專(zhuān)利名稱(chēng)：一種外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物貼膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物貼膏，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物水溶性貼膏。其中，該藥物活性組分是指辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明；水溶性基質(zhì)包括粘合劑、交聯(lián)劑、保濕劑、填充劑、表面活性劑等，該貼膏對(duì)身體的經(jīng)皮滲透和粘附是通過(guò)水溶性基質(zhì)增強(qiáng)的，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前作為治療關(guān)節(jié)疼痛的經(jīng)典藥劑一關(guān)節(jié)止痛膏載于中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑·第3冊(cè)》，其主要成分為辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明。其中，辣椒所含辣椒堿(Capsaicin)或稱(chēng)辣椒素主要通過(guò)影響C型感覺(jué)神經(jīng)元上的神經(jīng)肽P物質(zhì)的釋放、合成和貯藏而起鎮(zhèn)痛、止癢作用，廣泛用于各種淺表疼痛癥候群、頑固性神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)疼痛和炎癥等的治療；顛茄(herbabelladonnae)主要成分是1-莨菪堿，約占總生物堿含量的75～90％，另有少量東莨菪堿、阿樸阿托品、顛茄堿、去甲莨菪堿，并含有東莨菪內(nèi)酯何蕓香甙等，作為抗膽堿藥能鎮(zhèn)痛、解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌等；薄荷油中主要含有1-薄荷醇，約占77～87％，1-薄荷酮約占10％，薄荷酯類(lèi)約占3～6％，為芳香祛風(fēng)藥，外用有止癢、止痛、清涼感及對(duì)抗刺激的作用；水楊酸甲酯為消炎、止痛藥，局部用于關(guān)節(jié)或肌肉疼痛，具有消炎、止痛、消腫的作用；樟腦(camphora)是右旋酮類(lèi)化合物，有清涼感，能開(kāi)竅辟濁、溫散止痛，外用于皮膚瘙癢及炎癥；碘和碘化鉀為助溶劑；鹽酸苯海拉明為乙醇胺的衍生物，有抗組胺作用，可與組織中釋放出來(lái)的組胺競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)細(xì)胞上的H1受體，能對(duì)抗或減弱組胺對(duì)血管、胃腸和支氣管平滑肌的作用從而制止過(guò)敏反應(yīng)，外用可治療蟲(chóng)咬、神經(jīng)性皮炎、瘙癢癥等。關(guān)節(jié)止痛膏作為一種外用橡膠膏貼劑，通過(guò)經(jīng)皮滲透吸收，可活血、消炎、鎮(zhèn)痛，對(duì)局部血管有擴(kuò)張作用，用于關(guān)節(jié)扭傷及寒濕引起的關(guān)節(jié)疼痛。
然而，橡膠膏劑在生產(chǎn)過(guò)程中需加入松香作增粘劑，由于其自身易氧化，故有加速產(chǎn)品老化的缺點(diǎn)。同時(shí)，在生產(chǎn)中使用大量汽油，不僅對(duì)環(huán)境造成一定的污染，而且松香酸或殘留的汽油易對(duì)人體皮膚造成刺激，引起皮膚紅腫及刺癢，出現(xiàn)皮膚過(guò)敏；另外，由于橡膠膏劑粘性較強(qiáng)，有撕揭疼痛及拔毛現(xiàn)象，易對(duì)人體皮膚造成物理性拉傷而顯現(xiàn)諸多不足。
