅膠0.25g；
衣層葡聚糖262g，HPMC K15M 118g，PVP K30 14g，滑石粉4g，微粉硅膠2g。
制備方法
(1)片芯層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入純水4.25g，壓片(Φ5mm平?jīng)_)；
(2)衣層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入純水56g；
(3)壓制包芯片(Φ12mm淺凹沖)先于每?？字刑?00mg衣層顆粒，再將片芯置?？字醒?，再添加200mg衣層顆粒，然后壓成包芯片。
體外釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表12和附圖12，釋放時(shí)滯為5.8小時(shí)，持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)18小時(shí)以上。
實(shí)施例13卡托普利控釋制劑的制備
處方(每1000片量)
片芯卡托普利25g，甘露醇10g，HPMC K100M 15g，PVP K30 0.5g，硬脂酸鎂0.5g，二氧化硅0.25g；
衣層甘露醇280g，HPMC K15M 100g，PVP K30 14g，硬脂酸鎂4g，微粉硅膠2g。
制備方法
(1)片芯層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇7.8g，壓片(Φ5mm平?jīng)_)；
(2)衣層單獨(dú)制粒，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇78g；
(3)壓制包芯片(Φ12mm淺凹沖)先于每?？字刑?00mg衣層顆粒，再將片芯置?？字醒?，再添加200mg衣層顆粒，然后壓成包芯片。
體外釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表13和附圖13，釋放時(shí)滯為4.5小時(shí)，持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)18小時(shí)以上。
表1 實(shí)施例1所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表2 實(shí)施例2所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表3 實(shí)施例3所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表4 實(shí)施例4所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表5 實(shí)施例5所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表6 實(shí)施例6所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表7 實(shí)施例7所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表8 實(shí)施例8所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表9 實(shí)施例9所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表10 實(shí)施例10所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表11 實(shí)施例11所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表12 實(shí)施例12所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表13 實(shí)施例13所得卡托普利控釋制劑體外釋放度數(shù)據(jù)
表14 實(shí)施例3～9
權(quán)利要求
1.一種卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的控釋制劑在口服后4～6小時(shí)在胃或小腸部位釋放，所述控釋制劑由片芯和包裹在片芯外的衣層組成，所述的片芯含有重量組成為100份卡托普利，40～100份凝膠材料HPMC，2～20份粘合劑PVP K30；所述的衣層含有重量組成為760～1368份填充劑，152～760份凝膠材料HPMC，40～60份粘合劑PVP K30。
2.如權(quán)利要求1所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的片芯重量組成為卡托普利100份，凝膠材料HPMC 40～100份，粘合劑PVPK30 2～20份，潤(rùn)滑劑2份，助流劑1份；所述的衣層重量組成為填充劑760～1368份，凝膠材料HPMC 152～760份，粘合劑PVP K3040～60份，潤(rùn)滑劑10～20份，助流劑4～16份。
3.如權(quán)利要求2所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的片芯還可加入重量組成為10～100份的稀釋劑。
4.如權(quán)利要求3所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的衣層在制粒過(guò)程中加入潤(rùn)濕劑200～400份。
5.如權(quán)利要求4所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的片芯在制粒過(guò)程中加入潤(rùn)濕劑1～80份。
6.如權(quán)利要求4所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的片芯重量組成為卡托普利100份，凝膠材料HPMC 80～90份，粘合劑PVP K302～6份，稀釋劑10～100份，潤(rùn)滑劑2份，助流劑1份；所述的衣層重量組成為填充劑1000～1200份，凝膠材料HPMC 300～450份，粘合劑PVP K30 50～60份，潤(rùn)滑劑10～20份，助流劑4～10份，在制粒過(guò)程中加入潤(rùn)濕劑204～400份。
7.如權(quán)利要求1～6之一所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述凝膠材料HPMC可為下列之一①HPMC K100M，②HPMC K15M，③HPMC K4M。
8.如權(quán)利要求7所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的稀釋劑為下列之一①淀粉②糊精③甘露醇④山梨醇⑤乳糖。
9.如權(quán)利要求7所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑為下式之一①硬脂酸鎂②硬脂酸③滑石粉。
10.如權(quán)利要求7所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的助流劑為下式之一①微粉硅膠②二氧化硅。
11.如權(quán)利要求7所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的填充劑為下列之一①甘露醇②葡聚糖③黃原膠。
12.如權(quán)利要求7所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的潤(rùn)濕劑為下列之一①藥用乙醇②純水。
13.如權(quán)利要求7所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述控釋制劑在口服后4～5小時(shí)在胃或小腸部位釋放，每單位片劑所述的片芯組方含卡托普利25份，HPMC K100M 10～25份，淀粉2.5～10份，PVPK30 1份，硬脂酸鎂0.5份，微粉硅膠0.2 5份；所述衣層組方含HPMC K100M 95份，甘露醇285份，PVP K30 14份，硬脂酸鎂4份，微粉硅膠2份，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇50～100份。
14.如權(quán)利要求13所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述的片芯在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇6～20份。
15.如權(quán)利要求13所述的卡托普利控釋制劑，其特征在于所述控釋制劑在口服后5小時(shí)在胃或小腸部位釋放，每1000片劑所述的片芯組方含卡托普利25g，HPMC K100M 22.5g，淀粉2.5g，PVP K30 1g，硬脂酸鎂0.5g，微粉硅膠0.25g，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇8g；所述衣層組方為每1000片劑含HPMC K100M 95g，甘露醇285g，PVP K30 14g，硬脂酸鎂4g，微粉硅膠2g，在制粒過(guò)程中加入藥用乙醇93g。
16.一種制備如權(quán)利要求1所述的卡托普利控釋制劑的方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行所述控釋制劑的由片芯和包裹在片芯外的衣層組成，所述的片芯含有重量組成為100份卡托普利，40～90份凝膠材料HPMC，2～20份粘合劑PVP K30；所述的衣層含有重量組成為760～1368份填充劑，152～760份凝膠材料HPMC，40～60份粘合劑PVP K30，所述的制備方法按如下步驟進(jìn)行
(1)片芯層單獨(dú)制粒，壓片；
(2)衣層單獨(dú)制粒；
(3)壓制包芯片先于?？字刑钜聦宇w粒，再將片芯置?？字醒?，再添加衣層顆粒，然后壓成包芯片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種降壓藥物卡托普利的控釋制劑及其制備方法。本發(fā)明緩釋制劑延遲釋放時(shí)間達(dá)4～6小時(shí)，患者可在臨睡前服用，凌晨開(kāi)始并持續(xù)釋放有效劑量藥物，藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律一致，使高血壓患者安全度過(guò)清晨危險(xiǎn)時(shí)刻，克服了以往需凌晨服藥的不便；該制劑藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)18小時(shí)以上，一日只需服藥一次，省去了一日數(shù)次服藥較為麻煩且容易漏服的麻煩。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1546018SQ20031010943
公開(kāi)日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月10日
發(fā)明者駱快燕, 郭殿武, 黃安琪 申請(qǐng)人:杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司