專利名稱：多孔碳酸鈣－羥基磷灰石梯度材料及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種多孔碳酸鈣-羥基磷灰石梯度材料及制備方法。
背景技術(shù)：
人工植骨材料分為有機(jī)材料和無機(jī)材料兩大類。天然有機(jī)材料如膠原、甲殼素等具有良好的生物相容性，但體內(nèi)降解速度快，而且機(jī)械強(qiáng)度差，不易塑形，所以目前主要作為細(xì)胞和生長因子的載體使用。合成有機(jī)材料主要有聚乙交酯，聚丙交酯及其共聚物，體內(nèi)降解速度可以控制，此類高分子量材料具有較好的機(jī)械強(qiáng)度，但在體內(nèi)存留時易引起非特異性炎癥反應(yīng)，影響骨組織的形成。無機(jī)材料主要包括羥基磷灰石、磷酸三鈣、生物玻璃、碳酸鈣等。羥基磷灰石是骨組織的主要無機(jī)成分，具有很好的生物相容性和骨引導(dǎo)活性，作為骨替代材料在臨床上獲得了廣泛的應(yīng)用，但降解性很差，植入后將在機(jī)體內(nèi)長期存留。磷酸三鈣具有良好的生物相容性，但降解速度快，不易制備出三維結(jié)構(gòu)；多孔碳酸鈣(主要為珊瑚來源)的生物相容性和骨引導(dǎo)活性不理想，但具有可降解性和良好的可塑性。因此，尋求一種生物相容性良好、高度多孔、生物降解速度可控的材料一直是人們研究的目標(biāo)。
國內(nèi)外均有研究通過水熱交換反應(yīng)，將天然珊瑚的碳酸鈣成分轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石，在保存珊瑚多孔結(jié)構(gòu)的同時，獲得轉(zhuǎn)化的羥基磷灰石，并已有相關(guān)的專利文件。美國專利(專利號3929971)，中國專利(專利號97103827)均涉及一項以水熱交換反應(yīng)生產(chǎn)珊瑚轉(zhuǎn)化羥基磷灰石的技術(shù)。
其反應(yīng)機(jī)理為(以(NH4)2HPO4作為磷酸鹽為例)
中國專利(專利號97103827)用此方法生產(chǎn)羥基磷灰石，反應(yīng)體系中珊瑚碳酸鈣與磷酸鹽的比例為1∶1-1∶5，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率可達(dá)95％以上。轉(zhuǎn)化產(chǎn)物雖具有良好的相容性，多孔性，但不能降解，植入機(jī)體后將作為異物長期存留。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計具有多孔性、良好生物相容性，并可以降解及降解速度可控制的新型生物材料。
本發(fā)明提供了一種多孔碳酸鈣-羥基磷灰石梯度材料，其特征在于該材料包括碳酸鈣和羥基磷灰石組成，其中表面為羥基磷灰石薄衣層，中央為磷酸鈣，并且羥基磷灰石的含量為按重量百分比計4.5％～33.8％。
本發(fā)明的另一目的是提供了上述一種多孔碳酸鈣-羥基磷灰石梯度材料的制備方法，該方法為將碳酸鈣和磷酸鹽按1∶0.03～1∶0.24的摩爾比，在壓力約為0.17-7.0MPa，溫度為115-280℃，時間為12-96小時的條件下反應(yīng)，制得多孔碳酸鈣-羥基磷灰石梯度材料。
本發(fā)明以將碳酸鈣轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石的水熱交換反應(yīng)為基礎(chǔ)，反應(yīng)體系中多孔碳酸鈣和磷酸鹽的摩爾比為1∶0.03～1∶0.24，通過對反應(yīng)底物含量的控制，僅將珊瑚碳酸鈣表層轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石，并獲得不同轉(zhuǎn)化比率的多孔碳酸鈣-羥基磷灰石生物材料，將使材料在體內(nèi)具有不同的降解速度，以滿足不同的植骨需要。
本發(fā)明的水熱交換反應(yīng)的機(jī)理為(以(NH4)2HPO4作為磷酸鹽為例)
將此方程式配平后為
10×100 6×136 2×18 10286×964×62從這個配平后的方程式中可以看出，將1000克的CaCO3轉(zhuǎn)化為Ca10(PO4)6(OH)2，需要(NH4)2HPO4816克，因此，通過調(diào)整反應(yīng)系統(tǒng)中(NH4)2HPO4的量，可以獲得不同轉(zhuǎn)化比例的梯度材料，這是本發(fā)明的理論依據(jù)。
