專利名稱：博落回總生物堿藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到用于婦科炎癥治療藥物，更具體是涉及到用博落回總生物堿為活性成分的婦科炎癥治療外用藥物，同時(shí)涉及到該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
博落回系罌粟科博落回屬多年生植物，在我國(guó)分布廣泛，其性寒，味辛、苦、澀，有殺蟲、消腫、止痛的作用。使用博落回治療疥癬，疔毒劑殺蟲滅蛆等在我國(guó)有悠久的歷史?，F(xiàn)代藥物化學(xué)研究表明，博落回含有血根堿，白屈菜紅堿，原阿片堿，博落回堿等多種生物堿。藥理學(xué)研究表明，博落回中生物堿具有以下幾種藥理作用1抗菌作用博落回中生物堿是抗菌作用的有效成分，其水煎劑對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性細(xì)菌及構(gòu)端螺旋體有較強(qiáng)的抑制作用。乙氧基血根堿與乙氧基白屈菜紅堿在體外能抑制革蘭氏陽(yáng)性菌生長(zhǎng)，對(duì)肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌比較敏感。
2殺蟲作用博落回生物堿有強(qiáng)大的殺陰道滴蟲作用，在玻片上將滴蟲與博落回浸膏相接觸，滴蟲立刻被全部殺死。同時(shí)博落回浸膏對(duì)致病灶真菌也有較好的抑制作用。解放軍306醫(yī)院婦產(chǎn)科1971年報(bào)道用博落回治療滴蟲性陰道炎132例，經(jīng)一個(gè)療程后全部病例癥狀均消失，陰道分泌物鏡檢滴蟲全部為陰性。用博落回治療宮頸糜爛和宮頸間病變療效也很顯著。
3抗腫瘤作用血根堿、白屈菜紅堿及博落回堿不僅有殺線蟲作用，同時(shí)還具有良好的抗癌作用。美國(guó)專利6025365介紹利用白屈菜紅堿配合輻射療法用于腫瘤的治療，能大大降低放射劑量，該專利也申報(bào)了中國(guó)專利，公開號(hào)為CN1255061。
4毒性安徽省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所藥理研究室王靜進(jìn)行博落回的急性和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)顯示，博落回安全性高，急毒試驗(yàn)小鼠日灌服生藥量(小鼠體重20g)，相當(dāng)于成人日用藥量300倍，經(jīng)一周觀察，實(shí)驗(yàn)中無(wú)動(dòng)物死亡。長(zhǎng)毒試驗(yàn)，按成人用藥量25-50倍用量，連續(xù)給藥12周，結(jié)果顯示博落回低、高劑量組和正常對(duì)照組大鼠血常規(guī)、肝腎功能及血清蛋白等測(cè)定值均在正常范圍內(nèi)。但高劑量組可顯著降低SGPT和BUN的含量。重要臟器指數(shù)除高劑量組與正常對(duì)照組相比，有明顯提高胸腺指數(shù)外，其它各臟器指數(shù)均無(wú)明顯差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，長(zhǎng)期服用博落回安全可靠。
滴蟲、真菌及各種細(xì)菌性陰道疾病是婦科常見病，我們對(duì)婦科疾病的文獻(xiàn)檢索得知，目前用于婦科疾病治療的藥物研究較多，特別是上世紀(jì)90年代以來(lái)，對(duì)治療婦科疾病藥物劑型有了較大變化，一改以往劑型單調(diào)，使用不方便，效果不理想等不足。例如口服或注射治療均屬全身給藥，吸收慢，分布廣，到達(dá)病灶局部的有效藥物濃度低，影響療效。另外，目前也有甲硝唑、達(dá)克寧、康婦特、醋酸洗必泰等抗菌消炎的片劑、栓劑或液體，但抗菌譜較窄，對(duì)混合感染的治療效果較差。而博落回對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性細(xì)菌、真菌、厭氧菌、滴蟲有效，同時(shí)還具有良好的抗癌作用。
經(jīng)檢索國(guó)內(nèi)外專利尚未見有將博落回制成泡騰片劑、泡騰膠囊劑、泡騰栓劑的報(bào)道，也未見有博落回總生物堿泡騰劑應(yīng)用于臨床婦科疾病的治療的報(bào)道。