為了改善環(huán)境，降低對(duì)皮膚的刺激，克服橡膠膏劑的諸多不足，水溶性基質(zhì)貼膏在日本被較早應(yīng)用?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》2000年版一部將其定義為巴布膏劑，是指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂鋪于布上制成的外用制劑，英文名稱(chēng)為cataplasm，意為貼膏。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)水溶性基質(zhì)貼膏的基礎(chǔ)研究愈來(lái)愈多，例如02112475.2、99103062.1、98102336.3主要是對(duì)新型水溶性基質(zhì)的研究，不涉及具體藥物的應(yīng)用，有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。US6485740(甲氨蝶呤)、US6355266(吲哚美辛)作為西藥的水溶性貼膏治療風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎的專(zhuān)利已見(jiàn)報(bào)道。而今，水溶性貼膏在日本韓國(guó)應(yīng)用較多，主要承載化學(xué)藥品，例如非甾體類(lèi)抗炎藥，但是此制劑在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用還不多見(jiàn)，而且就目前而言，國(guó)內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)的此類(lèi)中藥產(chǎn)品亦非常少見(jiàn)，對(duì)于此類(lèi)制劑的系統(tǒng)研究也比較少。
通過(guò)試驗(yàn)及文獻(xiàn)可知，并不是任意一種親水性基質(zhì)對(duì)所有的藥物都適合，換而言之，為了提高療效，使藥物作用速效、高效，藥物必須與特定的水溶性基質(zhì)配伍，即不同藥物匹配不同的水溶性基質(zhì)。
國(guó)內(nèi)專(zhuān)利文獻(xiàn)中01127462.x，00110089.0，94118339.4 02131281.8，02112476.0等介紹的是各種具體中西藥物的水溶性貼膏，與本專(zhuān)利主藥成分不同，且對(duì)基質(zhì)組成及透皮效果、臨床應(yīng)用等方面未見(jiàn)深入研究。ZL 99251292.1等介紹的水性高分子藥劑層大多在水溶性基質(zhì)的保水性上做文章，介紹的優(yōu)點(diǎn)多從低刺激性、不拔毛等入手而未提及促透效果。ZL99245346.1介紹的外用貼劑所述帶藥高分子凝膠層，厚度依藥物的性能及治療要求一般為0.2～4毫米，但是對(duì)于凝膠層的厚度和高分子凝膠層的親水性在藥物透皮吸收中的作用未見(jiàn)表述。
在透皮研究中，現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了一項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(39970880)第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部的朱全剛、胡晉紅建立在體豬耳靜脈灌流經(jīng)皮吸收模型，采用方法是選取剛斷奶幼豬耳部邊緣靜脈一段，插管，建立由人工氣體、樣品室、恒流泵、恒溫系統(tǒng)、聚四氟乙烯連接管、豬耳靜脈、豬耳皮膚及特制層流設(shè)備等組成的在體豬耳靜脈灌流經(jīng)皮吸收模型。以葡萄糖利用試驗(yàn)及乳酸脫氫酶活性檢測(cè)評(píng)價(jià)模型的生物學(xué)活性，以水楊酸甲酯為模型藥物，將6.6％水楊酸甲酯凝膠2克涂抹在面積2cm*3cm上，以高效液相色譜法測(cè)定水楊酸甲酯及其代謝物水楊酸的含量。結(jié)果表明水楊酸甲酯經(jīng)皮滲透過(guò)程中部分被代謝為水楊酸，穩(wěn)態(tài)時(shí)水楊酸甲酯累積滲透量Q與時(shí)間t回歸的方程為Q＝-3.8090+6.1290t，穩(wěn)態(tài)滲透速率為6.1290μg·cm-2·h-1，本發(fā)明所述貼膏與之相比，滲透速率是其2～5倍，水楊酸甲酯的累積透皮滲透量＞300g/cm2.天，累積透過(guò)量顯著提高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的給藥體系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所述中藥組合物貼膏是由藥物活性組分、水溶性基質(zhì)及載體組成。載體是指背襯和隔離膜。
