專利名稱：1－羥甲基咪唑并[1，2－α]喹喔啉化合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及咪唑并1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉化合物，其制備方法，含它們的藥用組合物以及作為腺苷A1受體拮抗劑在預防或治療抑郁、認知缺陷、腎衰竭、哮喘、急性呼吸窘迫癥、心率失常、心臟驟停等病癥方面的用途。
背景技術：
腺苷是一種重要的神經(jīng)遞質和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，通過抑制某些神經(jīng)遞質釋放、引起神經(jīng)元超極化而降低神經(jīng)元興奮性和改變軸突傳遞等方式抑制神經(jīng)傳遞功能。選擇性腺苷A1受體拮抗劑已經(jīng)開發(fā)用于治療抑郁、認知缺陷、腎衰竭、心率失常、心臟驟停等病癥。腺苷受體拮抗劑還可用于治療過敏性炎癥反應和哮喘病。研究顯示腺苷A1受體拮抗劑可以阻斷由于呼吸窘迫癥引起的平滑肌收縮(Nyce & Metzger DNA anti senseTherapy for Asthma in an Animal Model.Nature 1997，385721)。
U.S.Pat.No.6,124,287和Eur.J.Med.Chem.1998，33，943-955描述了咪唑或1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺類化合物是腺苷受體的強效拮抗劑。這類化合物副作用發(fā)生率低。但是這類化合物的溶解度差，難以找到合適的溶劑溶解給藥。
眾所周知，將藥用化合物轉變?yōu)辂}可以在一定程度上改善溶解度，但是對于此類化合物來講，即使變?yōu)辂}，溶解度的改善也有限。因此需要其它方式發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)作用于腺苷A1受體的非黃嘌呤類有機小分子化合物，用來預防或治療抑郁、認知缺陷、腎衰竭、哮喘、急性呼吸窘迫癥、心率失常、心臟驟停等病癥。
我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，在咪唑并[1，2-a]喹喔啉1位引入羥甲基能顯著提高其溶解性。可以使溶劑的選擇范圍變寬，對于藥物發(fā)揮藥效以及進行各種研究都是有利的。我們合成的1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉化合物溶解性與咪唑或1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺類化合物相比有很大提高。而且仍然保持對腺苷受體的高親和力。
本發(fā)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下面通式I的化合物對于腺苷受體具有高親和力，因此本發(fā)明的式I化合物可用于預防或治療抑郁、認知缺陷、腎衰竭、哮喘、急性呼吸窘迫癥、心率失常、心臟驟停等病癥。
本發(fā)明第一方面涉及式I化合物或其可藥用鹽其中R1是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；所述烷基也可以被芳基、單或二取代氨基、或雜環(huán)基取代，其中氨基的取代基選自烷基或環(huán)烷基，其中雜環(huán)基還可以被烷基取代，其中烷基還可以被芳基取代；所述雜環(huán)基可以被烷基取代。
各個R2相同或不同，為鹵素、烷基或鹵代烷基等取代基；n為0或1或2，當n為2時，兩個R2可以不同，也可以為二鹵代、二烷基或二鹵代烷基等對稱雙取代基。
R為H或羥基保護基。
根據(jù)需要，所得式I化合物可用適宜藥用酸轉變?yōu)槠渌幱名}。
本發(fā)明另一方面涉及藥物組合物，其中包括至少一種式I化合物或其藥用鹽和藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明再一方面涉及至少一種式I化合物或其藥用鹽在制備用于預防或治療抑郁、認知缺陷、腎衰竭、急性呼吸窘迫癥、心率失常、心臟驟停等病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及預防或治療抑郁、認知缺陷、腎衰竭、哮喘、急性呼吸窘迫癥、心率失常、心臟驟停等病癥的方法，其包括將預防和/或治療有效劑量的至少一種式I化合物或其藥用鹽給予需要預防和/或治療預防或治療抑郁、認知缺陷、腎衰竭、哮喘、急性呼吸窘迫癥、心率失常、心臟驟停等病癥的患者。
發(fā)明詳述本發(fā)明第一方面涉及式I化合物或其可藥用鹽 其中R1是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；所述烷基也可以被芳基、單或二取代氨基、或雜環(huán)基取代，其中氨基的取代基選自烷基或環(huán)烷基，其中雜環(huán)基還可以被烷基取代，其中烷基還可以被芳基取代；所述雜環(huán)基可以被烷基取代。
各個R2相同或不同，為鹵素、烷基或鹵代烷基等取代基；n為0或1或2，當n為2時，兩個R2可以不同，也可以為二鹵代、二烷基或二鹵代烷基等對稱雙取代基。
R為H或羥基保護基。
上述定義中，烷基是指C1～C8的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等；優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、新戊基、正己基、正辛基等。
環(huán)烷基是指C3～C6的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基環(huán)丁基、乙基環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)己基、甲基環(huán)戊基等，優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基等。
上述芳基是指C6～C10的芳基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，優(yōu)選苯基。
上述雜環(huán)基是指5元或6元的含氮或含氧和氮的飽和雜環(huán)基，例如吡咯烷基(四氫吡咯基)、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基等，優(yōu)選吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基等。
上述鹵素是指氟、氯、溴和碘。
上述被取代的烷基是指被具有上述定義的基團(芳基、烷基或環(huán)烷基單或二取代的氨基、雜環(huán)基)取代的上述定義的烷基。
上述被烷基取代的雜環(huán)基是指被上述定義的烷基取代的上述定義的雜環(huán)基。
上述鹵代烷基是指被上述鹵素單取代、二取代、三取代或多取代的上述烷基。
上述羥基保護基是指常規(guī)用作為羥基保護基的，可以通過諸如氫化、水解等脫去的可以與羥基形成醚鍵或酯鍵等的基團，例如甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、三苯甲基、被甲氧基等取代的三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代吡喃基、噻吩基、甲醛縮醛、環(huán)己酮縮醛、甲硫基甲基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、鄰、間、對硝基苯甲酰氧基、甲酰氧基、三氟乙酰氧基、氯乙酰氧基、甲氧基乙酰氧基、苯氧基乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丁氧羰基、芐氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、對硝基苯氧羰基、苯氨羰基、芐硫羰基、新戊酰氧基、3-苯甲酰乙酰氧基、苯甲酰甲?；?、琥珀酰氧基、惕各酰氧基、鄰芐氧羰基苯甲?；?、3-苯丙酰氧基、硝基、對甲苯磺酰氧基、2，4-二硝基苯氧磺酰氧基、烷氧基乙?；?、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲?；谆?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、苯甲酰氧基羰基，以及其他常規(guī)羥基保護基等。
