專利名稱：以衍生環(huán)糊精穩(wěn)定化的含有水性填充組合物的膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在水性填充物中含有衍生環(huán)糊精的膠囊，其中環(huán)糊精的量足以使囊殼穩(wěn)定化并免受填充物中水的溶蝕、溶解、溶脹或降解。
背景技術(shù)：
眾所周知液體或半固體填充的膠囊。這些填充組合物通常比固體填充的膠囊優(yōu)越，因?yàn)橐后w或半固體填充的膠囊比固體填充的膠囊更易于得到較高的含量均勻性。
膠囊填充組合物可以是水性的或非水性的。通常用于膠囊填充組合物的物質(zhì)包括1)與水不混溶的、揮發(fā)性的和非揮發(fā)性的液體，2)水混溶性的、揮發(fā)性的和非揮發(fā)性的液體，和3)其他載體，例如甘油、丙二醇、水和低分子量的醇、酮、酸、胺和酯?；钚晕镔|(zhì)經(jīng)?；鞈矣谥参镉突虻V物油、甘油三酯、二元醇如聚乙二醇和丙二醇、表面活性劑如聚山梨醇酯或它們的組合中。
所選擇的膠囊的成殼物質(zhì)能使囊殼對填充組合物的穩(wěn)定性最大化，同時(shí)活性物質(zhì)保持理想的釋放特征。為了可以應(yīng)用于水性環(huán)境如向患者經(jīng)口給藥，非水性填充組合物得到廣泛應(yīng)用，因?yàn)槟z囊的殼必須是水溶性的、可溶蝕的或可降解的。但是，經(jīng)常需要在填充組合物中包含水，以得到活性成分理想的釋放特征、增加填充組合物中活性成分的溶出和/或使填充組合物中各種成分的穩(wěn)定性最大化。當(dāng)使用水性填充組合物時(shí)，膠囊殼通常由更能耐水溶解、溶蝕或降解的材料制成。
已知許多不同的相對水穩(wěn)定的殼組合物。那些殼組合物通常包含能減少殼對填充組合物中的水的不穩(wěn)定性的物質(zhì)，或者由這樣的方法制成。例如，Banner Pharmacaps和Cardinal Health提供在一定程度上對親脂性填充物和另一種對親水性填充物穩(wěn)定的膠囊。但是，使用這種殼會改變膠囊制劑的性能。因此，藥劑科學(xué)家必須小心地在包含于填充組合物中的水的量和殼的水穩(wěn)定性質(zhì)之間尋求平衡。而且，已知的水性填充組合物受到可以包含于其中的水的量、活性物質(zhì)和賦形劑的組合的限制。換言之，含有攜帶大量水的填充組合物的已知的殼在儲存過程中仍然會降解、溶解、溶脹或溶蝕。
許多文獻(xiàn)公開膠囊劑型，其填充有水性液體或半固體載體、活性物質(zhì)和用于減少或阻止填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解的其它組分。
Kuentz等(International Journal of Pharmaceutics(2002)，236(1-2)，145-152)公開的膠囊填充有液體組合物，其含有水、PEG和聚乙烯吡咯烷酮，或者含有水、甘油酯(LABRASOL)和膠體二氧化硅(AEROSIL)。加入這些組分來確定它們的何種組合能減少或阻止填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解。Kuentz等沒有公開環(huán)糊精的應(yīng)用。
Bowtle(題目是″Liquid-encapsulation technology for oral delivery″的講座)公開氫化的葡萄糖漿作為適用于液體填充的膠囊中的物質(zhì)的應(yīng)用。Bowtle沒有公開環(huán)糊精在減少或阻止填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解中的應(yīng)用。
Mochizuki等的日本專利No.JP 61207329公開的軟明膠膠囊填充有水性的液體載體、糖和活性物質(zhì)。糖的量相對于填充組合物≥55重量％。所公開的糖例如為蔗糖、葡萄糖、果糖和麥芽糖。糖的量足以減少或阻止填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解。Mochizuki等沒有公開環(huán)糊精在減少或阻止填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解中的應(yīng)用。
Lucks等的德國專利No.DE 19545043公開一種液體填充的軟明膠膠囊。液體存在于單一相中。填充組合物包含1-20重量％的多元醇(例如甘油、丙二醇或PEG)或苯甲醇、1-20重量％的表面活性劑、79-98重量％的助表面活性劑(例如甘油酯)、＜5重量％的乙醇和＜10重量％的水。Lucks等沒有公開環(huán)糊精。水的量低到足以使填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解最小化。Lucks等沒有公開環(huán)糊精在減少或阻止填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解中的應(yīng)用。
Brunel的美國專利No.5,037,698公開一種固體或半固體填充的膠囊，其中填充組合物包含水(0.1-10重量％)、增稠劑(≥35重量％)、吸濕劑或潮解劑(0.1-50重量％)和任選的平衡保護(hù)劑(0.1-15重量％)。水的量等于或接近相對于吸濕劑或潮解劑的化學(xué)計(jì)量，從而可以形成水合物，但是水對殼的降解被最小化。增稠劑是熱軟化的固體或半固體賦形劑。平衡保護(hù)劑包括化合物例如脂肪族的或芳香族羥基化合物，包括例如緩和劑(甘油)和油。Brunel沒有公開環(huán)糊精的應(yīng)用。
Yiv的美國專利No.5,707,648公開兩相液體填充的膠囊，其含有油相和水相。水相包括水(2-30重量％)和PEG(60-95重量％)，其中PEG與水的比≥2∶1或?yàn)?∶1-99∶1。該制劑還需要表面活性劑和活性物質(zhì)。PEG的量足以減少或阻止填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解。Yiv沒有公開環(huán)糊精的應(yīng)用。
Curatolo等的美國專利授權(quán)前公開No.2003/0133974所公開的微囊劑型含有舍曲林；但是，該劑型包含與水不混溶的載體。
環(huán)糊精和它們的衍生物廣泛地用于液體制劑，以增強(qiáng)疏水性化合物的水溶性。環(huán)糊精是源自淀粉的環(huán)狀碳水化合物。未改性的環(huán)糊精在圓柱狀結(jié)構(gòu)中連接到一起的吡喃型葡萄糖單元的數(shù)目上有差異。母體環(huán)糊精含有6、7或8個(gè)吡喃型葡萄糖單元，分別稱作α-、β-和γ-環(huán)糊精。每個(gè)環(huán)糊精亞單元在2和3位具有第二羥基以及在6位具有第一羥基。環(huán)糊精可被形象地描述為空心的截錐體，其具有親水性外表面和疏水性內(nèi)腔。在水性溶液中，這些疏水腔為可以將其全部或部分結(jié)構(gòu)裝入這些腔中的疏水性有機(jī)化合物提供駐所。該過程稱作包合配合作用，可以增強(qiáng)配位的藥物的表觀水溶性和穩(wěn)定性。配合物由疏水相互作用穩(wěn)定化，不涉及任何共價(jià)鍵的形成。
母體環(huán)糊精的化學(xué)改性(通常在羥基基團(tuán)上)已經(jīng)產(chǎn)生了許多衍生物，它們有時(shí)具有更高的安全性，且同時(shí)保留或提高了環(huán)糊精的配位能力。目前可以得到許多不同的環(huán)糊精衍生物，包括磺基丁基醚衍生物例如SBE1-β-CD和SBE4-β-CD(取代度約為4)、SBE7-β-CD(取代度約為7；CAPTISOL環(huán)糊精)；羥丙基衍生物例如ENCAPSINTM(取代度約為4；HP4-β-CD)和MOLECUSOLTM(取代度約為8；HP8-β-CD)；羧基化衍生物；硫酸化衍生物；烷基化衍生物；羥烷基化衍生物；甲基化衍生物；和羧基-β-環(huán)糊精，例如琥珀酰-β-環(huán)糊精、6A-氨基-6A-脫氧-N-(3-羧丙基)-β-環(huán)糊精。
SAE-CD是一類帶負(fù)電荷的環(huán)糊精，其烷基間隔基、鹽形式、取代度和起始母體環(huán)糊精的性質(zhì)不同。每個(gè)環(huán)糊精分子平均具有約7個(gè)取代基的β-環(huán)糊精的磺基丁基醚衍生物的鈉鹽(SBE7-β-CD)由CyDex，Inc.(Kansas)商業(yè)化，稱作CAPTISOL環(huán)糊精。
磺基丁基醚-β-環(huán)糊精(Captisol)陰離子磺基丁基醚取代基能急劇提高母體環(huán)糊精的水溶性。藥物與CAPTISOL環(huán)糊精的可逆的、非共價(jià)的配位作用通常能提高藥物在水溶液中的溶解度和穩(wěn)定性。
許多文獻(xiàn)公開的膠囊劑型包含含有環(huán)糊精、水性或非水性載體、活性物質(zhì)和其它藥物賦形劑的填充組合物。
Wilson等的美國專利No.6,287,594和Meyer等的美國專利No.6,365,180公開經(jīng)口的液體組合物，其可以包含在膠囊劑型中。該液體組合物含有酸性活性物質(zhì)、分散劑、增溶劑(0-90重量％或60-90重量％)、任選的表面活性劑(0-10重量％)和任選的增塑劑(0-25重量％)。分散劑可以是基于碳水化合物的物質(zhì)，例如″衍生環(huán)糊精″。增溶劑是水或聚乙二醇?；钚晕镔|(zhì)與分散劑的比例是約3∶1至約1∶30。該專利沒有公開環(huán)糊精可以減少或阻止水性填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解。而且，沒有公開包含環(huán)糊精的實(shí)施例。