作為皮膚外用的水溶性貼膏，藥物釋放和吸收的速度隨基質(zhì)的不同而有快慢，且藥物在基質(zhì)層中的親和程度對(duì)藥效影響很大。其一必須具備良好的制劑穩(wěn)定性，這需要藥物與基質(zhì)有較強(qiáng)的親和力；其二，藥物與基質(zhì)的親和力大小直接影響藥物的透皮吸收效果。通?；|(zhì)對(duì)藥物的親和力越低，越有利于藥物的釋放和吸收。本發(fā)明應(yīng)用辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明作為藥物活性組分，由于大量油性藥物的存在，如何使其與水溶性基質(zhì)穩(wěn)定共存，并且還可使藥物能夠從基質(zhì)中較快釋放，充分發(fā)揮藥效，是本發(fā)明面臨的一大難題。
本發(fā)明通過(guò)一系列試驗(yàn)，篩選了大量的基質(zhì)配方，最終解決了這一難題，并取得意想不到的效果。
本發(fā)明采用具有遇水易溶脹和軟化的聚丙烯酸鹽與二價(jià)到四價(jià)金屬化合物交聯(lián)形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)作水溶性高分子骨架，加入丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙烯醇與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為保濕劑，聚丙烯酸鹽與桃膠和/或阿拉伯膠的組合物為粘合劑，蒙脫土、高嶺土、鈦白粉及其組合物為填充劑而構(gòu)成的水溶性基質(zhì)，充分發(fā)揮了藥物活性組分的藥理作用。既解決了藥物活性組分在基質(zhì)中的制劑學(xué)穩(wěn)定問(wèn)題，又使得藥物在基質(zhì)/皮膚層間具適宜的分配系數(shù)，使得藥物活性組分能夠從基質(zhì)中很快釋放出來(lái)，透過(guò)皮膚，從而迅速到達(dá)病灶，發(fā)揮療效，以致經(jīng)皮給藥的活性成分(以水楊酸甲酯作為透皮標(biāo)識(shí)藥物)的累積透皮滲透量＞300μg/cm2。天，與現(xiàn)有技術(shù)相比產(chǎn)生了顯著的差異，使該中藥組合物的經(jīng)皮給藥達(dá)到了超出預(yù)料的顯著進(jìn)步，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的給藥體系。
本文對(duì)本發(fā)明更詳細(xì)地描述如下本發(fā)明所述貼膏由三層結(jié)構(gòu)組成(i)背襯層背襯可以為全棉布、化學(xué)纖維布、棉與化學(xué)纖維的混紡布或無(wú)紡布(ii)含藥層即含藥物活性成分的水溶性基質(zhì)層(iii)隔離膜即一層在貼到皮膚上之前應(yīng)揭去的剝離層材料，可以為無(wú)毒的聚乙烯或聚丙烯薄膜、硅油紙?jiān)撝兴幗M合物貼膏其特征在于該貼膏中藥物活性組分對(duì)身體的經(jīng)皮滲透和粘附是通過(guò)水溶性基質(zhì)增強(qiáng)的。
含藥層中的水溶性基質(zhì)主要是由粘合劑、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和水構(gòu)成，各組分用量為粘合劑成分包括聚丙烯酸及其鹽、桃膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、羥丙甲基纖維素(HPMC)及其組合物，優(yōu)選聚丙烯酸鹽與桃膠和/或阿拉伯膠的組合物，它在整個(gè)基質(zhì)中占1～20份。本發(fā)明所得貼膏初粘性按照《中華人民共和國(guó)藥典》2000版一部巴布劑項(xiàng)下小球?qū)嶒?yàn)法檢查，12～26號(hào)較好，如果低于12號(hào)小球，就沒(méi)有適當(dāng)?shù)谋砥ふ掣叫?，?duì)關(guān)節(jié)部位的粘貼不夠牢固，易脫落，高于26號(hào)，皮膚會(huì)略有拔毛之痛，優(yōu)選16～22號(hào)，對(duì)身體關(guān)節(jié)部位的貼附可以長(zhǎng)達(dá)5～7天；填充劑0.5～20份，可以選自高嶺土，蒙脫土、鈦白粉(TiO2)、碳酸鈣、氧化鋅、硅藻土、膨潤(rùn)土等，優(yōu)選高嶺土、蒙脫土和鈦白粉(TiO2)及其組合。