上述化合物、衍生物和鹽可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝變化后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當?shù)那八幯苌锸潜绢I域技術人員公知技術。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，未被取代的烷基為甲基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、正辛基等；被芳基、烷基或環(huán)烷基單或二取代的氨基、雜環(huán)基取代的烷基為芐基、3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基、3-環(huán)己氨基丙基、2-(嗎啉-4-基)乙基、3-(嗎啉-4-基)丙基、(1-乙基四氫吡咯-2-基)甲基、2-(四氫吡咯-4-基)乙基等；被取代的雜環(huán)基為2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、1-芐基哌啶-4-基等；鹵代烷基為三氟甲基等。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式I化合物或其藥用鹽優(yōu)選下面的化合物N-異丙基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丙基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丁基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)己基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正辛基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-苯基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺醇N-芐基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-1-甲醇N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)己氨基丙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丁基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)己基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-芐基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正戊基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丁基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-芐基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)已氨基丙基)-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丙基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丁基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)己基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-芐基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正己基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2-(四氫吡咯-4-基)乙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺
N-[(1-乙基四氫吡咯-2-基)甲基]-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(1-芐基哌啶-4-基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺優(yōu)選的，化合物選自N-環(huán)戊基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)己基-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括其無機或有機酸鹽，其中包括但不限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，草酸鹽，三甲基乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，羥乙酸鹽，乳酸鹽，丙酮酸鹽，乙醇酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，三氟乙酸鹽，苦味酸鹽，天冬氨酸鹽，葡糖酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，對氨基水楊酸鹽，抗壞血酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽等。
另外，在上述的保護基含有酸性或堿性基團的情況下，上述化合物也可以與非毒性的堿或酸形成可藥用鹽的形式。酸的例子包括上述無機酸或有機酸。堿加成鹽形式的例子是鈉、鉀、鈣鹽等堿金屬或堿土金屬鹽，以及與藥學可接受的胺形成的鹽，所述的胺是諸如氨、烷基胺、苯胺和堿性氨基酸，諸如精氨酸和賴氨酸等。
可以按照本領域熟知的方法合成本發(fā)明的式I化合物或其藥用鹽。
具體來說，因為通式I化合物具有3個環(huán)，因此可以從其中任一個環(huán)出發(fā)建立另外的兩個環(huán)。具體的，可以從苯環(huán)出發(fā)，先合成喹喔啉環(huán)然后再構建咪唑環(huán)；另外，也可以先合成苯基咪唑，然后搭建喹喔啉環(huán)等。
合成路線1
可以采用以喹喔啉為基礎搭咪唑環(huán)的方法合成本發(fā)明的化合物。從例如2，3-二鹵代取代喹喔啉(IV)出發(fā)，與例如1-氨基-3-四氫吡喃氧基-2-丙醇(III)等3-氨基-1-保護羥基1，2-丙二醇化合物等反應，得到通式(V)表示的2-(β-羥基-γ-四氫吡喃氧基丙基氨基)-3-鹵代取代喹喔啉；然后氧化2-(β-羥基-γ-四氫吡喃氧基丙基氨基)中的羥基，得到通式(VI)表示的2-(β-氧代-γ-四氫吡喃氧基丙基氨基)-3-鹵代取代喹喔啉；之后合環(huán)形成咪唑并喹喔啉化合物(VII)；最后與構成3-取代胺基的前體胺反應得到目標化合物(I)，目標化合物(I)根據(jù)需要還可以與酸反應轉化為其可藥用鹽。
分步敘述如下生成(III)的反應可以用環(huán)氧丙醇與二氫吡喃在酸催化劑如對甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸等存在下反應，得到環(huán)氧丙基-四氫吡喃基醚(II)，然后將環(huán)氧基氨解開環(huán)即可得到。生成環(huán)氧丙基-四氫吡喃基醚(II)的反應可以在有溶劑或者無溶劑的條件下進行，在使用溶劑的情況下，以可以溶解反應混合物為限，溶劑的量可以任意選擇，溶劑可以使用強極性、弱極性溶劑或者非極性溶劑，優(yōu)選如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選極性非質子溶劑如DMF、DMA、DMSO、THF、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿等；反應溫度可以任意選擇，例如低于室溫如-50℃到反應混合物的回流溫度如+80℃以上，優(yōu)選0℃到反應混合物的回流溫度如+80℃，更優(yōu)選室溫(+25℃左右)到低于反應混合物的回流溫度如+60℃左右。氨解反應的條件，例如可以在氨水-甲醇、氨水-乙醇、NH3-甲醇、NH3-乙醇、NH3-THF等中進行；反應可以不加熱或加微熱，條件是氨氣不揮發(fā)且反應進行不過慢。只要可以在后步反應中脫去，上述羥基的保護劑也可以使用其它基團，如前面所述的各種羥基保護基等。上述反應可以通過常規(guī)分離手段分離出各步反應產(chǎn)物后經(jīng)過層析、蒸餾等進行純化后投入下步反應，也可以以粗品直接進入下步反應，還可以不加以分離，采用所謂“一鍋煮”的方式進行。
