專利名稱：一種供臨床使用的注射用頭孢泊肟鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗生素制劑，特別涉及一種新的供注射用可穩(wěn)定貯存且易溶于水的頭孢泊肟鹽。該粉針劑加注射用水溶解后即可注射使用，可有效廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
頭孢泊肟鹽的結(jié)構(gòu)式如下 其中的X為Na或K。即(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸鹽。通稱為頭孢泊肟鹽(Cefpodoxime Salt)。
背景技術(shù)：
頭孢泊肟鹽為第三代頭孢菌素?；钚圆糠譃轭^孢泊肟。頭孢泊肟可以抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，為殺菌藥，且對陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。與一代、二代頭孢菌素品種相比，頭孢泊肟增強(qiáng)了對腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌等常見呼吸道致病菌以及淋病奈瑟菌的抗菌活性。體內(nèi)分布較廣，組織通透性較好，在肺、扁桃體有很好的分布，可以進(jìn)入胸膜液和皮膚皰液。
體外抗菌活性研究表明，頭孢泊肟對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌具有廣譜抗菌作用。流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌、肺炎球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯桿菌、腦膜炎雙球菌、出血敗血性巴斯德菌、沙門氏菌、志賀氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌等對頭孢泊肟較敏感，抑制上述菌的MIC90≤0.06～1mg/L，與頭孢克肟、頭孢特侖、頭孢他美的作用相仿，通常強(qiáng)于頭孢呋辛、奧格門汀、阿莫西林、頭孢克洛及頭孢氨芐。頭孢泊肟對蜂房哈夫尼菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、嗜水氣單胞菌、摩氏摩根菌和粘質(zhì)沙雷氏菌屬的作用較弱，而幽門螺旋桿菌和普通變形桿菌對其有中度敏感性，MIC90≤4mg/L，假單胞菌屬中的絕大部分菌對其具有耐藥性。對于革蘭氏陽性菌，頭孢泊肟抗釀膿鏈球菌、肺炎雙球菌、無乳鏈球菌、青霉素敏感型肺炎球菌以及多種溶血性鏈球菌的MIC90≤0.25mg/L，與阿莫西林、頭孢呋辛和奧格門汀抗菌活性相仿，強(qiáng)于頭孢克肟、頭孢特侖及頭孢他美等藥。葡萄球菌對頭孢泊肟中度敏感，抑制葡萄球菌作用不如氟喹諾酮類。糞腸球菌、腐生鏈球菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌及棒狀桿菌對頭孢泊肟易產(chǎn)生耐藥性。
由于對β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，該藥對許多產(chǎn)酶耐青霉素和部分耐頭孢菌素的細(xì)菌有抗菌活性。頭孢泊肟對金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn)酶菌)、球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腐生葡萄球菌等革蘭氏陽性菌和大腸埃希氏桿菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)酶菌)，肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟氏菌(包括產(chǎn)酶菌)、奇異變形桿菌等革蘭氏陰性菌具有體外抗菌活性，且對這些細(xì)菌引起的感染有治療作用，有希望用作注射劑。
國內(nèi)外已上市的同類品種頭孢泊肟酯(US4486425，WO0134611，EP1204667)的口服制劑為前體藥物，其本身無抗菌活性，口服經(jīng)腸道吸收后在腸壁被非特異性酯酶水解為頭孢泊肟而發(fā)揮抗菌作用。文獻(xiàn)報道，口服頭孢泊肟酯的絕對生物利用度約相當(dāng)于靜脈注射頭孢泊肟鈉的50％，藥物吸收不完全。然而頭孢泊肟鹽制成注射用制劑，以活性形式直接注入體內(nèi)，克服了頭孢泊肟酯口服吸收率低的問題，且起效迅速。另外頭孢泊肟酸鹽為合成頭孢泊肟酯過程的中間體，生產(chǎn)工藝較頭孢泊肟酯簡單，降低了生產(chǎn)成本。目前國內(nèi)外均無注射用頭孢泊肟鹽臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可穩(wěn)定貯存且易溶于水的頭孢泊肟鹽，其以粉末制劑形式供給，以便由醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜彝ㄟ^將其溶于水而配制成可注射水溶液。