用本發(fā)明生產(chǎn)出的產(chǎn)品，保留了珊瑚的三維孔隙結(jié)構(gòu)，中央為碳酸鈣，表面為羥基磷灰石薄衣，表面的羥基磷灰石薄衣賦予整個材料良好的生物相容性，在材料植入骨缺損早期，引導(dǎo)骨組織長入材料內(nèi)部。中央的碳酸鈣成分賦予整個材料良好的可降解性，在骨組織長入后開始降解，并最終被骨組織替代。通過調(diào)節(jié)碳酸鈣和羥基磷灰石比率，將使材料具有不同的體內(nèi)降解速度，以滿足不同部位植入的需要。
采用本發(fā)明生產(chǎn)出的產(chǎn)品，具有以下優(yōu)異的特性1.具有三維孔隙結(jié)構(gòu)；2.羥基磷灰石薄衣賦予整個材料良好的生物相容性；3.生物可降解性；4.具有可以控制的體內(nèi)降解速度；5.生產(chǎn)過程簡單，條件嚴(yán)格可控，質(zhì)量重復(fù)性好。
6.對原料之一磷酸鹽的用量減少，降低生產(chǎn)成本。
因此適于作為植骨材料、細(xì)胞接種支架材料及促進(jìn)骨生長相關(guān)生長因子載體材料。


圖1羥基磷灰石-碳酸鈣峰強(qiáng)比與羥基磷灰石含量曲線。
圖2實施例1中試樣2的X射線衍射圖。
圖3實施例1中獲得的試樣2的斷面情況。
圖4 A點的線能譜分析結(jié)果。
圖5 B點的線能譜分析結(jié)果。
圖6.實施例4中，試樣2植入12個月后骨缺損的修復(fù)情況，可見缺損中樣品已基本吸收，被骨組織取代。
圖7.實施例4中，試樣4植入12個月后骨缺損的修復(fù)情況，可見缺損中樣品大部分存留(空白部分為材料所占位置)，但有大量新骨長入材料的孔隙結(jié)構(gòu)中。
具體實施例方式
實施例1水熱交換反應(yīng)的機(jī)理為(以(NH4)2HPO4作為磷酸鹽為例)
10×100 6×136 2×18 1028 6×96 4×62可以看出，將1000克的CaCO3轉(zhuǎn)化為Ca10(PO4)6(OH)2，需要(NH4)2HPO4816克，因此，通過調(diào)整反應(yīng)系統(tǒng)中(NH4)2HPO4的量，可以獲得不同轉(zhuǎn)化比例的梯度材料。
稱取(NH4)2HPO4 4.08克(0.03mol)(試樣1)，8.16克(0.06mol)(試樣2)，16.32克(0.12mol)(試樣3)，32.64克(0.24mol)(試樣4)，溶于三蒸水，分別與多孔CaCO3100克(1mol)共同在密閉的容器內(nèi)280℃反應(yīng)12小時，獲得不同的樣品，同樣稱取(NH4)2HPO4和多孔CaCO3，在140℃反應(yīng)96小時，獲得樣品5，6，7，8。取出樣品，在沸水中清洗，烘干備用。
實施例2實驗用珊瑚碳酸鈣研磨成為細(xì)粉，與市售分析純羥基磷灰石粉以10％的比例間隔混勻(羥基磷灰石和碳酸鈣比例分別為100∶0；90∶10；80∶20；70∶30；60∶40；50∶50；40∶60；30∶70；20∶80；10∶90；0∶100)，進(jìn)行X射線衍射分析測定，得出二者的X射線衍射峰強(qiáng)比，繪制羥基磷灰石含量與峰強(qiáng)比的曲線(圖1)。將實施例1中獲得的樣品研磨成為細(xì)粉，烘干，行X射線衍射分析測定其組成(圖2)，與羥基磷灰石含量與峰強(qiáng)比的曲線對比，獲得樣品中羥基磷灰石含量(表1)。
表1是羥基磷灰石-碳酸鈣峰強(qiáng)比與羥基磷灰石含量曲線。
其中橫座標(biāo)為羥基磷灰石含量(％)，縱座標(biāo)為峰強(qiáng)比。
圖2是實施例1中試樣2的X射線衍射圖。
表1實施例1樣品中羥基磷灰石含量(％)試樣1試樣2試樣3試樣4(NH4)2HPO4(mol) 0.03 0.06 0.12 0.24反應(yīng)溫度(℃) 280 280 280 280壓力(MPa) 7.0 7.0 7.0 7.0
反應(yīng)時間(h) 12 12 12 12羥基磷灰石含量(％)4.6 9.1 18.1 33.8表2實施例1樣品中羥基磷灰石含量(％)試樣5試樣6試樣7試樣7(NH4)2HPO4(mol) 0.03 0.06 0.12 0.24反應(yīng)溫度(℃) 115 115 115 115壓力(MPa) 0.17 0.17 0.17 0.17反應(yīng)時間(h) 96 96 96 96羥基磷灰石含量(％)4.5 9.2 17.9 33.6從表1，2中可以看出，實施例1中獲得的試樣，羥基磷灰石含量梯度為4.5％-33.8％。在相同條件下，生產(chǎn)重復(fù)性很好。