生成(V)的反應2，3-二鹵代喹喔啉衍生物(IV)與上述1-氨基-3-四氫吡喃氧基-2-丙醇(III)等3-氨基-1-保護羥基1，2-丙二醇化合物等在堿催化劑存在下進行反應，得到通式(V)表示的2-(β-羥基-γ-四氫吡喃氧基丙基氨基)-3-鹵代取代喹喔啉。2，3-二鹵代喹喔啉衍生物(IV)可以使用同樣的鹵原子，也可以不同，例如可以采用市售的各種2，3-二氯代喹喔啉或者2，3-二溴代喹喔啉，這類化合物可以從例如本領域熟悉的Fluka，Aldrich等目錄獲得。反應中所使用的堿催化劑由無機堿，如堿金屬鈉、鉀，堿土金屬鈣等，堿金屬或堿土金屬氫化物氫化鈉、氫化鈣等，堿金屬氫氧化物氫氧化鈉、氫氧化鉀等，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣；有機堿，如季銨鹽氫氧化四甲基銨、氫氧化四乙基銨等；叔胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、對-二甲氨基吡啶(DMAP)；雜環(huán)胺如哌嗪、哌啶、嗎啉等。優(yōu)選有機胺，更優(yōu)選叔胺如三乙胺、DMAP等。溶劑可以使用強極性、弱極性溶劑或者非極性溶劑，如DMF、DMA、DMSO、THF、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選極性非質子溶劑如丙酮、乙醚、THF、二氯甲烷、氯仿等；反應溫度可以任意選擇，例如從室溫到反應混合物的回流溫度，優(yōu)選在加熱下進行，更優(yōu)選在約40℃到反應混合物的回流溫度左右。
生成(VI)的反應化合物(V)醇經(jīng)過氧化得到化合物(VI)酮。反應可以采用常規(guī)的各種氧化劑進行，例如重鉻酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、重鉻酸鹽-硫酸、氯鉻酸-吡啶、鉻酐、鉻酐-吡啶、二氧化錳、高錳酸鹽等。溶劑可以使用非質子的強極性、弱極性溶劑或者非極性溶劑，如DMF、DMA、DMSO、THF、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選極性非質子溶劑如丙酮、乙醚、THF、二氯甲烷、氯仿等。反應溫度可以任意選擇，可以加熱或不加熱進行，為了避免反應過于劇烈，優(yōu)選不加熱或只加微熱反應。
生成三環(huán)化合物(VII)的反應化合物(VI)酮脫去羥基的保護基，同時合環(huán)，并將喹喔啉3位的鹵素氧化為酮，形成咪唑并喹喔啉化合物(VII)。脫保護基可以采用常規(guī)的脫去保護基的方法如三氟乙酸、三氟醋酐、氫化等。溶劑可以使用強極性、弱極性溶劑或者非極性溶劑，如DMF、DMA、DMSO、THF、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選極性非質子溶劑如丙酮、乙醚、THF、二氯甲烷、氯仿等；反應溫度可以任意選擇，例如從室溫到反應混合物的回流溫度，優(yōu)選在加熱下進行，更優(yōu)選在約40℃到反應混合物的回流溫度左右。
生成目標化合物(I)的反應化合物(VII)與構成3-取代胺基的前體胺反應得到目標化合物(I)。反應在酸或堿催化劑存在下進行，酸催化劑如對甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸等。溶劑可以使用強極性、弱極性溶劑或者非極性溶劑，如DMF、DMA、DMSO、THF、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選極性非質子溶劑如丙酮、乙醚、THF、二氯甲烷、氯仿等；反應溫度可以任意選擇，例如從室溫到反應混合物的回流溫度，優(yōu)選在加熱下進行，更優(yōu)選在約40℃到反應混合物的回流溫度左右。
目標化合物(I)根據(jù)需要還可以與酸反應轉化為其可藥用鹽。羥甲基根據(jù)需要也可以再加上保護基或者前藥化。上述化合物中的鹵素定義同前，可以是氯、溴、碘等鹵原子。
合成路線2 也可以采用先合成苯基咪唑然后搭建喹喔啉環(huán)的方式合成本發(fā)明化合物。具體的，例如可以使被R2取代的1-鹵代-2-硝基苯與羥甲基咪唑反應，得到通式(VIII)表示的1-(α-硝基-R2取代苯基)-5-羥甲基咪唑(其中原料羥甲基咪唑可以使用市售產(chǎn)品(例如可以從Aldrich得到羥甲基咪唑的鹽酸鹽)或者按照以下路線合成L-果糖與氨水甲醛溶液反應，然后與苦味酸反應得到羥甲基咪唑的苦味酸鹽，再酸化，然后堿化得到)；將羥甲基用例如乙酰基等進行保護，得到通式(IX)所示的羥甲基保護了的1-(α-硝基-R2取代苯基)-5-保護羥甲基咪唑；之后用水合肼等還原硝基，得到通式(X)所示的1-(α-氨基-R2取代苯基)-5-保護羥甲基咪唑；然后在合環(huán)劑如羰基二咪唑(CDI)等作用下，合環(huán)形成咪唑并喹喔啉化合物(XI)；最后與構成3-取代胺基的前體胺反應得到目標化合物(I)，目標化合物(I)根據(jù)需要還可以與酸反應轉化為其可藥用鹽。上述化合物中的鹵素定義同前，可以是氟、氯、溴、碘等鹵原子。
生成(VIII)的反應R2取代的1-鹵代-2-硝基苯與羥甲基咪唑反應，得到通式(VIII)表示的1-(α-硝基-R2取代苯基)-5-羥甲基咪唑。反應在酸性或堿性催化劑存在下進行，反應中所使用的堿催化劑由無機堿，如堿金屬鈉、鉀，堿土金屬鈣、鍶、鋇等，堿金屬或堿土金屬氫化物氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等，堿金屬氫氧化物氫氧化鈉、氫氧化鉀等，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣、氫氧化鋇等；堿金屬碳酸物碳酸鈉、碳酸鉀等，有機堿，如季銨堿氫氧化四甲基銨、氫氧化四乙基銨等；叔胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、對-二甲氨基吡啶(DMAP)；雜環(huán)胺如哌嗪、哌啶、嗎啉等。溶劑可以使用強極性、弱極性溶劑或者非極性溶劑，如乙腈、DMF、DMA、DMSO、THF、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯等，優(yōu)選極性非質子溶劑如丙酮、乙腈、THF、氯仿等；反應溫度可以任意選擇，例如從室溫到反應混合物的回流溫度，優(yōu)選在加熱下進行，更優(yōu)選在約40℃到反應混合物的回流溫度左右。
生成(X)的反應通式(IX)中的硝基還原，得到通式(X)所示的1-(α-氨基-R2取代苯基)-5-保護羥甲基咪唑。硝基還原可以采用催化氫化法，堿金屬硼氫化物還原法如硼氫化鈉、硼氫化鉀等，金屬及其低價鹽還原法如鐵粉、鋅粉或者氯化亞錫等，硫化物與硫的混合物或多硫化合物還原法如硫粉、硫化銨、硫化鈉等，水合肼還原法。優(yōu)選催化氫化法和水合肼還原法。催化氫化時，反應在5％或10％Pd/C、雷尼鎳等催化劑存在下進行。溶劑可以使用極性質子溶劑如甲醇、乙醇等。反應溫度可以任意選擇，例如從室溫到反應混合物的回流溫度。
生成咪唑并喹喔啉化合物(XI)的反應通式(X)所示的1-(α-氨基-R2取代苯基)-5-保護羥甲基咪唑在合環(huán)劑作用下，合環(huán)形成咪唑并喹喔啉化合物(XI)。合環(huán)劑可以使用羰基二咪唑、光氣，三光氣、甲酸及其烷基酯等。溶劑可以使用高沸點的弱極性溶劑或者非極性溶劑，如鄰位、間位或對位二氯苯，二苯醚，二甲基苯等。反應溫度可以任意選擇，例如從室溫到反應混合物的回流溫度，優(yōu)選在加熱下進行，更優(yōu)選在約100℃到反應混合物的回流溫度左右。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥用組合物包括有效劑量的本發(fā)明式I化合物或其可藥用鹽和一種或多種適宜的可藥用載體或藥用輔料。這里的可藥用載體或藥用輔料是指各種用于制劑的藥用輔料等，包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鈉，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，吐溫、司盤等，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，交聚維酮，淀粉和淀粉衍生物如羥乙基淀粉，羧甲基淀粉或其鹽等，纖維素類物質，如甲基纖維素，羧甲基纖維素(鈉)、交聯(lián)羧甲基纖維素(鈉)，羥丙基纖維素，羥丙甲基纖維素等，聚乙二醇，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，羊毛脂，月桂氮卓酮等。
本文所述的化合物或其藥學上可接受的加成鹽或水合物可以利用各種給藥途徑或方式釋放至患者。適合的給藥途徑包括但不限于吸入、透皮、口服、直腸、經(jīng)粘膜、腸內(nèi)和腸胃外給藥，腸胃外給藥包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)注射。