本發(fā)明的一個方面是提供一種供臨床使用的注射劑，它包括頭孢泊肟鹽。
所述頭孢泊肟鹽是其鈉鹽或鉀鹽。
所述注射劑或者只包括頭孢泊肟鹽粉針劑，或者包括頭孢泊肟鹽粉針劑和注射液組成的藥盒。
其中，該藥盒中粉針劑與注射液的配比是100mg粉針劑∶1ml水∶100ml的0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液。
本發(fā)明的另一方面是提供了一種注射劑的制備方法，包括將頭孢泊肟鹽原料經(jīng)噴霧干燥法制成無菌粉末，在無菌條件下分裝、加塞并用鋁蓋密封制得。
在制備注射用頭孢泊肟鹽的過程中，我們作了大量的實(shí)驗(yàn)。
(1)水溶性試驗(yàn)取本品(批號030401)研細(xì)，稱取適量，置于加有10ml水的試管中，在25±2℃每隔5分鐘振搖30秒，30分鐘觀察溶解情況，如看不到溶質(zhì)顆粒時，即為完全溶解。結(jié)果加入溶質(zhì)的總量為1.20g。因此，試驗(yàn)表明本品在水中易溶。
(2)溶液的pH值取本品(批號030401)約0.2g，加水40ml溶解，照中國藥典2000年版二部附錄VI H測定pH值，結(jié)果為5.4。
(3)穩(wěn)定性試驗(yàn)將注射用頭孢泊肟鈉供試品(批號030601)，去除標(biāo)簽，在4500±500Lx照度下放置10天，溫度25℃，濕度40％，考察其外觀、水分、含量和降解產(chǎn)物，結(jié)果見表1。
表1注射用頭孢泊肟鈉的光照穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

將注射用頭孢泊肟鈉供試品(批號030601)，去除標(biāo)簽，放入相對濕度分別為75％和92.5％的密閉容器中，在25℃的恒溫箱中放置10天，考察其外觀、水分、含量和降解產(chǎn)物均無明顯變化(表2、3)。
表2注射用頭孢泊肟鈉的在75％相對濕度的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表3注射用頭孢泊肟鈉的在92.5％相對濕度的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

將注射用頭孢泊肟鈉供試品(批號030601)，去除標(biāo)簽，放入60℃的恒溫箱中放置10天，考察其外觀、水分、含量和降解產(chǎn)物均無明顯變化(表4)。
表4注射用頭孢泊肟鈉在60℃的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，在西林瓶密封包裝的條件下，采用避光的外包裝后，頭孢泊肟鈉粉末制劑于室溫條件下貯存比較穩(wěn)定。
本發(fā)明的另一方面是提供了一種頭孢泊肟鹽用于制備治療以下病菌的注射劑的用途金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn)酶菌)、球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腐生葡萄球菌等的革蘭氏陽性菌和大腸埃希氏桿菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)酶菌)，肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟氏菌(包括產(chǎn)酶菌)、奇異變形桿菌等的革蘭氏陰性菌。
用法用量 將本品用注射用水充分溶解，配制成每1ml含100mg的溶液，再加入到100ml的0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中，靜脈快速滴注。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1注射用頭孢泊肟鈉的制備取頭孢泊肟鈉原料50g，置于適當(dāng)無菌容器中，加無菌注射用水足量，攪拌使溶解，然后加配制量的0.02％活性炭，攪拌10分鐘，用無菌抽濾漏斗鋪滅菌濾紙濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，濾液經(jīng)噴霧干燥法制成無菌粉末，在無菌條件下西林瓶分裝、加塞并用鋁蓋密封制得。