Chen等的美國專利No.6,383,471公開的液體組合物含有可離子化的疏水性活性藥物、離子化劑、表面活性劑和任選的增溶劑、甘油三酯和中和劑。該液體組合物可以用在膠囊中。Chen等公開，增溶劑可以包含環(huán)糊精，以及許多其它的化合物。磺基丁基醚環(huán)糊精作為示例性的環(huán)糊精列出。Chen等沒有公開或暗示該環(huán)糊精的量足以減少或阻止水性填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解。
Stella等的美國專利No.6,046,177和5,874,418公開的膠囊劑型含有SAE-CD和活性物質(zhì)的非水性的固體物理混合物。該物理混合物不是液體或半固體組合物，且水不包含在該物理混合物中，以減少環(huán)糊精和活性物質(zhì)之間的包合配合物的形成。Stella等沒有公開該環(huán)糊精的量足以減少或阻止填充組合物中的水對殼的溶解、溶蝕或降解。
Stella等的美國專利No.5,376,645和No.5,134,127公開的藥物組合物含有活性物質(zhì)、SAE-CD和液體或固體載體。該SAE-CD和活性物質(zhì)作為包合配合物存在。Stella等概括地公開“其中活性成分(含有SAE-CD和活性物質(zhì)的包合配合物的混合物)與水或油相混合的軟明膠膠囊”。他們還公開“適用于經(jīng)口給藥的藥物制劑，其中載體是液體，該載體適于作為水性液體或非水性液體中的溶液存在，或作為水包油或油包水型乳液存在”。Stella等沒有公開或暗示SAE-CD可以以足以減少或阻止填充組合物中的水對殼的溶解、溶蝕或降解的量存在于(用于膠囊的)水性填充組合物中。而且，Stella等公開其中SAE-CD必須與活性物質(zhì)形成包合配合物的組合物。
Parmerter等的美國專利No.3,426,011公開具有磺基烷基醚取代基的陰離子環(huán)糊精衍生物。Parmerter等沒有公開磺基烷基醚環(huán)糊精在包含在膠囊中的水性組合物中的應(yīng)用。Lammers等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；Staerke(1971)，23(5)，167-71)公開磺基烷基醚衍生環(huán)糊精；但是，他們沒有公開環(huán)糊精在減少或阻止水性填充組合物對殼的溶解、溶蝕或降解中的應(yīng)用。
仍然需要改良的膠囊填充組合物，其能使囊殼對填充組合物中的水的溶解、溶蝕、溶脹或降解穩(wěn)定?，F(xiàn)有技術(shù)都沒有公開或暗示本文所述的發(fā)明。現(xiàn)有技術(shù)也沒有公開用于膠囊的水性填充組合物，其中該填充組合物包含衍生環(huán)糊精，如SAE-CD、活性物質(zhì)和水性載體，且衍生環(huán)糊精的量足以減少或阻止填充組合物中的水對膠囊殼的溶解、溶蝕、溶脹或降解。而且，現(xiàn)有技術(shù)沒有公開或暗示通過向填充組合物中加入衍生環(huán)糊精來穩(wěn)定圍繞著水性填充組合物的水溶性的、可溶蝕的、可溶脹的或可降解的膠囊殼的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明試圖克服在其它已知制劑中固有的一些或全部缺點(diǎn)。本發(fā)明提供可商業(yè)化的用于硬膠囊或軟膠囊的組合物，使得在制備和儲存填充有該水性填充組合物的膠囊時(shí)，膠囊殼在填充的膠囊的可接受的儲存期內(nèi)不會發(fā)生顯著的降解、溶蝕、溶脹或溶解。本發(fā)明提供膠囊劑型和其水性填充組合物。該膠囊包含軟殼或硬殼。一方面，本發(fā)明提供磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)基(衍生環(huán)糊精基)水性填充組合物。該填充組合物包含水性載體、磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)、活性物質(zhì)、和任選的其它成分。殼通常由水可溶解的、可溶蝕的、可溶脹的或可降解的材料制成；但是，也可以使用不是水可溶解的、可溶蝕的、可溶脹的或可降解的殼材料。SAE-CD或其它衍生環(huán)糊精的量足以減少或阻止填充組合物中的水對殼的溶解、溶蝕、溶脹或降解。換言之，與類似的不包含衍生環(huán)糊精、即其中衍生環(huán)糊精被替換為水或其它非殼穩(wěn)定物質(zhì)的填充組合物相比，衍生環(huán)糊精能減少填充組合物對殼的溶解、溶蝕、溶脹或降解。在沒有其它的殼穩(wěn)定物質(zhì)時(shí)，SAE-CD能使膠囊殼對填充組合物中水的溶解、溶蝕、溶脹或降解保持穩(wěn)定。
該膠囊劑型包含殼和水性填充組合物，后者含有SAE-CD或水溶性衍生環(huán)糊精。在不存在其它的殼穩(wěn)定物質(zhì)時(shí)，且視組成殼的物質(zhì)而定，填充組合物可以包含至少以存在的水和SAE-CD或衍生環(huán)糊精的總重量計(jì)約30重量％的SAE-CD或衍生環(huán)糊精。提供理想的殼穩(wěn)定水平所需要的衍生環(huán)糊精的量視殼的組成和組成填充組合物的物質(zhì)而異。殼對水越穩(wěn)定，可能需要的衍生環(huán)糊精的量就越小。殼對水越不穩(wěn)定，可能需要的衍生環(huán)糊精的量就越大。在沒有其它的殼穩(wěn)定物質(zhì)時(shí)，填充組合物包含以存在的水和SAE-CD的總重量計(jì)低于約70重量％的水。填充的膠囊的最小儲存期是至少約1周、2周、3周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、或1年或超過約1年。
本發(fā)明還提供穩(wěn)定圍繞著水性填充組合物的水溶性的、可溶蝕的、或可降解的膠囊殼的方法。該方法包括下述步驟向填充組合物中加入SAE-CD或衍生環(huán)糊精，使SAE-CD或衍生環(huán)糊精的量足以減少或阻止填充組合物中的水對膠囊殼的溶解、溶蝕、溶脹或降解。
如果需要，該填充組合物可以包含其它的殼穩(wěn)定物質(zhì)和/或其它的能減少水活度的物質(zhì)。填充組合物還可以包含適用于膠囊填充組合物的其它成分。
為了使衍生環(huán)糊精對膠囊殼發(fā)揮其穩(wěn)定作用，活性物質(zhì)不是必須與衍生環(huán)糊精配位。填充組合物可以包含一種或多種活性物質(zhì)，且每種活性物質(zhì)獨(dú)立地與或不與衍生環(huán)糊精配位。
適用于硬殼或軟殼膠囊或填充組合物的微囊化的任何成殼材料都可以用于本發(fā)明中。
SAE-CD制劑具有足夠高的穩(wěn)定性以用作商業(yè)產(chǎn)品。制劑可以制成澄清的水性組合物，其通過無菌過濾(如濾孔的尺寸小于或等于0.22μM)和其它的常規(guī)方法滅菌。該水性組合物在各種儲存條件下都是穩(wěn)定的?？梢杂肧AE-CD通過非共價(jià)的離子結(jié)合和/或通過形成包合配合物的配位作用來提高活性物質(zhì)的溶解度。
根據(jù)包含于其中的成分以及用量，填充組合物可以是或不是澄清的。在儲存過程中，填充組合物的透明度可以變化或不變化。換言之，填充組合物的一種或多種組分還可以在儲存過程中進(jìn)一步溶解或沉淀。該填充組合物是含水的組合物，其可以是凝膠、糖漿、液體、半固體、固體、混懸液、乳液、糊劑或玻璃狀物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供在水可溶蝕的、可降解的、可溶脹的或可溶解的殼(或囊材)中的水性填充組合物，該填充組合物含有水、一種或多種衍生環(huán)糊精、任選的一種或多種活性物質(zhì)和任選的一種或多種賦形劑，其中衍生環(huán)糊精的量足以減少或阻止填充組合物對膠囊殼的溶蝕、降解、溶脹或溶解。
本發(fā)明包含如下具體實(shí)施方案1)衍生環(huán)糊精是SAE-CD，且其量以水和SAE-CD的總重量計(jì)是至少約30重量％；2)填充組合物還包含殼穩(wěn)定物質(zhì)；3)填充組合物的pH范圍是約1-11；4)填充組合物包含一種或多種賦形劑；5)殼是軟殼；6)殼是硬殼；7)根據(jù)本文詳述的方法測量的填充組合物的水活度低于約0.95；8)填充組合物還包含增溶劑；9)SAE-CD與一種或多種活性物質(zhì)相配位；10)SAE-CD不與一種或多種活性物質(zhì)配位；11)填充組合物還包含除水以外的其它液體載體；12)填充組合物是液體；13)填充組合物是半固體；14)填充組合物是固體；15)填充組合物是于5℃或以上、在25℃或以上、在35℃或以上、在45℃或以上、在50℃或以上的溫度制備；16)制劑是在接近環(huán)境溫度的溫度制備；17)SAE-CD或衍生環(huán)糊精能減少水性填充組合物的水活度；18)殼是硬明膠殼，且填充組合物包含至少60重量％的衍生環(huán)糊精；19)殼是軟明膠殼，且填充組合物包含至少50重量％的衍生環(huán)糊精；20)殼是硬殼，其包含纖維素、纖維素衍生物、淀粉、淀粉衍生物或其組合和任選的其它賦形劑，且填充組合物包含至少30重量％的衍生環(huán)糊精；和/或21)填充組合物還包含能減少水活度的物質(zhì)。
本發(fā)明還提供在第二膠囊中的第一膠囊。在該情況中，第一和/或第二膠囊可以含有水性填充組合物。