本文所用的術語“給藥”包括所有直接與間接釋放化合物到其預期作用部位的手段。
本文所述的化合物或其藥學上可接受的衍生物可以單獨給藥或與其他本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥，和/或以與其它已知腺苷受體A1拮抗劑聯(lián)合的形式給藥。
本發(fā)明的活性化合物可以本身形式給藥的，或者以藥物組合物形式給藥，其中活性化合物是與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的。按照本發(fā)明使用的藥物組合物通常是按常規(guī)方式配制的，使用一種或多種生理學上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學上使用的制劑。適當?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑，可以按照本領域熟知的常識進行制造。
可以口服的藥物制劑包括膠囊劑和片劑等。病人吞咽有困難時，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式給藥。
本發(fā)明化合物也可以配制用于腸胃外給藥或者透皮給藥或者經(jīng)粘膜給藥?；蛘卟捎盟▌┗蛘呗裰矂┑姆绞浇o藥。
本領域技術人員可以理解，在本發(fā)明化合物的基礎上，可以采用合適的藥物釋放系統(tǒng)(DDS)，以得到更有利的效果。
給藥方式以及有效劑量的選擇將尤其根據(jù)所治療的疾病而異。給藥方式和劑量的選擇在本領域技術人員的能力范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的單位劑型通常將含有0.01至99重量％活性物質，更通常為0.05至50重量％活性物質，更優(yōu)選為0.1至10重量％活性物質。舉例來說，單位劑型可以含有0.01mg至500mg化合物，更通常為0.05mg至100mg，例如在0.10mg與50mg之間，劑量通常為100mg至200mg。
每個劑量單位或每次口服給藥優(yōu)選地含有0.01至250mg(關于腸胃外給藥，優(yōu)選地含有0.01至50mg)通式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。
本發(fā)明的化合物將按照有效提供所需治療效果的量給藥。提供所需治療效果所必要的濃度將尤其根據(jù)疾病的明確性質、患者的年齡、體重和疾病的嚴重性而異。
通常，本發(fā)明化合物的給藥量將在0.001mg/kg至100mg/kg體重的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為0.005mg/kg至10mg/kg體重，特別是0.01mg/kg至5mg/kg體重。
藥學上可接受的本發(fā)明化合物正常地將按照每日劑量方案對受治療者給藥。關于成年患者，這例如可以是結構(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的口服劑量在1mg與500mg之間，優(yōu)選在1mg與250mg之間，或者靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量在0.1mg與100mg之間，優(yōu)選在0.1mg與25mg之間，按照游離化合物計算，化合物每天分1至4次給藥。因而，關于體重70kg的普通人，本發(fā)明化合物的典型每日劑量將在7mg至1750mg的范圍內(nèi)。
不過，給藥劑量的大小和給藥的頻率最終將由治療該患者的醫(yī)師來決定和判斷。
實施例下面的實施例用來說明本發(fā)明，但對本發(fā)明不構成任何限制。
實施例1N-環(huán)戊基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺1.1.將2，3-環(huán)氧丙醇29g(0.392mol)、3，4-二氫吡喃61g(0.726mol)、對甲基苯磺酸吡啶鹽10g(0.04mol)和二氯甲烷300ml加入500ml圓底燒瓶中，攪拌，升溫至30℃。TLC追蹤反應進度。反應60小時后，停止反應。冷至室溫，將400ml無水乙醚加入反應混合物中。用半飽和氯化鈉溶液洗滌(3×200ml)。分出有機層，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將溶劑蒸干得淡黃色油狀物35.2g。收率為56.8％。粗品可以不經(jīng)過純化直接投料?？梢酝ㄟ^硅膠柱層析進行純化，洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得到無色液體19.4g。收率為31.3％。
1.2.將反應1.1的粗品35.2g(0.223mol)、25～28％的氨水500ml和無水乙醇500ml加入2000ml圓底燒瓶中，攪拌，升溫至40℃。反應30小時后，停止反應。將反應液濃縮至乙醇和水除凈。殘余物硅膠柱層析純化。洗脫劑三氯甲烷∶甲醇∶氨水＝3∶1∶0.04。得淡黃色油狀物35g，收率為90％左右。
MS(+Q1)198.2(M+Na峰)，176.2(M+1峰)。
1.3.將2，3，6，7-四氯喹喔啉15g(56mmol)、2-(3-氨基-2-羥基丙氧基)四氫吡喃16g(91.4mmol)、三乙胺15ml和三氯甲烷100ml加入250ml茄型瓶中，攪拌升溫至回流。TLC檢測反應進程。需要回流60小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾，濾液蒸干。殘余物硅膠柱層析純化。洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1。得到黃色油狀物15.9g。
熔點114～116℃。
1.4.將二氯甲烷150ml和吡啶16ml(198mmol)加入500ml三頸瓶中，攪拌，用冰水冷卻至10℃。開始分批加入三氧化鉻9.9g(99mmol)，保持溫度在15℃以下。加料完畢后，于15℃攪拌15分鐘。開始滴加1-(3，6，7-三氯喹喔啉-2-氨基)-3-(四氫吡喃-2-氧)-2-丙醇溶液(5g(12.3mmol)+30ml二氯甲烷)。15分鐘滴加完畢。升至室溫反應。TLC檢測反應進程。1小時后終止反應。將反應液傾入錐型瓶中，殘余物用三氯甲烷清洗(3×80ml)。反應液用5％氫氧化鈉溶液洗滌(3×120ml)。分出有機層，用無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸干，殘余物通過硅膠柱層析純化。洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。得產(chǎn)品2.95g。收率為59.3％。
1.5.將1-(3，6，7-三氯喹喔啉-2-氨基)-3-(四氫吡喃-2-氧)丙酮2.95g(7.3mmol)、三氟乙酸酐15ml、三氟乙酸0.5ml和三氯甲烷25ml加入100ml茄型瓶中，攪拌升溫至回流，反應72小時。停止加熱，冷至室溫。減壓蒸干，加入40ml三氯甲烷，攪拌2小時。然后抽濾，濾餅用三氯甲烷洗滌，烘干。得黃白色固體2.0g。收率為97.0％。
MS(-Q)281.9(M-1峰)，284.0(M+1峰)。
1H-NMR(δ)12.18(1H，S，H-N)，8.03(1H，S，2-ArH)，7.79(1H，S，9-ArH)，7.58(1H，S，6-ArH)，6.08(2H，S，CH2)，4.90(1H，S，H-O)。
1.6.將7，8-二氯-1-羥甲基-5H-咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-酮0.5g(1.8mmol)、六甲基硅烷二胺5ml(21.7mmol)、對甲苯磺酸0.06g(0.32mmol)和環(huán)戊胺6ml加入25ml茄形瓶中，攪拌。120℃加熱反應。TLC檢測反應進程。60小時后終止反應。減壓蒸干。用二氯甲烷20ml溶解殘余物，攪拌，過濾除去不溶物。將二氯甲烷蒸干。殘余物進行柱層析。得淡黃色固體64mg，收率10.4％。
熔點240-242℃。
MS(+Q)351.2(M+1)，353.1(M+3)。
1H-NMR(δ)8.52(1H，s，ArH)，7.83(1H，t，NH)，7.75(1H，s，ArH)，7.56(1H，s，ArH)，5.87(1H，t，OH)，4.93(2H，d，CH2)，4.56(1H，m，CH)，2.09-1.57(8H，m，4CH2)。