試驗(yàn)1頭孢泊肟鈉對大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯桿菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用以深圳九新藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的注射用頭孢噻肟鈉(商品名凱帝龍；批號030108)為對照，比較研究了頭孢泊肟鈉和頭孢噻肟鈉對大腸埃希氏菌及肺炎克雷伯桿菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用。劑量分別為200、140、98、68.6、48、33.6和23.5mg/kg體重(分別以頭孢噻肟或頭孢泊肟計(jì))，小鼠腹腔注射應(yīng)用菌液10分鐘后，皮下注射給予試驗(yàn)藥或?qū)φ账?。試?yàn)期間小鼠按正常條件飼養(yǎng)，觀察給藥后小鼠24小時內(nèi)的生存情況。結(jié)果各劑量組中，試驗(yàn)藥與對照藥組間小鼠的存活率無顯著性差異。本品治療大腸埃希氏菌和肺炎克雷伯桿菌感染小鼠的ED50分別為48.1mg/kg和56.8mg/kg；對照藥注射用頭孢噻肟鈉治療大腸埃希氏菌和肺炎克雷伯桿菌感染小鼠的ED50則分別為50.4mg/kg和53.6mg/kg。試驗(yàn)表明在小鼠中，頭孢泊肟鈉對大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯桿菌所致感染的治療效果與頭孢噻肟鈉相近。眾多文獻(xiàn)表明，頭孢泊肟鈉在體內(nèi)對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性高于頭孢噻肟鈉。
試驗(yàn)2頭孢泊肟鈉的異常毒性試驗(yàn)取頭孢泊肟鈉適量(批號030401)，加0.9％氯化鈉注射液制成每1ml中含頭孢泊肟40mg的供試品溶液。供試用小鼠健康合格，體重17-20g，試驗(yàn)前按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)。取小鼠10只，雌雄各半，每只小鼠分別自尾靜脈注射供試品溶液0.5ml后，正常飼養(yǎng)，觀察小鼠在48小時內(nèi)的生存情況。結(jié)果全部小鼠在48小時內(nèi)未見死亡，異常毒性檢查符合規(guī)定。本品制劑用于臨床的劑量為一次250mg，即3.6mg/kg(以平均體重70kg計(jì)算)；該試驗(yàn)劑量大于人用劑量的200倍以上，本品制劑臨床使用安全。
試驗(yàn)3注射用頭孢泊肟鈉的體外溶血性試驗(yàn)、血管刺激性試驗(yàn)和過敏性試驗(yàn)(1)體外溶血試驗(yàn)藥品注射用頭孢泊肟鈉，由北京維科瑞醫(yī)藥技術(shù)研究所提供，規(guī)格250mg/瓶(以頭孢泊肟計(jì))，批號為030601。
動物家兔，體重2kg，新西蘭大耳白家兔，由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部動物室提供，合格證京實(shí)合字033。
方法1.制備2％紅細(xì)胞懸液，取家兔血10ml，除去纖維蛋白，反復(fù)離心洗滌后，用生理鹽水配成2％紅細(xì)胞懸液備用。
2.注射用頭孢泊肟鈉用生理鹽水配制成50mg/ml溶液，按表5加入各種液體，在37℃水中培養(yǎng)，觀察0.5、1、2、3、6小時有無溶血和粘集反應(yīng)。同時取注射用頭孢噻肟鈉，同法作平行試驗(yàn)。
表5注射用頭孢泊肟鈉體外溶血加樣表管品1 2 3 4 5 6 72％紅細(xì)胞ml 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.52.5頭孢泊肟鈉溶液ml0.2 0.5 1.0 1.5 2.0 - -生理鹽水ml 2.3 2.0 1.5 1.0 0.5 2.5-蒸餾水ml- - - - - - 2.5溶血反應(yīng)- - - + + - +3.注射用頭孢噻肟鈉用生理鹽水配制成50mg/ml溶液，按表6加入各種液體，在37℃水中培養(yǎng)，觀察0.5、1、2、3、6小時有無溶血和粘集反應(yīng)。
表6注射用頭孢噻肟鈉體外溶血加樣表管品 1 2 3 4 5 6 72％紅細(xì)胞ml2.5 2.52.52.52.5 2.52.5頭孢噻肟鈉溶液ml 0.2 0.51.01.52.0 - -生理鹽水ml 2.3 2.01.51.00.5 2.5-蒸餾水ml - - - - - - 2.5溶血反應(yīng) - - - + + - +結(jié)果按溶血性判斷標(biāo)準(zhǔn)，7號管(蒸餾水)在0.5、1、2、3小時部分溶血，6小時完全溶血，生理對照管及1、2、3號試驗(yàn)藥與對照藥管，溶液澄明紅色，管底無細(xì)胞殘留表明無溶血、粘集現(xiàn)象發(fā)生。4、5、6號試驗(yàn)藥與對照藥管在1小時，發(fā)生紅細(xì)胞沉積現(xiàn)象，培養(yǎng)6小時后振搖，聚集在管底紅細(xì)胞不能完全分散，表明有粘集反應(yīng)。
結(jié)論注射用頭孢泊肟鈉在2～10mg/ml范圍內(nèi)，無溶血和粘集反應(yīng)。
(2)血管刺激性試驗(yàn)藥品注射用頭孢泊肟鈉，由北京維科瑞醫(yī)藥技術(shù)研究所提供，批號為030601，規(guī)格為250mg/瓶(以頭孢泊肟計(jì))。試驗(yàn)藥物的配制用注射用生理鹽水稀釋。
動物新西蘭大耳白家兔，由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部動物室提供，體重2.5kg，合格證京實(shí)合字033。