本發(fā)明的另一方面提供使水性組合物填充的膠囊的殼對填充物中水的溶蝕、溶解、溶脹或降解穩(wěn)定的方法，該方法包括下述步驟向水性填充物中加入衍生環(huán)糊精，與類似的不包含衍生環(huán)糊精、即該填充組合物中的衍生環(huán)糊精被替換為水或其它不能穩(wěn)定殼的物質(zhì)(非殼穩(wěn)定物質(zhì))的填充組合物對殼的溶蝕、溶解、溶脹或降解的速度相比，其量足以降低填充組合物中的水對殼的溶蝕、溶解、溶脹或降解的速度或阻止其發(fā)生。在沒有其它的殼穩(wěn)定物質(zhì)時(shí)，SAE-CD能防止膠囊殼被填充組合物中的水所溶解、溶蝕、溶脹或降解。在不存在、任選地存在其它殼穩(wěn)定物質(zhì)時(shí)，衍生環(huán)糊精能使殼對填充組合物中水的溶蝕、溶解、溶脹或降解穩(wěn)定。
本發(fā)明的另一方面提供包封在囊材中的水性填充組合物，該填充組合物包含衍生環(huán)糊精和水性載體，其中衍生環(huán)糊精的量足以減小填充組合物的水活度，從而減小水性填充物中的水對囊材的溶蝕、溶解、溶脹或降解速度。填充組合物的水活度通常減小到低于約0.95±0.025、低于0.95±0.01、低于0.925或低于0.90。優(yōu)選的水活度值根據(jù)填充物的組分和膠囊殼自身的組成而變化。測得的水活度值還根據(jù)用于其測量的儀器以及儀器的校正和使用該儀器進(jìn)行的測量的(如由標(biāo)準(zhǔn)偏差所表示的)重現(xiàn)性而變化。優(yōu)選的水活度值還將根據(jù)殼的組成而變化。通常，如果填充組合物不含有任何其它的殼穩(wěn)定物質(zhì)，則殼的水穩(wěn)定性越高，填充組合物的水活度也可以越高，殼的水穩(wěn)定性越低，填充組合物的水活度也應(yīng)當(dāng)越低。
本發(fā)明包含以下具體實(shí)施方案1)衍生環(huán)糊精是SAE-CD、HP-CD、能減小填充組合物水活度的水溶性衍生環(huán)糊精或其混合物；2)填充組合物還包含殼穩(wěn)定物質(zhì)；3)填充組合物還包含水活度減小劑；4)填充組合物還包含活性物質(zhì)；和/或5)填充組合物還包含一種或多種藥物賦形劑。
本發(fā)明還提供減小水性組合物的水活度的方法，該方法包含下述步驟向水性組合物中加入水溶性衍生環(huán)糊精，其濃度足以減小水活度。
本發(fā)明還提供膠囊制劑，其能以受控制的、持續(xù)的、延長的、緩慢的、快速的、脈沖的、定時(shí)的、靶向的、結(jié)腸的、零級的、仿零級的、一級的、仿一級的、和/或腸內(nèi)釋放的方式釋放活性物質(zhì)，其中活性物質(zhì)的釋放是在暴露于應(yīng)用環(huán)境后立即(少于30分鐘)或在經(jīng)過一段延遲時(shí)間(≥30分鐘)后開始。換言之，藥物的初始釋放可以是立即的或延遲的，正如以本文提及的改進(jìn)的釋放方式所釋放的。該膠囊制劑可以是包衣的膠囊、未包衣的膠囊、滲透膠囊、在膠囊中的膠囊或多層的膠囊。
本發(fā)明還提供一種膠囊，其包括水可溶解的、可溶蝕的、可降解的和/或可溶脹的殼；和水性填充組合物，其包含足以溶解、溶蝕、降解和/或溶脹殼的量的水、一種或多種活性物質(zhì)、和足以抑制填充組合物中的水對殼的溶解、溶蝕、降解或溶脹的量的水溶性環(huán)糊精衍生物，其中該膠囊的儲存期是至少1周。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案提供儲存期是至少1周的穩(wěn)定化的膠囊制劑，該制劑包含水溶性的、可溶蝕的、可溶脹的和/或可降解的殼，和包含水可溶解的環(huán)糊精衍生物、水性載體和任選的一種或多種活性物質(zhì)的水性填充組合物；其中，與不含有環(huán)糊精衍生物和任何其它殼穩(wěn)定物質(zhì)的類似膠囊制劑相比，該膠囊制劑具有更長的儲存期；水性載體中的水的量足以至少部分地溶解、溶蝕、溶脹和/或降解殼；而環(huán)糊精衍生物的量足以降低水性載體中的水對殼的溶解、溶蝕、溶脹或降解的速度。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案提供包封于水可溶解的、可溶蝕的、可溶脹的和/或可降解的囊材中的水性填充組合物，該填充組合物包含水性載體，其量足以至少部分地溶解、溶蝕、溶脹和/或降解囊材；水可溶解的環(huán)糊精衍生物，其量不足以僅靠其自身阻止水性載體對囊材的溶解、溶蝕、溶脹和/或降解；殼穩(wěn)定物質(zhì)，其量不足以僅靠其自身阻止水性載體對囊材的溶解、溶蝕、溶脹和/或降解；任選的一種或多種活性物質(zhì)；和任選的一種或多種賦形劑；其中，該環(huán)糊精衍生物和殼穩(wěn)定物質(zhì)協(xié)同地至少減小水性載體對囊材的溶解、溶蝕、溶脹和/或降解的速度，或阻止該作用。
在具體實(shí)施方案中1)水性填充組合物是可與水混溶的；2)活性物質(zhì)是治療有效量的；2)活性物質(zhì)是亞治療有效量的；3)活性物質(zhì)是難溶、微溶、非常微溶、幾乎不溶或不溶于水的；4)活性物質(zhì)在水性填充組合物比在水中更易溶解；5)活性物質(zhì)可溶、可自由溶解或非常易溶于水；6)活性物質(zhì)與衍生環(huán)糊精配位，形成包合配合物和/或非共價(jià)的離子配合物；7)活性物質(zhì)選自本文公開的活性物質(zhì)或治療種類；8)填充組合物還包含醇；9)填充組合物還包含可與水混溶的含有羥基的物質(zhì)，例如多元醇、二醇、聚二醇、醇或飽和的二醇化的甘油酯、PEG 660 12-羥基硬脂酸酯(SOLUTOLTM-15)；10)當(dāng)其釋放到應(yīng)用環(huán)境(例如胃腸道或水性的液體)中時(shí)水溶性環(huán)糊精衍生物的量足以增溶活性物質(zhì)。
通過下面的說明、所附的實(shí)施例，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠明白本發(fā)明的其它特征、優(yōu)點(diǎn)和具體實(shí)施方案。


下面的附圖是本說明書的一部分，并用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明的某些方面。參考一副或多副附圖，結(jié)合本文所提供具體實(shí)施方案的詳細(xì)描述，可以更好地理解本發(fā)明。
圖1為填充組合物中的衍生環(huán)糊精(SBE-CD或HP-CD)的濃度對含有填充組合物的軟明膠膠囊LFB(來自Banner的親脂性的填充殼)和LFC(來自Cardinal的親脂性的填充殼)的H.S.I.T.等級以及對填充組合物水活度的圖。
圖2為填充組合物中環(huán)糊精濃度對含有填充組合物的軟明膠膠囊HFB(來自Banner的親水性的填充殼)和HFC(來自Cardinal的親水性的填充殼)的H.S.I.T.等級對填充組合物水活度的圖。
圖3為填充組合物中環(huán)糊精濃度對各種不同膠囊殼HGC(來自Capsugel的硬明膠膠囊)、HGS(來自Shionogi的硬明膠膠囊)、HPC(來自Capsugel的硬羥丙基甲基纖維素膠囊)、HPS(來自Shionogi的硬羥丙基甲基纖維素膠囊)、SSS(來自Swisscaps的軟淀粉膠囊)的H.S.I.T.等級的圖。
圖4為含有不同的環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物的各種不同的水性填充組合物在接觸到親水性填充物軟明膠膠囊時(shí)的H.S.I.T.等級的圖。
圖5為填充組合物中PEG(聚乙二醇)濃度對含有填充組合物的軟明膠膠囊的填充組合物的H.S.I.T.等級以及對填充組合物的水活度的圖。
圖6a-6b為環(huán)糊精濃度、PEG濃度和水濃度對軟明膠膠囊(其生產(chǎn)商認(rèn)為適于和親水的填充組合物使用)的H.S.I.T.等級的三元圖。
圖7a-7b為環(huán)糊精濃度、PEG濃度和水濃度對其生產(chǎn)商認(rèn)為適于親脂性填充組合物使用的軟明膠膠囊的H.S.I.T.等級的三元圖。
圖8為含有SBE的填充組合物中水濃度對用于含有填充組合物的軟明膠膠囊的填充組合物的H.S.I.T.等級以及對填充組合物的水活度的圖。不同的線代表PEG的不同濃度。
圖9為填充組合物中聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的濃度對用于含有填充組合物的軟明膠膠囊的填充組合物的H.S.I.T.等級以及對填充組合物的水活度的圖。
圖10a-10i為環(huán)糊精濃度、PVP濃度和水濃度對各種不同的膠囊的H.S.I.T.等級的三元圖。
圖11為含有鹽酸非索非那定(FEX)的市售片劑和根據(jù)本發(fā)明的含有SAE-CD、FEX和水的膠囊的溶出曲線。
具體實(shí)施例方式
如本文所使用的，根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語″水性填充組合物″是指用作膠囊或其它的微囊劑型如包衣劑型填充物的組合物，且其含有水和SAE-CD，其中水的量是填充組合物的至少約10重量％、15重量％、17重量％或20重量％。在不存在水溶性環(huán)糊精衍生物(例如SAE-CD)時(shí)，水的量足以至少部分地溶蝕、溶解、降解和/或溶脹膠囊殼，使膠囊至少不能在預(yù)定的儲存期中穩(wěn)定。填充組合物可以是液體、溶液、混懸液、分散體、微乳、顆粒物、乳液、凝膠、玻璃狀、半固體、糖漿、乳膏劑、可融性固體或固體。相對于填充組合物的總重量，在不存在其它殼穩(wěn)定物質(zhì)時(shí)，視組成殼的物質(zhì)，填充組合物可以含有至多約70重量％的水且填充組合物的其余部分包含水溶性環(huán)糊精衍生物、任選的一種或多種活性物質(zhì)、任選的水活度減小劑、任選的殼穩(wěn)定物質(zhì)、和任選的一種或多種賦形劑。在一些具體實(shí)施方案中，水性填充組合物可與水相混溶。因此，水溶性環(huán)糊精衍生物能抑制水性填充組合物中水降解、溶蝕、溶解或溶脹殼的能力。