實施例2N-環(huán)戊基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺2.1.將咪唑-5-甲醇9.3g(0.095mol)、鄰氟硝基苯9.5g(0.068mol)、三乙胺10ml(0.069mol)和乙腈150ml加入250ml茄形瓶中。攪拌升溫至回流。TLC檢測反應進程。反應30小時，停止反應，冷至室溫。冷凍放置過夜，析出固體，抽濾，得黃色固體7.8g。將濾液減壓蒸干，殘余物硅膠柱層析分離。洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1。得黃色固體2.4g。共得產(chǎn)物10.2g，收率為68％。
熔點為150～152℃。
MS(+Q)219.9(M+1峰)，202.0(M-H2O峰)。
2.2.將1-(2-硝基苯基)咪唑-5-甲醇4，8g(21.9mmol)和三乙胺5ml加入250ml茄形瓶中，攪拌。冷卻至0℃，滴加乙酸酐，加畢。保溫反應2小時，升至室溫，反應30小時。將反應液傾入600ml冰水中，攪拌20分鐘，用二氯甲烷提取(4×100ml)。二氯甲烷層用飽和氯化鈉洗滌(4×100ml)。干燥。減壓蒸干溶劑。殘余物硅膠柱層析。洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1。得黃色固體4.26g。收率為74.5％。
熔點為90～92℃。
MS(+Q)284.0(M+Na峰)，262.0(M+1峰)，202.1(M-H2O峰)。
2.3.將水合肼3.8g(65.1mmol)、無水甲醇32ml和Raney-Ni 1g加入100ml三頸瓶中，室溫攪拌。緩慢滴加1-(2-硝基苯基)咪唑-5-甲醇乙酸酯3.4g(13.0mmol)和甲醇16ml組成的溶液。20分鐘滴加完畢。內(nèi)溫為30℃以下。反應液顏色由紫色變?yōu)辄S色。TLC檢測反應進程，20分鐘后終止反應。過濾。濾液蒸干。殘余物硅膠柱層析。洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1。得黃白色固體1.78g。收率為59.3％。
熔點為102～104℃。
MS(FAB)232.0(M+1峰)，172.1(M-CH3COO峰)。
2.4.將1-(2-氨基苯基)咪唑-5-甲醇乙酸酯2.0g(8.66mmol)、羰基二咪唑1.62g(10mmol)和二氯苯70ml加入三頸瓶中，通氮氣，攪拌。1小時后，加熱至180℃。TLC檢測反應進程，5小時后終止反應。冷至室溫，析出固體。冷凍放置過夜。抽濾，用丙酮洗滌固體，得黃色固體1.58g。收率為70.8％。熔點為134～136℃。
MS(EI)257.1(M+峰)，214.1(M-CH3CO峰)。
2.5.將4-氧代-4，5-二氫咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺乙酸酯0.5g(1.9mmol)、六甲基硅烷二胺5ml(21.7mmol)、對甲苯磺酸0.06g(0.32mmol)和環(huán)戊胺6ml加入25ml茄形瓶中，攪拌，120℃加熱反應。TLC檢測反應進程。60小時后終止反應。減壓蒸干。用二氯甲烷20ml溶解殘余物，攪拌，過濾除去不溶物。將二氯甲烷蒸干。殘余物進行柱層析。得淡黃色固體188mg，收率34.2％。
熔點170-172℃。
MS(+Q)283.1(M+1)。
1H-NMR(δ)8.44(1H，s，ArH)，8.08(1H，dd，ArH)，7.58(1H，dd，NH)，7.42(1H，dd，ArH)，7.38(1H，td，ArH)，7.26(1H，td，ArH)，5.34(1H，t，OH)，4.65(2H，d，CH2)，4.58(1H，m，CH)，1.58-2.03(8H，m，4CH2)實施例3N-正丙基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為正丙胺。
熔點226-228℃。
MS(+Q)324.9(M+1)，327.0(M+3)。
1H-NMR(δ)8.52(1H，s，ArH)，7.75(1H，s，ArH)，7.56(1H，s，ArH)，4.93(2H，s，CH2)，3.50(2H，t，CH2)，1.68(2H，m，CH2)，0.93(3H，t，CH3)實施例4N-異丁基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為異丁胺。
熔點210-212℃。
MS(+Q)339.1(M+1)，341.0(M+3)。
1H-NMR(δ)8.52(1H，s，ArH)，8.03{1H，t，NH}，7.75(1H，s，ArH)，7.56(1H，s，ArH)，5.84(1H，t，OH)，4.93(2H，d，CH2)，3.38(2H，d，CH2)，2.08(1H，m，CH)，0.92(6H，d，2CH3)實施例5N-正丁基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為正丁胺。
熔點206-208℃。
MS(+Q)339.2(M+1)，341.3(M+3)。
1H-NMR(δ)8.51(1H，s，ArH)，7.74(1H，s，ArH)，7.56(1H，s，ArH)，4.93(2H，s，CH2)，3.54(2H，t，CH2)，1.65(2H，m，CH2)，1.37(2H，m，CH2)，0.93(3H，t，CH3)實施例6N-環(huán)己基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為環(huán)己胺。
熔點258-260℃。
MS(+Q)365.3(M+1)，367.2(M+3)。
1H-NMR(δ)8.51(1H，s，ArH)，7.76(1H，s，ArH)，7.56(1H，s，ArH)，4.93(2H，s，CH2)，4.13(1H，m，CH)，1.98-1.15(10H，m，5CH2)實施例7N-芐基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為芐胺。
熔點212-214℃。
MS(+Q)373.0(M+1)，375.0(M+3)。
1H-NMR(δ)8.52(1H，s，ArH)，7.75(1H，s，ArH)，7.59(1H，s，ArH)，7.43-7.19(5H，m，5ArH)，4.94(2H，s，CH2)，4.75(2H，s，CH2)實施例8N-正己基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為正己胺。
熔點148-150℃。
MS(+Q)367.0(M+1)，369.0(M+3)。
1H-NMR(δ)8.50(1H，s，ArH)，7.72(1H，s，ArH)，7.56(1H，s，ArH)，4.92(2H，s，CH2)，3.52(2H，m，CH2)，1.65(2H，m，CH2)，1.30(4H，m，2CH2)，0.86(3H，t，CH3)實施例9N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙氨基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為3-二甲氨基-2，2-二甲基丙胺。
熔點154-156℃。
MS(+Q)396.1(M+1)，398.0(M+3)。
1H-NMR(δ)8.50(1H，s，ArH)，7.75(1H，s，ArH)，7.57(1H，s，ArH)，4.92(2H，s，CH2)，3.49(2H，s，CH2)，2.30(8H，s，2CH3，CH2)，0.96(6H，s，2CH3)實施例10N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為3-環(huán)己氨基丙胺。
熔點152-154℃。
MS(+Q)422.3(M+1)，424.2(M+3)。
1H-NMR(δ)8.51(1H，s，ArH)，7.73(1H，s，ArH)，7.56(1H，s，ArH)，4.92(2H，s，CH2)，3.59(2H，t，CH2)，2.60(2H，t，CH2)，2.29(2H，m，CH2)，1.83-1.75，1.18-0.98(10H，m，5CH2)，1.54(H，m，CH)實施例11N-(2-(四氫吡咯-4-基)乙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為2-(四氫吡咯-4-基)乙胺。
熔點194-196℃。
MS(+Q)380.2(M+1)，382.0(M+3)。
1H-NMR(δ)8.50(1H，s，ArH)，7.74(1H，s，ArH)，7.56(1H，s，ArH)，4.92(2H，s，CH2)，3.65(2H，t，CH2)，2.60(2H，t，CH2)，1.69(4H，m，2CH2)，另兩個亞甲基的氫峰為溶劑峰掩蓋。