在反應(yīng)底物濃度一致的情況下，反應(yīng)溫度越高、壓力越大，則反應(yīng)所需時間越短。在較低的反應(yīng)溫度和壓力下，通過延長反應(yīng)時間，也可以獲得相同的生產(chǎn)結(jié)果。
實施例3實施例1中獲得的試樣2樣品，取斷面進(jìn)行X線能譜分析，結(jié)果表明，樣品表面(圖3中A點)鈣磷原子比為1.88(圖4)，中央(圖3中B點)無磷原子，仍為CaCO3(圖5)。表明轉(zhuǎn)化后形成的羥基磷灰石，呈薄衣狀覆蓋于內(nèi)部的碳酸鈣上。同時，獲得的產(chǎn)品仍保持良好的三維孔隙結(jié)構(gòu)(圖3)。
圖3是實施例1中獲得的試樣2的斷面情況。
圖4是A點的線能譜分析結(jié)果。
圖5是B點的線能譜分析結(jié)果。
實施例4實施例1中獲得的試樣2(羥基磷灰石含量約9.1％)和試樣4(羥基磷灰石含量約33.8％)，制成直徑15mm，厚2mm圓盤狀，植入新西蘭兔顱骨直徑15mm缺損中，于植入12個月后取材，經(jīng)固定、脫鈣、包埋、切片、染色。觀察骨缺損的修復(fù)情況和材料的降解吸收情況。結(jié)果表明，兩組試驗中骨缺損均得到修復(fù)，缺損中試樣2已基本吸收，被骨組織取代(圖6)，試樣4仍大部分存留(圖7)，表明二者具有明顯不同的吸收速度。
圖6是實施例4中，試樣2植入12個月后骨缺損的修復(fù)情況，可見缺損中樣品已基本吸收，被骨組織取代。
圖7是實施例4中，試樣4植入12個月后骨缺損的修復(fù)情況，可見缺損中樣品大部分存留(空白部分為材料所占位置)，但有大量新骨長入材料的孔隙結(jié)構(gòu)中。
實施例5實施例1中獲得的試樣1，2，3，4，制成直徑10mm，厚1mm圓盤狀，各20個，植入新西蘭兔背部皮下中，于植入3，6，9，12個月后分別取材5個，經(jīng)固定、脫鈣、包埋、切片、染色，圖像分析計算出其降解程度(空白部分，面積越大則降解越少)。以5個“試樣4”植入后2周作為降解率為零的參照(植入體內(nèi)時間很短，不會發(fā)生降解)。
表2實施例1中樣品的體內(nèi)降解率(％)試樣1試樣2試樣3試樣4(羥基磷灰石含量(％)4.6 9.1 18.1 33.8)3月28 600
6月93 25 639月100 78 11 712月 -94 32 12可以看出，試樣1(羥基磷灰石含量4.6％)在體內(nèi)6個月基本吸收，試樣2(羥基磷灰石含量9.1％)在體內(nèi)12個月基本吸收，試樣3(羥基磷灰石含量18.1％)在體內(nèi)12個月吸收約32％，試樣4(羥基磷灰石含量33.8％)吸收速度較慢。
權(quán)利要求
1.一種多孔碳酸鈣-羥基磷灰石梯度材料，其特征在于該材料包括碳酸鈣和羥基磷灰石組成，其中表面為羥基磷灰石薄衣層，中央為磷酸鈣，并且羥基磷灰石的含量為按重量百分比計4.5％～33.8％。
2.一種如權(quán)利要求1所述的多孔碳酸鈣-羥基磷灰石梯度材料的制備方法，其特征在于該方法為將磷酸鈣和磷酸鹽按1∶0.03～1∶0.24的摩爾比，在壓力為0.17-7.0MPa，溫度為115-280℃，時間為12-96小時的條件下反應(yīng)，制得多孔碳酸鈣-羥基磷灰石梯度材料。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種多孔碳酸鈣－羥基磷灰石梯度材料及制備方法。本發(fā)明以將碳酸鈣轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石的水熱交換反應(yīng)的基礎(chǔ)，通過對碳酸鈣和磷酸鹽含量的改變，獲得不同轉(zhuǎn)化比率的生物材料，本發(fā)明的材料表面為羥基磷灰石薄衣層，中央為磷酸鈣羥基磷灰石的含量梯度為4.5％～33.8％。具有生物相容性好，高度多孔，生物降解速度可控制的特點，有良好的骨缺損修復(fù)效果。
文檔編號A61L27/00GK1528468SQ200310107928
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
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