低于0.5份無(wú)明顯補(bǔ)強(qiáng)效果，高于20份，產(chǎn)品失去粘彈性；保濕劑10～45份，由甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)組成，高于45份，會(huì)造成皮膚表面油膩感或貼附有冰涼感，低于10份，產(chǎn)品無(wú)法保持足夠的水分；交聯(lián)劑0.1～5份，包括二價(jià)到四價(jià)金屬化合物，如硫酸鋁、氫氧化鋁AL(OH)3、二氯化鈣、三氯化鉛、四氯化鋅等；pH調(diào)節(jié)劑0.05～2份，包括酒石酸；表面活性劑0.1～5份，如吐溫-80(Tween-80)，氫化蓖麻油等；水分的范圍為25～85份，當(dāng)含水量大于85份時(shí)，所得膏體易滲布，漏膏，當(dāng)含水量小于20份的時(shí)候，所得膏體粘稠度高，流動(dòng)性差。
含藥層中的藥物活性組分含量范圍為辣椒流浸膏0.5～85％、顛茄流浸膏0.5～85％、薄荷油0.25～10％、水楊酸甲酯0.25～30％、樟腦0.25～35％、碘(I2)0.25～5％、碘化鉀(KI)0.25～5％、鹽酸苯海拉明0.01～5％；優(yōu)選為辣椒流浸膏10～45％、顛茄流浸膏10～45％、薄荷油0.5～8％、水楊酸甲酯5～20％、樟腦10～45％、碘0.5～5％、碘化鉀0.5～5％、鹽酸苯海拉明0.01～3％。
本發(fā)明采用《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版一部附錄XD釋放度測(cè)定法中第三法，釋放介質(zhì)為30％乙醇生理鹽水溶液，同法考察了藥物各活性組分釋放情況，結(jié)果表明各活性組分的釋放度呈正相關(guān)，因此選用其中起主要藥效且檢測(cè)準(zhǔn)確、方便的水楊酸甲酯作為本發(fā)明透皮實(shí)驗(yàn)的標(biāo)識(shí)藥物。
通過(guò)如下實(shí)施例更詳細(xì)地闡明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
按下列方法生產(chǎn)了中藥組合物貼膏。
制備工藝1、油相A藥物活性組分與表面活性劑在70℃的混合物；2、水相B聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、桃膠、山梨醇一起加熱溶于水中的混合物；3、固相分散C高嶺土等填充劑及pH調(diào)節(jié)劑、交聯(lián)劑、聚丙烯酸或其鹽與甘油、丙二醇分散均勻。
于80℃將水相B逐漸加入油相A中，快速攪拌進(jìn)行乳化，而后將乳化的混合物加入固相分散C，攪拌2小時(shí)即得。
將均勻膏體涂于無(wú)紡布上，干燥，覆膜，即得水溶性中藥組合物貼膏。
表1

注1初粘性采用《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版附錄II粘著力試驗(yàn)小球法注2表面光潔度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(制劑穩(wěn)定性考察指標(biāo))優(yōu)表面光潔無(wú)瑕疵良有氣泡，瑕疵或顆粒物但每50cm2總數(shù)量不超過(guò)一個(gè)中有氣泡，瑕疵或顆粒物每50cm2總數(shù)量超過(guò)一個(gè)差有氣泡，瑕疵或顆粒物每50cm2總數(shù)量超過(guò)五個(gè)注3內(nèi)聚強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(制劑穩(wěn)定性考察指標(biāo))優(yōu)貼敷超過(guò)24小時(shí)不產(chǎn)生脫膏或變形以及殘留現(xiàn)象良24小時(shí)貼著不產(chǎn)生脫膏或變形以及殘留現(xiàn)象中24小時(shí)貼著后微有殘留現(xiàn)象差24小時(shí)貼著后大量殘留現(xiàn)象注4持粘性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)10名健康男子肘部12小時(shí)貼著后，檢驗(yàn)。
優(yōu)無(wú)脫落或剝離現(xiàn)象良有部分邊緣出現(xiàn)剝離現(xiàn)象，但無(wú)一脫落中部分貼膏出現(xiàn)脫落但不超過(guò)2片差脫落超過(guò)兩片注5拋錨力評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)10名健康男子肘部12小時(shí)貼著后，檢驗(yàn)。