下表為通過將其暴露于水性填充組合物對軟明膠殼進(jìn)行的初步穩(wěn)定性研究結(jié)果。樣品根據(jù)實(shí)施例1制備，且含有不同量的水和SAE-CD。

LFB表示用于親脂性填充物的殼。HFB表示用于親水性填充物的殼。
根據(jù)上面的數(shù)據(jù)，從BANNER PHARMACAPS得到的含有低于40％重量SAE-CD的軟明膠殼在測試條件下不穩(wěn)定。隨著SAE-CD濃度的增加，殼對填充組合物的穩(wěn)定性也增加。含有≥50重量％SAE-CD的軟明膠膠囊能穩(wěn)定至少1周。含有≥55重量％的SAE-CD的那些能穩(wěn)定至少10天，含有≥60重量％的那些能穩(wěn)定至少3周。申請人注意到，具有約1周儲存期的膠囊適用于在使用前當(dāng)場配制的藥房。
對從CARDINAL HEALTH得到的明膠膠囊進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果如下表所示。

LFC表示用于親脂性填充物的殼。HFC表示用于親水性填充物的殼。
根據(jù)上面的數(shù)據(jù)，從CARDINAL HEALTH得到的含有低于40％重量SAE-CD的軟明膠殼在測試條件下不穩(wěn)定。隨著SAE-CD濃度的增加，殼對填充組合物的穩(wěn)定性也增加。含有≥50重量％SAE-CD的軟明膠膠囊能穩(wěn)定至少1周。含有≥55重量％SAE-CD的那些能穩(wěn)定至少2周，含有≥60重量％的那些能穩(wěn)定至少21天。
通過向組合物中加入以水和SAE-CD的總重量或填充組合物的總重量計(jì)50重量％或更多的SAE-CD，可以使軟明膠膠囊對填充組合物中水的溶解、溶蝕、溶脹或降解穩(wěn)定，從而該膠囊的儲存期至少為1周。更高濃度的SAE-CD會產(chǎn)生更長的儲存期。
使用相同的HFB、LFB、HFC和LFC軟明膠膠囊，在與上述相同的條件下評價(jià)HPCD——羥丙基衍生化環(huán)糊精。結(jié)果如下表所示。

通過向組合物中加入以水和HP-CD的總重量計(jì)60重量％或更多的HP-CD，可以使軟明膠膠囊對填充組合物中水的溶解、溶蝕、溶脹或降解穩(wěn)定，所以膠囊的儲存期是至少1周。更高濃度的HPCD會產(chǎn)生更長的儲存期。
圖1為衍生環(huán)糊精的濃度、H.S.I.T.(半殼完整性實(shí)驗(yàn))等級和水活度之間的關(guān)系圖。SBE(取代度(DS)為約6.5-7.5的磺基丁基醚環(huán)糊精)在以約≥50重量％的量存在時(shí)，能為LFB和LFC軟明膠膠囊提供至少1周的穩(wěn)定性。類似地，HP-CD(取代度(DS)為約5.5的羥丙基環(huán)糊精)在以約≥60重量％的量存在時(shí)，能為LFB和LFC軟明膠膠囊提供至少1周的穩(wěn)定性。
圖2為衍生環(huán)糊精的濃度和H.S.I.T.(半殼完整性實(shí)驗(yàn))等級之間的關(guān)系圖。SBE(取代度(DS)為約6.5-7.5的磺基丁基醚環(huán)糊精)在以約≥50重量％的量存在時(shí)，能為LFB和LFC軟明膠膠囊提供至少1周的穩(wěn)定性。類似地，HPCD(取代度(DS)為約5.5的羥丙基環(huán)糊精)在以約≥60重量％的量存在時(shí)，能為LFB和LFC軟明膠膠囊提供至少1周的穩(wěn)定性。DMCD所能達(dá)到的最大濃度是約42重量％，在該濃度時(shí)，它僅能輕微地提高殼的穩(wěn)定性。
圖3為SBE環(huán)糊精濃度和HGC(來自CAPSUGEL的硬明膠膠囊)、HGS(來自SHIONOGI的硬明膠膠囊)、HPC(來自CAPSUGEL的硬羥丙基甲基纖維素殼)、HPS(來自SHIONOGI的硬羥丙基甲基纖維素殼)和SSS(來自SWISSCAPS的軟淀粉殼)的H.S.I.T.(半殼完整性實(shí)驗(yàn))等級之間的關(guān)系圖。得到的穩(wěn)定性取決于膠囊凝膠的組成。對于硬明膠膠囊，約≥60重量％的SBE濃度能提供至少1周的穩(wěn)定性。對于硬羥丙基甲基纖維素膠囊，約≥40重量％的SBE濃度能提供至少2周的穩(wěn)定性。對于軟淀粉膠囊，約≥30重量％的SBE濃度能提供至少1周的穩(wěn)定性。
與SAE-CD和HPCD相比，母體環(huán)糊精具有有限的水溶性。未衍生化的α-CD在飽和時(shí)的水溶解度為約14.5重量％。未衍生化的β-CD在飽和時(shí)的水溶解度為約1.85重量％。未衍生的γ-CD在飽和時(shí)的水溶解度為約23.2重量％。在這些濃度時(shí)，這些母體環(huán)糊精不能使軟明膠膠囊對填充組合物中水的溶解、溶蝕、溶脹或降解穩(wěn)定。二甲基環(huán)糊精(DMCD)在飽和時(shí)會形成43重量％的水溶液。在該濃度下，DMCD不能使軟明膠膠囊對填充組合物中水的溶解、溶蝕、溶脹或降解穩(wěn)定。圖4為這些環(huán)糊精在暴露于軟明膠膠囊的填充組合物中時(shí)的H.S.I.T.等級和濃度之間的關(guān)系圖。
硬殼膠囊和軟殼膠囊的差別在于其厚度、交聯(lián)量、硬度、組成、形成和其它方面。因此，適于填充軟殼膠囊的水性填充組合物可能不適于填充硬殼膠囊，反之亦然。也就是說，技術(shù)人員將能夠通過本文、特別是實(shí)施例2所述的選擇/評價(jià)方法對填充組合物中衍生環(huán)糊精濃度的適當(dāng)?shù)暮徒频某跏紬l件進(jìn)行選擇。
對從CAPSUGEL得到的兩種硬殼膠囊進(jìn)行評價(jià)。使用SBE-CD(磺基丁基醚環(huán)糊精)的不同濃度的水溶液，在等同條件下對常規(guī)硬明膠膠囊(HCAP)和硬HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠囊(VCAP)進(jìn)行評價(jià)。
評價(jià)結(jié)果如下表所示。

在不存在SBE或其它殼穩(wěn)定物質(zhì)時(shí)，這些殼材料對水的溶蝕、溶解、溶脹和降解不穩(wěn)定。在實(shí)驗(yàn)條件下，SBE環(huán)糊精即使在填充組合物≥30重量％的濃度下也能使VCAP殼穩(wěn)定≥14天。在該實(shí)驗(yàn)中，14天后停止檢測。
不受具體機(jī)理的約束，據(jù)信，提高水性填充組合物中衍生環(huán)糊精的濃度會降低填充組合物的水活度。下表對水活度與環(huán)糊精衍生物或一些殼穩(wěn)定物質(zhì)在約20-25℃或環(huán)境溫度下水中的濃度的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)。

PEG-400表示近似分子量為400的聚乙二醇。
上述值是近似值，且根據(jù)儀器的不同而變化。這些值是以本文所述的方法，使用本文所述的水活度計(jì)測得。這些數(shù)字也可在特定儀器的標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)變化。這些數(shù)字還可能隨所使用儀器的精密度和重現(xiàn)性以及用已知水活度的標(biāo)準(zhǔn)溶液對儀器進(jìn)行校正的方法而變化。
在實(shí)驗(yàn)條件下，含有二甲基環(huán)糊精(DMCD；43重量％；DMCD的近似飽和濃度)和水的溶液的水活度約是0.996。所評價(jià)的含有填充組合物的所有AE-CD或HPCD都是澄清的。
如圖1所示，隨著水溶性衍生環(huán)糊精濃度的增加，填充組合物的水活度降低，同時(shí)填充組合物的H.S.I.T.等級增加。這表明，水溶性衍生環(huán)糊精如SAE-CD能降低水性填充組合物的水活度，并從而增加與填充組合物接觸的殼的穩(wěn)定性(儲存期)。對于在軟明膠膠囊中的SAE-CD，具有低于約0.95或低于約0.94的水活度的填充組合物能提高殼對填充組合物的穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明還提供減小膠囊中水性填充組合物水活度的方法，該方法包含下述步驟向填充組合物中加入衍生環(huán)糊精，其量足以將水活度減小至如以本文所述的方法和儀器所測定的低于約0.95±0.015。重現(xiàn)性和精密度的標(biāo)準(zhǔn)偏差隨用于檢測水活度的實(shí)驗(yàn)條件或操作人員的技術(shù)的變化可以更寬或更窄。通常，±0.02的標(biāo)準(zhǔn)偏差是允許的。填充組合物中水活度可以被水溶性衍生環(huán)糊精、或水溶性衍生環(huán)糊精和一種或多種其它成分如殼穩(wěn)定物質(zhì)或能減少水活度的物質(zhì)的組合降低。
PEG被用作膠囊水性填充組合物中的填充物，并被認(rèn)為是殼穩(wěn)定物質(zhì)。本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)為，除其它的性質(zhì)外，能減小水活度的能力使得PEG被用于該填充組合物。圖5為填充組合物中PEG濃度對軟明膠膠囊填充組合物的H.S.I.T.等級以及對填充組合物的水活度之間的關(guān)系圖。隨著PEG濃度的增加，填充組合物的水活度降低，同時(shí)填充組合物的H.S.I.T.等級增加。對于軟明膠膠囊中的PEG而言，具有低于約0.95或低于約0.9±0.02的水活度的填充組合物能提高殼對填充組合物的穩(wěn)定性。