中國(guó)專利CN1118253A是一份甲硝唑泡騰片劑的專利，該藥物對(duì)滴蟲感染和厭氧菌感染有明顯療效，但對(duì)需氧菌及真菌無(wú)效；中國(guó)CN1068208C是一份關(guān)于一種婦科專用中藥片及其生產(chǎn)方法的專利，該專利系復(fù)方制劑，對(duì)金黃色葡萄球菌、克雷白桿菌、白色葡萄球菌有效，對(duì)真菌敏感，對(duì)滴蟲是否敏感未見報(bào)道。未見有將博落回制成泡騰片劑、泡騰膠囊劑、泡騰栓劑的報(bào)道，也未見有將博落回總生物堿作為活性成分的泡騰劑應(yīng)用于臨床婦科疾病的治療的報(bào)道。博落回總生物堿不僅對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性細(xì)菌、真菌、厭氧菌、滴蟲有效，同時(shí)還具有良好的抗癌作用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)國(guó)內(nèi)外用婦科外用藥劑的情況，在外用藥上，考慮到婦女陰道結(jié)構(gòu)的特殊性，傳統(tǒng)藥物劑型較難發(fā)揮藥物作用，如陰道粘膜皺襞阻攔了藥物的到達(dá)等；將博落回與新劑型結(jié)合，研制了以博落回總生物堿為活性成分的泡騰制劑，包括泡騰片、泡騰膠囊、泡騰栓劑等，并公開了以博落回總生物堿為活性成分的泡騰片、泡騰膠囊、泡騰栓劑的制備方法。
為了增加藥物與陰道和宮頸粘膜的接觸，并使藥物能滲入粘膜皺襞，從而充分發(fā)揮藥物的作用，故本發(fā)明博落回總生物堿藥物制劑的劑型包括泡騰片、泡騰膠囊及泡騰栓劑。泡騰制劑是以泡騰物料為崩解劑制成的一種制劑，投入水中會(huì)產(chǎn)生大量的氣泡，并在較短時(shí)間內(nèi)崩解，借助泡騰劑的作用，使藥物能迅速達(dá)到通常給物方式，不易達(dá)到的病灶處，如陰道粘膜皺襞等；同時(shí)由于泡騰劑的迅速崩解，使病灶處藥物濃度高，有利于治療作用的發(fā)揮。同時(shí)，泡騰劑利用陰道內(nèi)濕度條件，崩解是持續(xù)進(jìn)行，起到持續(xù)給藥的效果。因此泡騰制劑具有藥物起效迅速、生物利用度高、攜帶方便等特點(diǎn)。另外，作為局部用藥，一則可減免全身給藥可能帶來(lái)的不良反應(yīng)；二則病灶處藥物有效濃度高，療效顯著；三則可自行給藥，使用方便，不污染衣物。
所述博落回總生物堿的泡騰片制劑制備方法包括以下步驟A取檸檬酸置100℃干燥，使風(fēng)化；NaHCO350℃干燥、備用。B取聚乙二醇0.5-0.6份(以干燥NaHCO3重量計(jì))，熔融，加入1份NaHCO3干粉，充分混合均勻、包裹后，冷卻、粉碎過80目篩。C取博落回總生物堿，與等量的羧甲基淀粉鈉，經(jīng)干燥粉碎過120目篩備用；D按計(jì)量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回總生物堿與羧甲基淀粉鈉的混合粉，加入硬脂酸鎂適量，壓成每片1g的橢圓形片劑，，采用鋁塑泡罩包裝，即得本發(fā)明之博落回總生物堿泡騰片劑。
所述計(jì)量的檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總堿與羧甲基淀粉鈉混合粉的比例為1∶2.3∶10。
所述博落回總生物堿泡騰膠囊劑制備方法包括以下步驟A取檸檬酸置100℃干燥、風(fēng)化、粉碎過80目，備用。
B取聚乙二醇(以NaHCO3重量計(jì))0.5-0.6份，水浴中熔融，加入經(jīng)50℃干燥、粉碎、過80目篩的NaHCO31份，充分混合均勻、包裹后，冷卻、粉碎過80目篩。
C取博落回總堿與等量的羧甲基淀粉鈉混合，50℃下干燥、粉碎過120目篩，備用；D按計(jì)量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總堿與羧甲基淀粉鈉混合粉，噴入適量95％乙醇溶液，經(jīng)過20目篩制粒，50-70℃干燥2h，裝入0號(hào)膠囊，每顆裝量0.4g，鋁塑泡罩包裝，即得本發(fā)明之博落回總生物堿泡騰膠囊劑。
所述計(jì)量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總生物堿與與羧甲基淀粉鈉混合粉的比例為1∶2.3∶10。