實施例12N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為2-(嗎啉-4-基)乙胺。
熔點184-186℃。
1H-NMR(δ)8.52(1H，s，ArH)，7.76(1H，s，ArH)，7.58(1H，s，ArH)，4.93(2H，s，CH2)，3.65(2H，t，CH2)，3.57(4H，t，2CH2)，2.60(2H，t，CH2)，2.50(4H，t，2CH2)實施例13N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為3-(嗎啉-4-基)丙胺。
熔點192-194℃。
MS(+Q)410.2(M+1)，412.2(M+3)。
1H-NMR(δ)8.51(1H，s，ArH)，7.73(1H，s，ArH)，7.57(1H，s，ArH)，4.92(2H，s，CH2)，3.63(4H，t，2CH2)，3.58(2H，t，CH2)，3.41(6H，m，3CH2)，1.81(2H，m，CH2)實施例14N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為2，2，6，6-四甲基哌啶-4-胺。
熔點246-248℃。
MS(EI)421.0(M+)，423.0(M+2)。
1H-NMR(δ)8.51(1H，s，ArH)，7.71(1H，s，ArH)，7.57(1H，s，ArH)，4.93(2H，s，CH2)，4.66(H，m，CH)，1.80(2H，d，CH2)，1.25(6H，s，2CH3)，1.09(8H，m，CH2，2CH3)實施例15N-[(1-乙基四氫吡咯-2-基)甲基]-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為1-乙基四氫吡咯-2-甲胺。
熔點206-208℃。
MS(+Q)394.3(M+1)，396.2(M+3)。
1H-NMR(δ)8.51(1H，s，ArH)，7.71(1H，s，ArH)，7.57(1H，s，ArH)，4.93(2H，s，CH2)，1.61-3.79(11H，m，CH，5CH2)，1.09(3H，t，CH3)實施例16N-(1-芐基哌啶-4-基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是所用R1NH2為1-芐基哌啶-4-胺。
熔點204-206℃。
MS(+Q)456.3(M+1)，458.3(M+3)。
1H-NMR(δ)8.51(1H，s，ArH)，7.77(1H，s，ArH)，7.57(1H，s，ArH)，7.33(6H，m，5ArH，NH)，4.93(2H，s，CH2)，4.15(H，m，CH)，3.49(2H，s，CH2)，2.84(2H，d，CH2)，2.08(2H，t，CH2)，1.88(2H，d，CH2)，1.74(2H，m，CH2)實施例17N-異丁基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例1方法制備該化合物，只是用2，3-二氯-7，8-二甲基喹喔啉替換實施例1.3中的2，3，7，8-四氯喹喔啉，所用R1NH2為異丁胺。
熔點246-248℃。
MS(+Q)299.1(M+1)。
1H-NMR(δ)7.17(1H，s，ArH)，7.10(1H，s，NH)，7.07(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，3.24(2H，d，CH2)，3.16(2H，s，CH2)，2.25(3H，s，CH3)，2.21(3H，s，CH3)，2.25-221(1H，寬峰，OH)，1.98(1H，m，CH)，0.95(6H，d，2CH3)實施例18N-正丁基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為正丁胺。
熔點232-234℃。
MS(EI)298.1(M+)。
實施例19N-環(huán)戊基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為環(huán)戊胺。
熔點240-242℃。
MS(+Q)311.3(M+1)。
1H-NMR(δ)8.04(1H，s，ArH)，7.46(1H，s，ArH)，7.41(1H，s，ArH)，7.16(1H，d，NH)，5.66(1H，t，OH)，4.96(2H，d，CH2)，4.51(1H，m，CH)，2.34(3H，s，CH3)，2.31(3H，s，CH3)，2.09-1.58(8H，m，4CH2)實施例20N-環(huán)己基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為環(huán)己胺。
熔點202-204℃。
MS(EI)324.0(M+)。
實施例21N-芐基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為芐胺。
熔點144-146℃。
MS(+Q)333.0(M+1)。
1H-NMR(δ)8.05(1H，s，ArH)，7.87(1H，d，NH)，7.20-7.51(7H，m，7ArH)，4.97(2H，s，CH2)，4.74(2H，s，CH2)，2.34(3H，s，CH3)，2.29(3H，s，CH3)實施例22N-正戊基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為正戊胺。
熔點164-166℃。
MS(+Q)313.5(M+1)。
1H-NMR(δ)8.04(1H，s，ArH)，7.46(1H，s，ArH)，7.41(1H，s，ArH)，7.16(1H，d，NH)，4.95(2H，s，CH2)，3.50(2H，m，CH2)，2.34(3H，s，CH3)，2.31(3H，s，CH3)，1.65(2H，m，CH2)，1.34(4H，m，2CH2)，0.88(3H，t，CH3)實施例23N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為3-二甲氨基-2，2-二甲基丙胺。
熔點136-138℃。
1H-NMR(δ)8.04(1H，s，ArH)，7.48(1H，s，ArH)，7.41(1H，s，ArH)，4.95(2H，s，CH2)，3.46(2H，s，CH2)，2.34(3H，s，CH3)，2.31(3H，s，CH3)，2.29(6H，s，2CH3)，2.27(2H，s，CH2)，0.96(6H，s，2CH3)實施例24N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為3-環(huán)己氨基丙胺。
熔點178-180℃。
1H-NMR(δ)8.03(1H，s，ArH)，7.47(1H，s，ArH)，7.39(1H，s，ArH)，4.95(2H，s，CH2)，3.56(2H，t，CH2)，2.60(2H，t，CH2)，2.34(3H，s，CH3)，2.30(3H，s，CH3)，1.83-1.74，1.17-0.98(10H，m，5CH2)，1.66(2H，m，CH2)，1.54(H，m，CH)實施例25N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為2-(嗎啉-4-基)乙胺。
熔點128-130℃。
1H-NMR(δ)8.04(1H，s，ArH)，7.48(1H，s，ArH)，7.40(1H，s，ArH)，4.96(2H，s，CH2)，3.63(2H，t，CH2)，3.58(4H，t，2CH2)，2.60(2H，t，CH2)，2.50(4H，t，2CH2)，2.34(3H，s，CH3)，2.30(3H，s，CH3)實施例26N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為2，2，6，6-四甲基哌啶-4-胺。
熔點238-240℃。
1H-NMR(δ)8.04(1H，s，ArH)，7.48(1H，s，ArH)，7.37(1H，s，ArH)，4.96(2H，s，CH2)，4.62(H，m，CH)，2.34(3H，s，CH3)，2.30(3H，s，CH3)，1.85(2H，t，CH2)，1.27(8H，m，2CH3，CH2)，1.08(6H，s，2CH3)實施例27N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例17方法制備該化合物，只是所用R1NH2為3-(嗎啉-4-基)丙胺。
熔點162-164℃。