根據(jù)上述數(shù)據(jù)，水溶性聚乙烯吡咯烷酮是有效的水活度減小劑。
在填充組合物中允許的水的最大量取決于SAE-CD存在的量、有或沒有其它殼穩(wěn)定物質(zhì)和/或能減少水活度的物質(zhì)、殼的組成、填充組合物的pH、膠囊的儲存條件、填充組合物的配方和其它變量。
水性填充組合物可以含有衍生環(huán)糊精、水活度減小劑和水性載體，其中衍生環(huán)糊精和水活度減小劑的總量足以將水活度減小至低于約0.95或低于約0.90±0.02。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，衍生環(huán)糊精或水活度減小劑的量都不足以單獨(dú)地將水活度減小至所需值。換言之，能減少水活度的物質(zhì)和衍生環(huán)糊精一起可以提供超過單獨(dú)每種物質(zhì)的殼穩(wěn)定作用的更高的、加成的或協(xié)同的促進(jìn)作用。
水活度減小劑是能減小填充組合物的水活度的化合物或化合物的混合物。提高填充組合物中的水活度減小劑的濃度會降低填充組合物的水活度。殼穩(wěn)定物質(zhì)也可用作水活度減小劑。如本文所使用的，殼穩(wěn)定物質(zhì)是包含在填充組合物中、使水性填充組合物對殼的溶解、溶蝕、溶脹或降解最小化的一種或多種物質(zhì)(除環(huán)糊精衍生物以外)。合適的物質(zhì)包括PEG(聚乙二醇；特別是水溶性或水可溶脹的PEG)、二元醇、多元醇、甘油、丙二醇、表面活性劑、去污劑、肥皂、苯甲醇、糖、鹽、增稠劑、吸濕劑、平衡保護(hù)劑、潮解劑、氫化的葡萄糖漿(麥芽糖醇)、甘露醇、三醋精、四甘醇、PVP(特別是水溶性或水可溶脹的PVP)和其組合。一種或多種殼穩(wěn)定物質(zhì)可以與一種或多種衍生環(huán)糊精組合用于填充組合物中。類似地，一種或多種能減少水活度的物質(zhì)可以與一種或多種衍生環(huán)糊精組合用于填充組合物中。
當(dāng)存在殼穩(wěn)定物質(zhì)時(shí)，其量可不足以僅靠其自身使殼對填充組合物中水的降解、溶蝕、溶解或溶脹穩(wěn)定。換言之，當(dāng)存在其它的殼穩(wěn)定物質(zhì)時(shí)，為使殼對填充組合物中水的溶解、溶蝕、溶脹或降解穩(wěn)定，還需要衍生環(huán)糊精存在。
類似地，當(dāng)存在殼穩(wěn)定物質(zhì)和衍生環(huán)糊精時(shí)，衍生環(huán)糊精的量可以不足以僅靠其自身穩(wěn)定殼。換言之，衍生環(huán)糊精也需要?dú)し€(wěn)定物質(zhì)來穩(wěn)定殼。在殼穩(wěn)定物質(zhì)不存在時(shí)，只要衍生環(huán)糊精的量足夠，衍生環(huán)糊精就能單獨(dú)穩(wěn)定殼。本發(fā)明還包括這樣的具體實(shí)施方案，其中每種物質(zhì)的量足以僅靠其自身穩(wěn)定本文所述的殼。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PEG對包含SAE-CD的水性填充組合物的殼穩(wěn)定性質(zhì)有有益作用。圖6a為填充組合物中的SAE-CD、水和PEG濃度關(guān)于暴露于填充組合物的軟殼膠囊的H.S.I.T.等級的三元圖。制備含有不同量的PEG、SAE-CD和水的水性填充溶液。如下所述進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。使用本文所述的HFC軟明膠膠囊。對于包含40重量％SBE-CD、40重量％水和20重量％PEG的組合物而言，殼的穩(wěn)定期超過5天。對于包含35重量％SBE-CD、35重量％水和30重量％PEG的組合物而言，殼的穩(wěn)定期超過5天。對于包含18重量％SBE-CD、42重量％水和40重量％PEG的組合物而言，殼的穩(wěn)定期超過5天。在所有測試條件下，對照樣品不含SAE-CD、即僅含有標(biāo)示濃度的水和PEG，并在24小時(shí)內(nèi)不合格。對HFB(圖6b)、LFB(圖7a)和LFC(圖7b)軟明膠膠囊得到了近似相同的結(jié)果。將SAE-CD濃度增加到大于所示濃度的值，會進(jìn)一步提高殼的儲存期，或者產(chǎn)生至少為4的HSIT等級。如果使用下面的填充組合物，可以由每種膠囊得到含有穩(wěn)定化的水性填充組合物的膠囊制劑。

圖8為填充組合物水濃度對暴露于填充組合物的軟明膠膠囊的H.S.I.T.等級以及對填充組合物的水活度的關(guān)聯(lián)圖。圖8中的數(shù)據(jù)是圖6b中相同數(shù)據(jù)的不同表達(dá)。該填充組合物包含水、SBE-CD和PEG，且該填充組合物是通過將PEG與含SBE-CD的水溶液相混合制成。水的濃度表示為在全部填充組合物中的水濃度。基于圖8所示的結(jié)果，只要填充組合物的水活度是約≤0.90±0.02，含有SBE-CD、PEG和水的填充組合物就能形成穩(wěn)定的軟明膠膠囊制劑。
通過采用下面的標(biāo)準(zhǔn)，可以根據(jù)本發(fā)明制備其中水性填充組合物包含水、SAE-CD以及PEG的包含該水性填充組合物的膠囊的具體實(shí)施方案1.水占填充組合物的≤50％，且SAE-CD、PEG、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物的≥50％；其中分別地，SAE-CD至多可占填充組合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PEG可占低于填充組合物重量的90％，條件是在SAE-CD占填充組合物重量的≤5％時(shí)PEG占≥45％，且在PEG＜45％時(shí)SAE-CD≥18％，且其中PEG(優(yōu)選為水溶性或水可溶脹的)和SAE-CD都存在。
2.水占填充組合物的≤45％，且SAE-CD、PEG、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物的≥50％；其中分別地，SAE-CD至多可占填充組合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PEG可占低于填充組合物重量的90％，條件是在SAE-CD占填充組合物重量的≤5％時(shí)PEG占≥45％，且在PEG＜45％時(shí)SAE-CD≥10％，且其中PEG(優(yōu)選為水溶性或水可溶脹的)和SAE-CD都存在。
因此，本發(fā)明提供提高含有水性填充組合物的膠囊制劑的儲存期的方法，其中所述水性填充組合物包含水性載體和第一殼穩(wěn)定物質(zhì)，后者的量不足以靠其自身使殼對溶蝕、溶解、降解或溶脹穩(wěn)定，該方法包括向填充組合物中加入衍生環(huán)糊精的步驟。如此，該第一殼穩(wěn)定物質(zhì)和衍生環(huán)糊精合作提高膠囊制劑的儲存期。甚至當(dāng)衍生環(huán)糊精的量不足以靠其自身使殼對水性填充組合物的溶蝕、溶解、降解或溶脹穩(wěn)定時(shí)，也可以如此。
當(dāng)存在衍生環(huán)糊精和其它殼穩(wěn)定物質(zhì)(或水活度減小劑)中的一種或兩種、且各自的量不足以僅靠自身穩(wěn)定殼時(shí)，環(huán)糊精和其它殼穩(wěn)定物質(zhì)(或水活度減小劑)合作以協(xié)同地穩(wěn)定殼。
本發(fā)明還提供水穩(wěn)定化的膠囊制劑，其包含水溶性的、可溶蝕的、可溶脹的和/或可降解的殼、和含有衍生環(huán)糊精和水性載體的水性填充組合物，其中該膠囊制劑與不含有衍生環(huán)糊精的類似膠囊制劑相比具有更高的儲存期。
出人意料的是，PVP自身(不存在衍生環(huán)糊精時(shí))也可以穩(wěn)定暴露于水性填充組合物的殼。圖9為填充組合物中水溶性PVP濃度對暴露于填充組合物的軟明膠膠囊的H.S.I.T.等級以及填充組合物的水活度的相關(guān)圖。數(shù)據(jù)表明，包含至少約25-30重量％的PVP的水性填充組合物可使殼對填充組合物中的水穩(wěn)定。含有25-30重量％PVP的溶液的水活度約為≤0.996±標(biāo)準(zhǔn)偏差。因此，本發(fā)明還提供使殼材料對水性填充組合物中水的溶蝕、溶解、溶脹或降解穩(wěn)定的方法，該方法包含下述步驟向填充組合物中加入足以穩(wěn)定殼的量的水溶性PVP。
圖10a-10i為填充組合物中的SAE-CD、水和PVP的濃度與暴露于填充組合物的軟殼膠囊的H.S.I.T.等級相關(guān)的三元圖。制備包含不同量的PVP、SAE-CD和水的水性填充溶液。如下所述進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。使用這里所述的膠囊SHIONOGI HGC(硬明膠膠囊)(圖10a)、CAPSUGELHPMC硬殼膠囊(圖10b)、SHIONOGI HPMC硬殼膠囊(圖10c)、CAPSUGEL HGC(圖10d)、VEGAGEL硬殼膠囊(圖10e)、親水性填充級CARDINAL SGC(軟明膠膠囊)(圖10f)、親脂性填充級CARDINAL SGC(圖10g)、親水性填充級BANNER SGC(圖10h)、以及親脂性填充級BANNER SGC(圖10i)。在所評價(jià)的填充組合物中不含其它殼穩(wěn)定物質(zhì)。結(jié)果隨所用的膠囊而異。如果使用下述的一種或多種填充組合物，則可以由每種膠囊得到含有穩(wěn)定化的水性填充組合物的膠囊制劑。