所述博落回總生物堿泡騰栓劑制備方法包括以下步驟A取檸檬酸置100℃干燥、風(fēng)化、粉碎過80目篩，備用；B取博落回總生物堿粉碎過120目篩備用；C取聚乙二醇400和聚乙二醇6000，水浴中加熱熔融后，按計(jì)量在攪拌下加入NaHCO3粉末，充分混合均勻；在加入檸檬酸粉末、博落回生物堿粉末后，充分混合均勻，傾入模具中，冷卻，脫膜，包裝即得本發(fā)明的博落回總生物堿泡騰栓劑。
所述按計(jì)量取檸檬酸、NaHCO3、博落回總堿粉末的比例為；1-1.5∶1∶2-2.5。所述聚乙二醇400和聚乙二醇6000的比例為2-2.2∶1；聚乙二醇總量∶泡騰劑+藥物總量＝10∶4-5所得博落回總生物堿泡騰制劑，按《中華人民共和國(guó)藥典》(2000年版)附錄XA《崩解時(shí)限檢查法》項(xiàng)下縱查，泡騰片劑在5min內(nèi)崩解完全；無(wú)聚集顆粒剩留。泡騰膠囊劑在30min內(nèi)全部崩解。泡騰栓劑按《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》第二版附錄規(guī)定進(jìn)行融變時(shí)限檢查，結(jié)果表明，本發(fā)明的泡騰栓劑融變時(shí)限為8min；起泡時(shí)間、泡沫量、泡沫持續(xù)時(shí)間按張秀玲等《中國(guó)藥學(xué)雜志》1994，29(7)405的方法檢測(cè)，表明起泡時(shí)間為3-5秒鐘，泡沫量為5-10ml，泡沫持續(xù)時(shí)間30-40min；PH測(cè)定結(jié)果表明，本栓劑PH值為5.2；溶出度測(cè)定按張秀榮等《中國(guó)藥學(xué)雜志》1995，30(5)282方法檢測(cè)，結(jié)果表明本發(fā)明的泡騰栓劑在2、5、10分鐘時(shí)，溶出有效成分百分率分別為92％、97％及98.3％。
下面結(jié)合實(shí)施例介紹博落回總生物堿的提取及博落回總生物堿泡騰制劑的制備方法實(shí)施例1取檸檬酸于100℃下干燥，使風(fēng)化；NaHCO350℃干燥，備用。取聚乙二醇6000(以干燥NaHCO3重量計(jì))1份，熔融，加入2份NaHCO3干粉，充分混合均勻、包裹后，冷卻、粉碎過80目篩。取博落回總生物堿350g，與等量的羧甲基淀粉，經(jīng)干燥粉碎過120目篩備用。按1∶2.3∶10取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回總生物堿與羧甲基淀粉鈉混合，加入適量硬脂酸鎂，壓成每片1g的橢圓形片劑，得泡騰片1000片，采用鋁塑泡罩包裝，即得本發(fā)明之博落回總生物堿泡騰片劑。
實(shí)施例2取檸檬酸置100℃干燥，風(fēng)化，粉碎過80目，備用。取聚乙二醇6000(以干燥NaHCO3重量計(jì))0.5份，熔融，加入經(jīng)50℃干燥粉碎過的80目NaHCO31份，充分混合均勻、包裹后，冷卻、粉碎過80目篩。博落回總生物堿150g，與等量的羧甲基淀粉鈉，經(jīng)干燥粉碎過120目篩備用。按1∶2.3∶10取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回總生物堿與羧甲基淀粉鈉混合，噴入適量的95％乙醇溶液，經(jīng)過20目篩制粒，50--70℃干燥2小時(shí)，裝入0號(hào)膠囊，每粒裝量0.4g，得泡騰膠囊1000粒，鋁塑泡罩包裝，即得本發(fā)明之博落回總生物堿泡騰膠囊。
實(shí)施例3取檸檬酸78g置100℃干燥，風(fēng)化，粉碎過80目，備用；取NaHCO384g于50℃干燥、粉碎過80目篩備用。取博落回總生物堿粉碎過120目篩備用。取博落回總生物堿150g，經(jīng)粉碎過120目篩備用。取聚乙二醇400 400g和聚乙二醇6000 200g，水浴中加熱熔融后，在攪拌下加入NaHCO3粉末，充分混合均勻；再加入檸檬酸、博落回總生物堿，及適量促滲劑，充分混合均勻后傾入模具中、冷卻、脫膜，包裝即得本發(fā)明之博落回總生物堿泡騰栓劑。每粒博落回總生物堿泡騰栓劑重3g，得泡騰栓劑300粒。其中每粒含博落回總生物堿0.5g。
權(quán)利要求
1.博落回總生物堿藥物制劑，包含博落回總生物堿作為活性成分，和藥用輔料，所述制劑是用于治療婦科疾病的泡騰片劑、泡騰膠囊劑和泡騰栓劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，所述藥用輔料包括泡騰劑、包復(fù)劑、賦形劑、凝膠基質(zhì)、促滲劑等。