1H-NMR(δ)8.02(1H，s，ArH)，7.47(1H，s，ArH)，7.37(1H，s，ArH)，4.95(2H，s，CH2)，3.63(4H，t，2CH2)，3.56(2H，t，CH2)，2.41(6H，t，3CH2)，2.33(3H，s，CH3)，2.30(3H，s，CH3)，1.81(2H，m，CH2)實施例28N-異丙基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為異丙胺。
熔點162-164℃。
1H-NMR(δ)8.02(1H，s，ArH)，7.47(1H，s，ArH)，7.37(1H，s，ArH)，4.95(2H，s，CH2)，3.63(4H，t，2CH2)，3.56(2H，t，CH2)，2.41(6H，t，3CH2)，2.33(3H，s，CH3)，2.30(3H，s，CH3)，1.81(2H，m，CH2)實施例29N-正丙基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為正丙胺。
熔點140-142℃。
MS(+Q)257.2(M+1)實施例30N-異丁基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為異丁胺。
熔點162-164℃。
MS(+Q)271.4(M+1)。
1H-NMR(δ)8.45(1H，s，ArH)，8.08(1H，dd，J＝8Hz，ArH)，7.66(1H，t，J＝8Hz，NH)，7.56(1H，dd，ArH)，7.37(1H，td，ArH)，7.26(1H，td，ArH)，5.34(1H，寬峰，OH)，4.65(2H，s，CH2)，2.09(1H，m，CH)，0.93(6H，d，2CH3)實施例31N-正丁基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為正丁胺。
熔點146-148℃。
MS(+Q)270.9(M+1)實施例32N-環(huán)己基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為環(huán)己胺。
熔點190-192℃。
1H-NMR(δ)8.27(1H，d，ArH)，7.60(1H，d，ArH)，7.51(1H，s，ArH)，7.40(1H，td，ArH)，7.29(1H，td，ArH)，4.96(2H，s，CH2)，4.14(1H，m，CH)，1.15-1.96(10H，m，5CH2)實施例33N-正辛基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為正辛胺。
熔點96-98℃。
MS(+Q)327.3(M+1)
實施例34N-苯基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為苯胺。
熔點222-224℃。
MS(+Q)291.0(M+1)實施例35N-芐基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為芐胺。
熔點160-162℃。
MS(+Q)305.2(M+1)實施例36N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為3-二甲氨基-2，2-二甲基丙胺。
熔點106-108℃。
MS(+Q)328.1(M+1)實施例37N-(3-環(huán)己氨基丙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為3-環(huán)己氨基丙胺。
熔點84-86℃。
MS(+Q)354.0(M+1)實施例38N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為2-(嗎啉-4-基)乙胺。
熔點146-148℃。
MS(+Q)328.3(M+1)。
1H-NMR(δ)8.39(1H，s，ArH)，8.06(1H，dd，ArH)，7.58(1H，dd，ArH)，7.40(1H，td，ArH)，7.29(1H，td，ArH)，4.63(2H，s，CH2)，3.67(2H，t，CH2)，3.58(4H，t，2CH2)，2.62(2H，t，CH2)，2.50(4H，t，2CH2)實施例39N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為3-(嗎啉-4-基)丙胺。
熔點136-138℃。
1H-NMR(δ)8.27(1H，d，ArH)，7.57(1H，d，ArH)，7.52(1H，s，ArH)，7.40(1H，td，ArH)，7.28(1H，td，ArH)，4.96(2H，s，CH2)，3.64(4H，t，2CH2)，3.60(2H，t，CH2)，2.42(2H，t，CH2)，2.40(4H，t，2CH2)，1.82(2H，t，CH2)實施例40N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是所用R1NH2為2，2，6，6-四甲基哌啶-4-胺。
熔點154-156℃。
1H-NMR(δ)8.28(1H，d，ArH)，7.57(1H，d，ArH)，7.53(1H，s，ArH)，7.41(1H，td，ArH)，7.29(1H，td，ArH)，4.97(2H，s，CH2)，4.70(1H，m，CH)，1.86(2H，d，CH2)，1.29(6H，s，CH3)，1.11(6H，s，2CH3)，1.05(2H，d，CH2)實施例41N-異丁基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例2方法制備該化合物，只是用4-氟-3-硝基三氟甲苯替換實施例2.1中的鄰氟硝基苯，所用R1NH2為異丁胺。
熔點192-194℃。
MS(+Q)339.1(M+1)。
1H-NMR(δ)8.54(1H，s，ArH)，8.31(1H，d，ArH)，7.81(1H，s，ArH)，7.56(1H，d，ArH)，4.65(2H，s，CH2)，2.43(2H，d，CH2)，2.10(1H，m，CH)，0.93(6H，d，2CH3)實施例42N-正丁基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例41方法制備該化合物，只是所用R1NH2為正丁胺。
熔點178-180℃。
MS(+Q)339.1(M+1)。
1H-NMR(δ)8.53(1H，s，ArH)，8.31(1H，d，ArH)，7.81(1H，s，ArH)，7.56(1H，d，ArH)，4.65(2H，s，CH2)，3.55(2H，t，CH2)，1.65(2H，m，CH2)，1.38(2H，m，CH2)，0.92(3H，d，CH3)實施例43N-環(huán)戊基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例41方法制備該化合物，只是所用R1NH2為環(huán)戊胺。
熔點218-220℃。
MS(+Q)351.1(M+1)。
1H-NMR(δ)8.53(1H，s，ArH)，8.32(1H，d，ArH)，7.82(1H，s，ArH)，7.58(1H，d，ArH)，4.65(2H，s，CH2)，4.60(H，m，CH)，2.09-1.55(8H，m，4CH2)實施例44N-芐基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例41方法制備該化合物，只是所用R1NH2為環(huán)戊胺。
熔點176-178℃。
1H-NMR(δ)8.56(1H，s，ArH)，8.32(1H，d，ArH)，7.80(1H，s，ArH)，7.58(1H，d，ArH)，7.44-7.21(5H，m，5ArH)，4.77(2H，s，CH2)，4.66(2H，s，CH2)實施例45N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺按實施例41方法制備該化合物，只是所用R1NH2為環(huán)戊胺。油狀物。
MS(+Q)351.1(M+1)。
1H-NMR(δ)8.53(1H，s，ArH)，8.30(1H，d，ArH)，7.80(1H，s，ArH)，7.56(1H，d，ArH)，4.66(2H，s，CH2)，3.06(2H，t，CH2)，2.61(2H，t，CH2)，2.32(1H，寬峰，OH)，1.83-1.75，1.18-0.98(10H，m，5CH2)，1.65(2H，m，CH2)，1.54(1H，m，CH)實驗例1溶解對比實驗將實施例2化合物4.0mg放入試管1中，取4.0mg的化合物IRFI-165(N-環(huán)戊基-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺，按照US Pat.6124287合成)放入試管2中。取1.0mL二甲基亞砜分別加入兩個試管，將樣品溶解。然后緩慢向試管中分別加入蒸餾水，當加入0.9mL蒸餾水時試管2出現(xiàn)渾濁。試管1在加入2.1mL蒸餾水后出現(xiàn)渾濁。