1.水占填充組合物的≤55％，且SAE-CD、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物的≥45％；其中分別地，SAE-CD至多可占填充組合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充組合物重量的90％，條件是在SAE-CD占填充組合物重量的≤15％時(shí)填充組合物含有≥35％的PVP，且其中PVP(優(yōu)選為水溶性或水可溶脹的)和SAE-CD都存在。
2.水占填充組合物的≤45％，且SAE-CD、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物的≥55％；其中分別地，SAE-CD至多可占填充組合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充組合物重量的90％，條件是在SAE-CD占填充組合物重量的≤20％時(shí)填充組合物含有≥35％的PVP，且其中PVP(優(yōu)選為水溶性或水可溶脹的)和SAE-CD都存在。
3.水占填充組合物的≤70％，且SAE-CD、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物的≥30％；其中分別地，SAE-CD至多可占填充組合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充組合物重量的90％，條件是在SAE-CD占填充組合物重量的≤15％時(shí)PVP占≥35％，且在PVP占≤35％時(shí)，當(dāng)水≥50％時(shí)SAE-CD則＞15％，且其中PVP(優(yōu)選為水溶性或水可溶脹的)和SAE-CD都存在。
4.水占填充組合物的≤65％，且SAE-CD、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物的≥35％；其中分別地，SAE-CD至多可占填充組合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充組合物重量的90％，條件是PVP(優(yōu)選為水溶性或水可溶脹的)和SAE-CD都存在。
5.水占填充組合物的≤45％，且SAE-CD、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物的≥55％；其中分別地，SAE-CD至多可占填充組合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充組合物重量的90％，條件是PVP(優(yōu)選為水溶性或水可溶脹的)和SAE-CD都存在的情況下，。
6.水占填充組合物的≤50％，且SAE-CD、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物的≥50％；其中分別地，SAE-CD至多可占填充組合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PEG可占低于填充組合物重量的90％，條件是在SAE-CD占填充組合物重量的≤15％時(shí)填充組合物中含有≥35％的PVP，且其中PVP(優(yōu)選為水溶性或水可溶脹的)和SAE-CD都存在。
上述水、SAE-CD、PVP、任選的藥物和任選的賦形劑的值的總和為填充組合物的100重量％。取決于使用的殼，以上述范圍制備的填充組合物能為含有該水性填充組合物的膠囊提供至少為“3”的HSIT等級。
下表總結(jié)了一些在得到本發(fā)明的膠囊的圖10a-10i中所示的數(shù)據(jù)，其中膠囊的HSIT等級至少是“3”。

在所有測試條件下，對照樣品不含SAE-CD，即僅含標(biāo)示濃度的水和PVP，并在24小時(shí)內(nèi)不合格(見圖9)。將SAE-CD和/或PVP濃度升高到高于上述、或在三元圖中所示的值，會進(jìn)一步提高殼的儲存期，或者產(chǎn)生至少為4的HSIT等級。
如本文所使用的，術(shù)語“水-穩(wěn)定化的膠囊殼”是指已使得對其中的水性填充組合物至少在預(yù)定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定的殼，其中穩(wěn)定性表達(dá)為水性填充組合物中水對殼的溶蝕、降解、溶解或溶脹的形式。水-穩(wěn)定化的膠囊殼具有更高的儲存期，因?yàn)闅?nèi)的水性填充組合物中含有衍生環(huán)糊精、和任選的殼穩(wěn)定物質(zhì)和/或水活度減小劑。
本發(fā)明的膠囊的儲存期不低于1周、3周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月或1年。在該情況下，僅針對殼對填充組合物中水的溶蝕、溶解、溶脹或降解的穩(wěn)定性測定儲存期。例如，對于至少具有6個(gè)月儲存期的膠囊而言，在至少6個(gè)月的儲存時(shí)間內(nèi)膠囊殼不會由于填充組合物中的水對殼的溶蝕、溶解、溶脹或降解而在儲存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中不合格?？山邮艿膬Υ嫫诘臉?biāo)準(zhǔn)是根據(jù)給定的膠囊產(chǎn)品和其儲存穩(wěn)定性要求所需而設(shè)定。應(yīng)當(dāng)指出，低至1周的儲存期適用于由藥師配制并出售給藥房的顧客的產(chǎn)品。
如本文所使用的，藥物學(xué)可接受的液體載體是用于藥物科學(xué)的任何水性或非水性介質(zhì)，例如水、有機(jī)溶劑、有機(jī)化合物或其組合。
殼可以是硬或軟的，且適用于制備這種殼的任何物質(zhì)都可以用于本發(fā)明的膠囊。適用于制備膠囊殼的物質(zhì)包括軟明膠、硬明膠、羥丙基甲基纖維素、淀粉、動物明膠、瓊脂、魚(魚類)明膠或其組合。其它合適的物質(zhì)包括聚乙烯醇/聚醋酸乙烯酯共聚物(美國專利No.3,300,546)；羥丁基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物(美國專利No.4,765,916)；聚醋酸乙烯酯(美國專利No.2,560,649和3,346,502)；水溶性明膠(美國專利No.3,525,426)；聚乙烯醇(美國專利No.3,528,921、3,534,851、3,556,765、3,634,260、3,671,439、3,706,670、3,857,195、3,877,928、4,367,156、4,747,976、5,270,054)；源自如下述單體的聚合物氯乙烯、乙烯基醇、乙烯基吡咯烷酮、呋喃、丙烯腈、醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、異丁烯酸甲酯、苯乙烯、乙烯基乙醚、乙烯基丙醚、丙烯酰胺、乙烯、丙烯、丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酐、任一前述酸的鹽以及它們的混合物；聚氯乙烯；聚丙烯；丙烯酸/馬來酸共聚物；聚丙烯酸鈉；聚乙烯吡咯烷酮；葡甘露聚糖和任選的其它具有多羥基醇的天然多糖如甘油(美國專利No.4,851,394)；塑料和聚丙交酯/聚乙交酯(ElancoAnimal Health Co.)；HPMC(Shionogi Qualicaps Co.Ltd(Nara日本)；SUHEUNG CAPSULES CO.LTD.(KYUNGGI-DO，韓國)和Capsugel)；或其組合?；旧希绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的用于制備膠囊殼的任何材料都可以用于本發(fā)明的膠囊?？梢愿鶕?jù)Vilivalam等(PharmaceuticalScience & Technology Today(2000)，3(2)，64-69)所述制備和使用合適的淀粉膠囊。可以根據(jù)Yamamoto(Kobunshi(1999)，48(8)，595)或Tozaki等(Drug Delivery System(1997)，12(5)，311-320)所述制備和使用用于結(jié)腸釋放的殼聚糖膠囊。
在這里評價(jià)了來自下述供應(yīng)商的膠囊●Banner Pharmacaps親水性和親脂性填充物、軟明膠膠囊(SGC)。
●Cardinal Health親水性和親脂性的填充物SGC。
●Swiss Caps VegaGel亞麻子油填充的馬鈴薯淀粉軟膠囊●Shionogi Qualicaps Posilok硬明膠膠囊(HGC)和QualiV(HPMC)膠囊。
●Capsugel HGC和Vcap(HPMC)膠囊。
如本文所使用的術(shù)語“殼”是指膠囊劑型的殼或用于包囊填充組合物的外包物(encasement)或囊材。適用于形成膠囊殼或包囊另一種組合物的任何物質(zhì)都可以根據(jù)本發(fā)明使用。本發(fā)明的水性組合物由水可溶蝕的、可溶解的、可溶脹的和/或可降解的殼或囊材包裹。
其它適合的殼材料公開于R.P.Scherer Technologies Inc.(CardinalHealth，Inc.)的公開號為2002/0081331的美國專利申請中，其公開含有改性淀粉和少量角叉菜膠的成膜組合物。