3.如權(quán)利要求1所述博落回總生物堿泡騰片劑的制備方法包括以下步驟A)取檸檬酸于100℃下干燥，使風(fēng)化；NaHCO350℃干燥備用；B)取聚乙二醇(以干燥NaHCO3重量計(jì))0.5-0.6份，熔融，加入1份NaHCO3干粉，充分混合均勻、包裹后，冷卻、粉碎過80目篩；C)取博落回總堿，與等量的羧甲基淀粉鈉混合，經(jīng)干燥粉碎過120目篩備用；D)按計(jì)量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回總堿與羧甲基淀粉鈉的混合粉，加入硬脂酸鎂適量，壓成每片1g橢圓形片劑，采用鋁塑泡罩包裝，即得本發(fā)明之博落回總生物堿泡騰片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3，所述計(jì)量的檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總堿與羧甲基淀粉鈉混合粉的比例為1∶2.3∶10。
5.如權(quán)利要求1所述博落回總生物堿泡騰膠囊劑的制備方法，包括以下步驟A)取檸檬酸置100℃干燥、風(fēng)化、粉碎過80目篩，備用；B)取聚乙二醇(以干燥NaHCO3重量計(jì))0.5-0.6份，熔融，加入經(jīng)50℃干燥粉碎過80目篩的NaHCO31份，充分混合均勻、包裹后，冷卻、粉碎過80目篩；C)取博落回總堿與等量的羧甲基淀粉鈉混合，50℃下干燥、粉碎過120目篩備用；D)按計(jì)量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總生物堿與羧甲基淀粉鈉混合粉，噴入適量95％乙醇溶液，過20目篩制粒，50-70℃干燥2h，裝入0號(hào)膠囊，每顆裝量0.4g，鋁塑泡罩包裝，即得本發(fā)明之博落回總生物堿泡騰膠囊劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，所述計(jì)量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總生物堿與羧甲基淀粉鈉混合粉的比例為1∶2.3∶10。
7.如權(quán)利要求1所述博落回總生物堿泡騰栓劑的制備方法，包括以下步驟A)取檸檬酸置100℃干燥、風(fēng)化、粉碎過80目篩，備用；取NaHCO3于50℃干燥、粉碎過80目篩備用；B)取博落回總生物堿粉碎過120目篩備用；C)取聚乙二醇400和聚乙二醇6000，水浴中加熱熔融后，按計(jì)量在攪拌下加入NaHCO3粉末，充分混合均勻；在加入檸檬酸粉末、博落回生物堿粉末，充分混合均勻后傾入模具中、冷卻、脫膜，包裝即得本發(fā)明的博落回總生物堿泡騰栓劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，所述按計(jì)量取檸檬酸、NaHCO3、博落回總堿粉末的比例為1-1.5∶1∶2-2.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，所述聚乙二醇400和聚乙二醇6000的比例為2-2.2∶1，聚乙二醇總量∶泡騰劑+藥物總量＝10∶4-5。
全文摘要
本發(fā)明涉及到博落回總生物堿用于治療婦科疾病的外用特殊劑型藥物—泡騰劑，包括泡騰片、泡騰膠囊和泡騰栓劑。本發(fā)明所述的博落回總生物堿藥物制劑是以博落回總生物堿為活性成分和藥用輔料組成。同時(shí)本發(fā)明還涉及到博落回總生物堿及含博落回總生物堿藥物制劑的制備方法。本發(fā)明的藥物制劑具有良好的抗菌消炎作用和使用方便、療效顯著等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1539420SQ20031010394
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2003年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月4日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