實驗例2本發(fā)明化合物的對腺苷A1受體的親和力通過體外受體競爭性結合實驗來說明。
膜蛋白的提取將Wistar大鼠斷頭取腦，在冰浴中將全腦按1∶10(w/v)勻漿液在1000g、4℃條件下離心10分鐘。取上清液在13000g離心20分鐘。取沉淀用反應液10ml重新懸浮，37℃水浴保溫30分鐘。在4℃條件下20000g離心10分鐘。取沉淀再用適量反應液重懸。用考馬亮藍法測定蛋白濃度。將蛋白液稀釋至所需濃度(2mg/ml)備用。
放射配體競爭結合率實驗使用DMSO溶解被測藥物，并用pH7.4的Tris-HCl稀釋所需濃度；膜蛋白濃度為30μg/管；非標配體R-PIA溶液濃度30μmol.L-1?？偡磻w積為300μL?？偨Y合管中加入反應液100μL、同位素[3H]-DPCPX溶液100μL和膜蛋白100μL；非特異管中加入非標配體R-PIA溶液100μL、同位素[3H]-DPCPX溶液100μL和膜蛋白100μL；藥物管中加入藥物100μL、同位素[3H]-DPCPX溶液100μL和膜蛋白100μL。測定化合物的抑制百分率(IP)。如表1所示。然后對其中抑制百分率在90％以上的化合物使用非線性曲線法測定IC50值，根據(jù)Cheng-Prusoff方程計算出Ki值。如表2所示。
表1編號 IP(％) 編號IP(％) 編號IP(％)實施例193.0±7.0 實施例1657.5±5.5 實施例3175.5±0.5實施例294.0±6.0 實施例1747.0±8.0 實施例3282.5±3.5實施例494.5±2.5 實施例1839.5±12.5 實施例3313.0±6.0實施例576.5±9.7 實施例1992.5±0.5 實施例3412.5±10.5實施例693.0±1.0 實施例2069.5±3.5 實施例3552.0±1.0實施例760.5±3.5 實施例2144.0±9.0 實施例3616.5±6.5實施例851.7±13.2 實施例2273.5±5.5 實施例3724.0±10.2實施例965.0±20.6 實施例2332.5±5.5 實施例3821.7±11.3實施例10 52.0±1.0 實施例2524.0±11.0 實施例3924.7±11.4實施例11 77.0±11.4 實施例2623.5±0.5 實施例4019.3±12.3實施例12 72.0±3.0 實施例2712.0±1.0 實施例4158.5±4.5實施例13 51.5±0.5 實施例2871.0±1.0 實施例4271.0±7.0實施例14 40.0±42.7 實施例2967.5±8.5 實施例4378.0±9.0實施例15 78.3±15.3 實施例3068.5±4.5 實施例4453.5±7.5實施例4593.0±0.0表2編號 Ki，A1(nM)實施例17實施例219實施例423實施例687實施例19 13實施例45 48權利要求
1.通式I所示的咪唑并[1，2-a]喹喔啉-1-甲醇化合物及其可藥用的鹽 其中其中R1是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；所述烷基也可以被芳基、單或二取代氨基、或雜環(huán)基取代，其中氨基的取代基選自烷基或環(huán)烷基，其中雜環(huán)基還可以被烷基取代，其中烷基還可以被芳基取代；所述雜環(huán)基可以被烷基取代；各個R2相同或不同，為鹵素、烷基或鹵代烷基等取代基；n為0或1或2，當n為2時，兩個R2可以不同，也可以為二鹵代、二烷基或二鹵代烷基等對稱雙取代基；R為H或羥基保護基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，化合物選自N-異丙基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丙基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丁基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)己基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正辛基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-苯基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺醇N-芐基-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-1-甲醇N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)己氨基丙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丁基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)己基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-芐基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正戊基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丁基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-芐基-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丙基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正丁基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)己基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-芐基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-正己基-7，8-二氯-1-羥甲基并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2-(四氫吡咯-4-基)乙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-[(1-乙基四氫吡咯-2-基)甲基]-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(1-芐基哌啶-4-基)-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，化合物選自N-環(huán)戊基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7，8-二甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-(3-環(huán)己氨基丙基)-7-三氟甲基-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-異丁基-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)戊基-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺N-環(huán)己基-7，8-二氯-1-羥甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-胺。
4.一種藥物組合物，包括治療有效劑量的權利要求1～3任一項的化合物和可藥用載體或賦形劑。
5.權利要求1～3任一項的化合物在制備用于預防和/或治療抑郁、認知缺陷、腎衰竭、哮喘、急性呼吸窘迫癥、心率失常、心臟驟停的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的取代1－羥甲基咪唑并[1，2－a]喹喔啉化合物或其可藥用鹽，式中各基團的定義如說明書中所述，此類化合物及其藥用組合物，以及這些藥用組合物作為腺苷受體拮抗劑在預防或治療抑郁、認知缺陷、腎衰竭、哮喘、急性呼吸窘迫癥、心率失常、心臟驟停等病癥方面的用途。
文檔編號A61P9/00GK1609105SQ200310101878
公開日2005年4月27日 申請日期2003年10月22日 優(yōu)先權日2003年10月22日
發(fā)明者惲榴紅, 劉春河, 李偉章, 李錦 , 蘇瑞斌, 王勃, 劉 英 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所