(制劑穩(wěn)定性考察指標(biāo))優(yōu)剝離時(shí)無(wú)膏體與背襯分離現(xiàn)象良剝離時(shí)出現(xiàn)一例膏體與底材邊緣分離現(xiàn)象中剝離時(shí)出現(xiàn)多例膏體與底材邊緣分離現(xiàn)象差剝離時(shí)出現(xiàn)膏體與背襯完全分離現(xiàn)象通過(guò)表1可知，并不是所有的水溶性基質(zhì)都能對(duì)藥物活性組分的藥效起增強(qiáng)作用，而且，不同的水溶性基質(zhì)配方對(duì)藥物的透皮影響是不同的。同時(shí)，參照徐叔云等主編的《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》(第3版)(北京人民衛(wèi)生出版社，2002234-235，237.)及盛國(guó)榮等關(guān)于抗敏止癢乳膏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究(海峽藥學(xué)2000，(1)1230-31.)進(jìn)行用藥安全性實(shí)驗(yàn)，通過(guò)動(dòng)物皮膚刺激性和過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)，我們考察了單位面積基質(zhì)所能承載的藥物活性組分重量范圍。實(shí)施例9-13(見(jiàn)表2)
表2 注藥物各活性組分含量為辣椒流浸膏28.7％，顛茄流浸膏17.2％，薄荷油5.74％，水楊酸甲酯11.47％，樟腦28.7％，碘4.02％，碘化鉀2.3％，鹽酸苯海拉明1.87％。
上述實(shí)驗(yàn)將分別含有0.5g、1.5g、2.5g、3.5g、5.0g不同量的藥物活性組分依次與等量基質(zhì)混合，所得單位面積不同載藥量的五種貼膏。經(jīng)動(dòng)物皮膚刺激性和過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)證明，此貼膏含藥物活性組分的重量百分比范圍為0.8～7.0％時(shí)，具有良好的皮膚安全性，如果繼續(xù)提高藥物活性組分在基質(zhì)中的含量，將會(huì)造成一定的皮膚刺激性。
由此可知，本發(fā)明所述的中藥組合物貼膏應(yīng)用辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明為藥物活性組分，與具良好舒適性、藥物相容性的水溶性基質(zhì)組合，所得貼膏具有粘著性好、保濕性好、貼附舒適、單位面積載藥量大、有效范圍內(nèi)無(wú)致敏性、刺激性、使用后撕揭無(wú)痛感，表現(xiàn)出很好的藥物制劑優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所述的中藥組合物貼膏在體外經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯的藥物增強(qiáng)效果，即使未加入任何促透劑的情況下，依然獲得了很好的透皮效果，比現(xiàn)有技術(shù)更顯著地提高了藥物活性組分的滲透量，并且，加入促透劑后，透過(guò)量成倍增加。見(jiàn)實(shí)施例14-17。
含藥層配方PVA3份PVP0.5份山梨醇1.5份 桃膠2.5份聚丙烯酸鈉1.5份 高嶺土0.5份 甘油5份 丙二醇2份氫氧化鋁1.5份 吐溫-80 0.5份 酒石酸0.2份 藥物2份水40.5份促透劑實(shí)施例14含藥層配方+2.5％氮酮實(shí)施例15含藥層配方+4％乙醇實(shí)施例16含藥層配方+3％N-甲基吡咯烷酮實(shí)施例17含藥層配方+4％乙酸乙酯本發(fā)明中所進(jìn)行的體外經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)如下Franz擴(kuò)散池法取經(jīng)處理的小鼠皮固定于樣品池與接受池之間，將不含促透劑與含不同促透劑的貼膏分別貼于小鼠皮角質(zhì)層面，接受液為30％乙醇生理鹽水溶液，固定樣品池。恒溫(32±0.5)℃，分別于2、4、6、8、10、12、16、24小時(shí)取樣，每次取樣量為0.5ml，并補(bǔ)充等體積新鮮接收液，采用HPLC法測(cè)定接收液中水楊酸甲酯的藥物濃度，從而比較各處方中藥物的累積透過(guò)率，(關(guān)節(jié)止痛橡膠膏與水楊酸甲酯凝膠實(shí)驗(yàn)方法同上)結(jié)果如表顯示表3 注水楊酸甲酯凝膠采用在體豬耳靜脈灌流經(jīng)皮吸收模型中水楊酸甲酯凝膠的制備方法將卡波姆-940 1.0g加入適量蒸餾水中，待其完全溶脹后加入三乙醇胺適量制成凝膠基質(zhì)；另將水楊酸甲酯6.6g溶于適量無(wú)水乙醇，不斷攪拌下加入凝膠基質(zhì)中，繼續(xù)加蒸餾水至100g，攪均勻即得。