本發(fā)明的制劑可以含有式1的磺基烷基醚環(huán)糊精 式1其中n是4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為-O-或-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)獨(dú)立地為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)、優(yōu)選為-O-(CH2)mSO3-基團(tuán)，其中m是2～6、優(yōu)選為2～4，(例如-OCH2CH2CH2SO3-或-OCH2CH2-CH2CH2SO3-)；且S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自獨(dú)立地為陽離子，其例如包括H+、堿金屬(例如Li+、Na+、K+)、堿土金屬 (例如Ca+2、Mg+2)、銨陽離子和有機(jī)胺陽離子如(C1-C6)-烷基胺陽離子、哌啶陽離子、吡嗪陽離子、(C1-C6)-烷醇胺陽離子和(C4-C8)-環(huán)烷醇胺陽離子。
由于SAE-CD是多陰離子型環(huán)糊精，其可以以不同的鹽形式提供。合適的抗衡離子包括有機(jī)原子或分子陽離子和無機(jī)原子或分子陽離子。SAE-CD可以包含單一種類的抗衡離子或不同抗衡離子的混合物。通過改變存在的抗衡離子，可以使SAE-CD改性。例如，SAE-CD的第一種鹽形式可以具有比SAE-CD不同的第二種鹽形式更強(qiáng)的水活度減小能力。類似地，具有第一種取代度的SAE-CD可以具有比具有不同的取代度的第二種SAE-CD更強(qiáng)的水活度減小能力。
用于該制劑的SAE-CD記載于Stella等的美國專利No.5,376,645和5,134,127中，其全部內(nèi)容在這里引入作為參考。制備方法可以包括在合適的溫度如70～80℃下，以盡可能高的濃度將環(huán)糊精溶解到水性基質(zhì)中。例如，為了制備本文的環(huán)糊精衍生物，在強(qiáng)烈攪拌下加入與存在的初級CD羥基的數(shù)目相對應(yīng)的量的適當(dāng)?shù)耐榛莾?nèi)酯，以確保異相間的最大接觸。根據(jù)一個(gè)具體的實(shí)施方案，SAE-CD是SBE-7-β-CD(CAPTISOL環(huán)糊精)或SBE-4-β-CD(ADAVASEP)。根據(jù)其它已知方法制備的SAE-CD也可適用于本發(fā)明，只要該SAE-CD具有減小水活度的能力。
如本文所使用的，術(shù)語“亞烷基”和“烷基”(例如在-O-(C2-C6-亞烷基)SO3-基團(tuán)或在烷基胺中)分別包括直鏈的、環(huán)狀的和支鏈的、飽和的和不飽和的(即含有一個(gè)雙鍵)二價(jià)亞烷基基團(tuán)和單價(jià)烷基基團(tuán)。本文中的術(shù)語“烷醇”包括烷醇基的支鏈的、環(huán)狀的和支鏈的、飽和的和不飽和的烷基成分，其中的羥基基團(tuán)可以位于該烷基上的任意位置。術(shù)語“環(huán)烷醇”包括未被取代的或取代的(例如被甲基或乙基)環(huán)醇。
本發(fā)明提供含有環(huán)糊精衍生物混合物的組合物，其中該填充組合物包含兩種或更多種不同種類的環(huán)糊精衍生物。不同種類是指用不同種類的官能團(tuán)如羥烷基和磺基烷基衍生的環(huán)糊精，并非由于它們不同的取代度而產(chǎn)生的衍生環(huán)糊精的不同性質(zhì)。存在的每種環(huán)糊精衍生物的量可以根據(jù)需要變化，以得到具有所需性質(zhì)的混合物。
本發(fā)明還提供含有單一種類的環(huán)糊精衍生物、或至少50％單一種類的環(huán)糊精衍生物的組合物。本發(fā)明還包括含有環(huán)糊精衍生物的組合物，所述的環(huán)糊精衍生物具有窄或?qū)挼暮透呋虻偷娜〈??？梢愿鶕?jù)得到具有特定性質(zhì)的環(huán)糊精的需要來優(yōu)化這些組合。
本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物是作為純化的組合物得到的，即該組合物含有至少50重量％的環(huán)糊精衍生物。換言之，衍生環(huán)糊精可以包含較小量(低于50重量％)的未衍生的環(huán)糊精。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，得到含有至少90重量％的環(huán)糊精衍生物的純化的組合物。
在本發(fā)明的一些組合物中，已經(jīng)基本上去除未反應(yīng)的/未衍生的環(huán)糊精，殘余的雜質(zhì)對含有環(huán)糊精衍生物的組合物的性能無關(guān)緊要。
示例性的SAE-CD衍生物包含SBE4-β-CD、SBE7-β-CD、SBE11-β-CD和SBE4-γ-CD，其分別對應(yīng)于其中n＝5、5、5和6；m是4；且分別有4、7、11和4個(gè)磺基烷基醚取代基的式I的SAE-CD衍生物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些SAE-CD衍生物能不同程度地提高水溶性較差的活性物質(zhì)的溶解度。
“配位的”是指“是與……的包合物或包合配合物的一部分”，即配位的活性物質(zhì)是與環(huán)糊精衍生物的包合物或包合配合物的一部分。
活性物質(zhì)/CD配合物通常是指環(huán)糊精衍生物和活性物質(zhì)的包合物或包合配合物。在分子配合物中的活性物質(zhì)CD的比率可以變化，且以摩爾計(jì)可在約10～約0.1的范圍內(nèi)。因此，CD的量通常但不是必須超過活性物質(zhì)。超過的量取決于該藥物固有的溶解度、藥物的預(yù)期劑量和使用的具體藥物以及特定CD衍生物之間的包結(jié)配合物的結(jié)合常數(shù)。應(yīng)當(dāng)指出，環(huán)糊精衍生物可以未配位的形式存在，因此其量大大超過活性物質(zhì)的量。衍生環(huán)糊精與活性物質(zhì)的重量比或摩爾比可以超過100、1000或甚至更多。
當(dāng)離子化的環(huán)糊精衍生物可以與帶正電荷的酸可離子化的化合物形成一個(gè)或多個(gè)離子鍵時(shí)，該衍生環(huán)糊精可以低濃度存在，且化合物與衍生環(huán)糊精的比可以大于1。因此，化合物可能通過與衍生環(huán)糊精形成包合配合物來配位，且以非共價(jià)的離子形式與衍生環(huán)糊精結(jié)合。
這些衍生環(huán)糊精在被官能團(tuán)取代的程度、官能團(tuán)中碳的數(shù)目、它們的分子量、用于形成衍生環(huán)糊精的基礎(chǔ)環(huán)糊精中含有的吡喃型葡萄糖單元的數(shù)目和/或它們的取代方式不同。另外，以官能團(tuán)對β-環(huán)糊精的衍生化可以盡管不太精確但可控的方式進(jìn)行。鑒于該原因，取代度實(shí)際上是代表每個(gè)環(huán)糊精中的平均官能團(tuán)數(shù)目的數(shù)值(例如，SBE7-β-CD，每個(gè)環(huán)糊精平均具有7個(gè)取代基)。另外，環(huán)糊精的羥基取代的區(qū)域化學(xué)(regiochemistry)是相對于己糖環(huán)的特定羥基取代的變量。鑒于該原因，在生產(chǎn)衍生環(huán)糊精的過程中，很可能發(fā)生不同羥基的取代，特定的衍生環(huán)糊精會具有優(yōu)選的但并非排它的或唯一的取代方式。鑒于上述原因，具體的衍生環(huán)糊精的分子量可能因批次不同而異，并會隨衍生環(huán)糊精而異。所有的這些變化會導(dǎo)致配位平衡常數(shù)K1∶1的改變，其又會影響所需要的衍生環(huán)糊精與活性物質(zhì)的摩爾比。平衡常數(shù)還在一定程度上可隨溫度變化，所以需要比率的容差，以使藥物在可于生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸和使用過程中發(fā)生的溫度波動中仍保持溶解。平衡常數(shù)還會隨pH而變，所以需要比率的容差，以使試劑在可于生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸和使用過程中發(fā)生的pH波動中仍保持溶解。平衡常數(shù)還會因其它賦形劑(例如緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑)的存在而變化。因此，為了抵消上述的變化，衍生環(huán)糊精與活性物質(zhì)的比率可能需要相對于本文所述的比率有所變化。
可以從Research Diagnostics Inc.(Flders，NJ)得到HPCD?？梢缘玫降腍P-CD具有不同的取代度。示例性的產(chǎn)品包括ENCAPSINTM(取代度約為4；HP4-β-CD)和MOLECUSOLTM(取代度約為8；HP8-β-CD)。但是，包括其它取代度的具體實(shí)施方案也可行。由于HPCD是非離子型，不能得到其鹽的形式。關(guān)于本發(fā)明的其它衍生環(huán)糊精，取代度的變化會導(dǎo)致HPCD穩(wěn)定殼的能力發(fā)生變化。使用的HPCD的一個(gè)級別是C☆Cavitron 82005(Cerestar USA，Inc.Hammond，IN)。其平均取代度為5.5。