取家兔9只，隨機(jī)分成3組，每組3只，即頭孢泊肟12.5，25，50mg/ml組，每只家兔右耳每天按5ml/只注射不同濃度頭孢泊肟鈉連續(xù)三天，左耳注射等體積生理鹽水，靜注速度為5ml/2分鐘，第三天給藥后2小時，處死動物取雙耳，作組織病理切片，觀察有無病理改變。用肉眼和光鏡，按常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)辦法進(jìn)行評分及判斷。
結(jié)果表明家兔耳靜脈注射12.5～50mg/ml不同濃度頭孢泊肟鈉，肉眼及病理組織學(xué)檢查，未見肉皮組織損傷、血栓形成及周圍組織水腫等病理變化。頭孢泊肟鈉臨床滴注濃度為250或500mg于100ml生理鹽水中，其濃度值為2.5～5.0mg/ml，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在該濃度下對血管無明顯刺激作用，可以滿足臨床需要。
(3)過敏性試驗(yàn)藥品注射用頭孢泊肟鈉，由北京維科瑞醫(yī)藥技術(shù)研究所提供，批號為030601，規(guī)格為250mg/瓶。試驗(yàn)藥物的配制用注射用生理鹽水稀釋。
動物健康豚鼠，由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部動物室提供，體重300g，合格證京實(shí)合字046。
取豚鼠6只，每只隔日腹腔注射藥液(30mg/ml)0.5ml，共注射3次。然后分成2組，分別在第1次注藥后14天及21天再從頸靜脈注射原藥液1ml。觀察豚鼠癥狀，如在注藥后幾分鐘內(nèi)，表現(xiàn)興奮不安，呼吸困難，迅速窒息死亡，表明本品有致敏作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組動物均無上述癥狀發(fā)生。
結(jié)論注射用頭孢泊肟鈉在豚鼠體內(nèi)無致敏作用。
權(quán)利要求
1.一種供臨床使用的注射劑，特征在于包括頭孢泊肟鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的注射劑，特征在于所述頭孢泊肟鹽是其鈉鹽或鉀鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的注射劑，特征在于包括頭孢泊肟鹽粉針劑，或者包括頭孢泊肟鹽粉針劑和注射液組成的藥盒。
4.如權(quán)利要求3所述的注射劑，特征在于藥盒中粉針劑與注射液的配比是100mg粉針劑∶1ml水∶100ml的0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液。
5.如權(quán)利要求1所述的注射劑的制備方法，包括將頭孢泊肟鹽原料經(jīng)噴霧干燥法制成無菌粉末，在無菌條件下分裝、加塞并用鋁蓋密封制得。
6.如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟鹽用于制備治療以下病菌的注射劑的用途金黃色葡萄球菌、球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腐生葡萄球菌等的革蘭氏陽性菌和大腸埃希氏桿菌、流感嗜血桿菌，肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟氏菌、奇異變形桿菌等的革蘭氏陰性菌。
全文摘要
一種供臨床使用的注射用頭孢泊肟鹽抗生素制劑。本品為第三代頭孢菌素類抗生素，是治療多數(shù)革蘭氏陽性細(xì)菌和陰性菌感染的有效藥物。體內(nèi)外藥效學(xué)研究表明頭孢泊肟對β—內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，抗菌譜廣泛、抗菌活性強(qiáng)。本發(fā)明提供的粉針劑，于包裝條件下可穩(wěn)定貯存且易溶于水。本品在動物中進(jìn)行的體外溶血性、血管刺激性和過敏性試驗(yàn)及異常毒性試驗(yàn)表明，本品符合臨床靜脈注射給藥的要求，可安全使用。該制劑的制備方法包括采用合成的頭孢泊肟鈉原料50g，置于適當(dāng)無菌容器中，加無菌注射用水足量，攪拌使溶解，然后加配置量的0.02％活性炭，攪拌10分鐘，用無菌抽濾漏斗鋪滅菌濾紙濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，濾液經(jīng)噴霧干燥法制成無菌粉末，在無菌條件下西林瓶分裝、加塞并用鋁蓋密封制得。至目前為止，國內(nèi)外未見該藥品有粉針劑報道，采用注射劑以活性形式直接給藥，克服了頭孢泊肟酯口服吸收率低的問題。
文檔編號A61P31/00GK1608624SQ20031010184
公開日2005年4月27日 申請日期2003年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月21日
發(fā)明者魏敏吉 申請人:北京維科瑞醫(yī)藥技術(shù)研究所, 杭州國光藥業(yè)有限公司