本實(shí)驗(yàn)結(jié)論表明與關(guān)節(jié)止痛橡膠膏相比較而言，中藥組合物貼膏起效更為迅速、局部藥物濃度較高，其療效優(yōu)于關(guān)節(jié)止痛橡膠膏；與水楊酸甲酯凝膠相比，雖凝膠起效稍快，但滲透速率較低，藥效不顯著，且使用不方便，易污染衣物。由此可知，本發(fā)明所述的中藥組合物貼膏采用所述的特定水溶性基質(zhì)，不僅促進(jìn)藥物透皮吸收，而且透皮效果顯著優(yōu)于關(guān)節(jié)止痛橡膠膏和凝膠劑等現(xiàn)有制劑。
實(shí)施例18臨床藥效評(píng)定為評(píng)定本發(fā)明所述的中藥組合物貼膏與橡膠膏、凝膠劑在療效方面的差異，我們對(duì)36例關(guān)節(jié)痛志愿者進(jìn)行了臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下入選志愿者年齡為18歲～65歲，無(wú)影響藥物評(píng)價(jià)的其它因素(包括血液、肝臟、心血管疾病或其它的病變，不同時(shí)接受其他藥物如鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥及肌松劑治療和物理治療)，有明確關(guān)節(jié)痛，對(duì)臨床驗(yàn)證應(yīng)有所了解的病人。采用隨機(jī)、對(duì)照研究，治療組為中藥組合物貼膏，治療藥品按實(shí)施例4制備對(duì)照組1為關(guān)節(jié)止痛橡膠膏(商業(yè)市售品)；對(duì)照組2為水楊酸甲酯凝膠(自制，方法同前)。用法均為貼敷于受累關(guān)節(jié)表面，療程均為1周。由患者自己記錄首次起效時(shí)間(分鐘)和每日關(guān)節(jié)痛的日記(VAS100mm法，于用藥后的當(dāng)晚開(kāi)始，在每晚睡前進(jìn)行，共記錄7天)。
表4首次給藥后不同時(shí)間段起效人群百分?jǐn)?shù)

經(jīng)治療后，兩組患者對(duì)關(guān)節(jié)痛的評(píng)估和醫(yī)生對(duì)患者關(guān)節(jié)壓痛及活動(dòng)痛的評(píng)價(jià)均有明顯改善，療前與療后比較均有極顯著性差異(P＜0.001)，中藥組合物貼膏組結(jié)果優(yōu)于關(guān)節(jié)止痛橡膠膏組、水楊酸甲酯凝膠組。三組的總有效率(有效和顯效的總比例)分別是89.10％、71.6％、76.92％，說(shuō)明中藥組合物貼膏的總體療效優(yōu)于關(guān)節(jié)止痛橡膠膏與水楊酸甲酯凝膠。
通過(guò)以上動(dòng)物透皮實(shí)驗(yàn)及志愿者用藥觀察證明本發(fā)明專(zhuān)利所述中藥組合物貼膏在起效時(shí)間、藥物療效上明顯優(yōu)于現(xiàn)有制劑，極大地提高了外用經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的透皮效率，增強(qiáng)藥效。
權(quán)利要求
1.一種外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物貼膏，該貼膏是由藥物活性組分與水溶性基質(zhì)及載體組成，其特征在于該藥物活性組分是指辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明，其藥效是通過(guò)特定的水溶性基質(zhì)平衡藥物在皮膚層與基質(zhì)層間的分配而增強(qiáng)的。
2.權(quán)利要求1所述的外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物貼膏，其中的特定水溶性基質(zhì)包含有粘合劑、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑；載體是指背襯和隔離膜，該背襯可以為全棉布、化學(xué)纖維布、棉與化學(xué)纖維的混紡布或無(wú)紡布，隔離膜可以為硅油紙、無(wú)毒的聚乙烯或聚丙烯薄膜。
3.權(quán)利要求1所述的外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物貼膏，其中按重量比，藥物活性組分占0.8～7.0％，特定的水溶性基質(zhì)占93.0～99.2％。
4.權(quán)利要求1或3所述的外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物貼膏，其各藥物活性組分按重量比，含量范圍如下辣椒流浸膏0.5～85％ 顛茄流浸膏0.5～85％薄荷油0.25～10％水楊酸甲酯0.25～30％樟腦0.25～35％ 碘0.25～5％碘化鉀0.25～5％ 鹽酸苯海拉明0.01～5％
5.權(quán)利要求1或3所述的外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物貼膏，其各藥物活性組分按重量比，含量范圍如下辣椒流浸膏10～45％ 顛茄流浸膏10～45％ 薄荷油0.5～8％水楊酸甲酯5～20％ 樟腦10～45％ 碘0.5～5％碘化鉀0.5～5％ 鹽酸苯海拉明0.01～3％
6.權(quán)利要求1或3所述的外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物貼膏，其各藥物活性組分按重量比，含量范圍如下辣椒流浸膏28.7％顛茄流浸膏17.2％ 薄荷油5.74％水楊酸甲酯11.47％ 樟腦28.7％ 碘4.02％碘化鉀2.3％ 鹽酸苯海拉明1.87％
7.權(quán)利要求1、2或3所述的中藥組合物貼膏，其特定的水溶性基質(zhì)原料組成如下粘合劑1～20份 保濕劑10～45份 填充劑0.5～20份表面活性劑0.1～5份 交聯(lián)劑0.1～5份 pH調(diào)節(jié)劑0.05～2份水25～85份
8.權(quán)利要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質(zhì)中粘合劑組成為聚丙烯酸鹽與桃膠和/或阿拉伯膠的組合。
9.權(quán)力要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質(zhì)中保濕劑組成為甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮。
10.權(quán)利要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質(zhì)中填充劑組成為蒙脫土、高嶺土、鈦白粉及其組合。
11.權(quán)力要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質(zhì)中交聯(lián)劑指二價(jià)到四價(jià)金屬化合物，包括氫氧化鋁。
12.權(quán)利要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質(zhì)還可包含有促透劑，該促透劑包括氮酮、N-甲基吡咯烷酮、乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種外用治療關(guān)節(jié)疼痛的中藥組合物貼膏處方組成、制備工藝及體外透皮實(shí)驗(yàn)。該貼膏由辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、水楊酸甲酯、樟腦等藥物活性組分與水溶性基質(zhì)及載體組成，其特征在于通過(guò)特定的水溶性基質(zhì)或該水溶性基質(zhì)與促透劑的組合，提高藥物皮膚透過(guò)量，從而在臨床上使藥物速效、高效。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1613463SQ20031010354
公開(kāi)日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2003年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者祁靜, 李梅, 王大可, 胡珊, 王映輝 申請(qǐng)人:北京東方凱恩醫(yī)藥科技有限公司