二甲基環(huán)糊精可從FLUKA Chemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)得到。適用于本發(fā)明的其它衍生環(huán)糊精包括水溶性衍生環(huán)糊精。示例性的水溶性衍生環(huán)糊精包括羧基化衍生物；硫酸化衍生物；烷基化衍生物；羥烷基化衍生物；甲基化衍生物；以及羧基-β-環(huán)糊精如琥珀酰-β-環(huán)糊精、6A-氨基-6A-脫氧-N-(3-羧基丙基)-β-環(huán)糊精。所有的這些物質(zhì)都可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。合適的衍生環(huán)糊精公開于ModifiedCyclodextrinsScaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry(Eds.Christopher J.Easton，Stephen F.Lincoln，Imperial College Press，London，UK，1999)和New Trends in Cyclodextrins and Derivatives(Ed.DominiqueDuchene，Editions de Santé，Paris，F(xiàn)rance，1991)。
盡管并非必須，本發(fā)明的制劑可以包含防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、酸化劑、堿化劑、抗菌劑、抗真菌劑、著色劑、增溶劑、配位增強(qiáng)劑、溶劑、電解質(zhì)、鹽、水、葡萄糖、穩(wěn)定劑、張度調(diào)節(jié)劑、消泡劑、油、增塑劑、矯味劑、甜味劑、本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的用于水性填充膠囊的其它賦形劑或其組合。
可以將配位增強(qiáng)劑加入到本發(fā)明的水性液體制劑中。配位增強(qiáng)劑是能增強(qiáng)活性物質(zhì)和衍生環(huán)糊精配位的一種或多種化合物。當(dāng)存在配位增強(qiáng)劑時(shí)，所需的衍生環(huán)糊精與活性物質(zhì)的比率可能需要改變，從而需要更少的衍生環(huán)糊精。合適的配位增強(qiáng)劑包括一種或多種藥理學(xué)惰性的水溶性聚合物、羥酸和通常用于液體制劑中增強(qiáng)特定試劑與環(huán)糊精的配位的其它有機(jī)化合物。合適的水溶性聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(例如水溶性纖維素衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖例如菊糖、果膠、褐藻膠衍生物和瓊脂，和多肽例如酪蛋白和明膠。半合成聚合物包括纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、它們的混合醚例如羥丙基甲基纖維素和其它的混合醚例如羥乙基乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羧甲基纖維素及其鹽，特別是羧甲基纖維素鈉。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚磺苯乙烯)和丙烯酸的各種共聚合物(例如卡波姆)。合適的羥酸包括例如但不限于檸檬酸、蘋果酸、乳酸和酒石酸和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它羥酸。
可以將增溶劑加入到本發(fā)明的水性液體制劑中。增溶劑是能提高活性物質(zhì)在液體組合物中的溶解度的一種或多種化合物。當(dāng)存在增溶劑時(shí)，可能需要改變衍生環(huán)糊精與活性物質(zhì)的比率，從而需要更少的衍生環(huán)糊精。合適的增溶劑包含一種或多種有機(jī)溶劑、去污劑、肥皂、表面活性劑和通常用在非胃腸道制劑中提高特定試劑的溶解度的其它有機(jī)化合物。合適的有機(jī)溶劑包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它有機(jī)溶劑。
如本文所使用的，術(shù)語“堿化劑”是指用于為產(chǎn)品穩(wěn)定性提供堿性介質(zhì)的化合物。這種化合物包括例如但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、二乙醇胺、有機(jī)胺堿、堿性氨基酸和trolamine以及其他本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的。
如本文所使用的，術(shù)語“酸化劑”是指用于為產(chǎn)品的穩(wěn)定性提供酸性介質(zhì)的化合物。這樣的化合物包括例如但不限于醋酸、酸性氨基酸、檸檬酸、富馬酸和其它的α羥酸、氫氯酸、抗壞血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它酸。
如本文所使用的，術(shù)語“防腐劑”是指用于防止微生物生長的化合物。這樣的化合物包括例如但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲醇、西吡氯銨、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、間甲酚、肉豆蔻基-γ-甲基吡啶氯化鎓、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、百里酚，和對羥基苯甲酸甲、乙、丙或丁酯以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它防腐劑。
如本文所使用的，術(shù)語“抗氧化劑”是指能抑制氧化并因而被用于預(yù)防制劑因氧化過程而變質(zhì)的物質(zhì)。這樣的化合物包括例如但不限于丙酮、硫酸氫鈉、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸(hydrophosphorous acid)、單硫代丙三醇、 沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、硫化鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、巰基乙酸、焦亞硫酸鈉、EDTA(乙二胺四乙酸鹽)、噴替酸鹽和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它抗氧化劑。
如本文所使用的，術(shù)語“緩沖劑”是指用于抵抗因稀釋或加入酸或堿造成的pH變化的化合物。這樣的化合物包括例如但不限于醋酸、醋酸鈉、己二酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、檸檬酸、馬來酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、乳酸、酒石酸、甘氨酸、偏磷酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、碳酸氫鈉、酒石酸鈉和檸檬酸鈉的無水和二水合物以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它緩沖劑。
如本文所使用的，術(shù)語“穩(wěn)定劑”是指用于穩(wěn)定活性物質(zhì)、抵抗否則會降低藥物的治療活性的物理、化學(xué)或生化過程的化合物。合適的穩(wěn)定劑包括例如但不限于白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸和其它的氨基酸、煙酰胺、sodium acetyltryptophonate、氧化鋅、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸鈉和糖精鈉以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它穩(wěn)定劑。
如本文所使用的，術(shù)語“著色劑”是指用于給藥物制劑著色的化合物。這樣的化合物包括例如但不限于FD&C紅No.3、FD&C紅No.20、FD&C黃No.6、FD&C藍(lán)No.2、D&C綠No.5、D&C橙No.5、D&C紅No.8、焦糖和氧化鐵(黑，紅，黃)、其它F.D.&C.染料和天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、β-胡蘿卜素、胭脂樹萃、胭脂紅、姜黃、辣椒粉、它們的組合以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它這種物質(zhì)。
本發(fā)明的膠囊還可以包含油例如固定油、魚油、花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄欖油；脂肪酸例如油酸、硬脂酸和異硬脂酸；和脂肪酸酯例如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯和乙?；闹舅岣视王?。該膠囊還可以包含醇例如乙醇、異丙醇、十六烷基醇、甘油和丙二醇；甘油縮酮例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇；醚例如聚乙二醇450；石油烴例如礦物油和礦脂；水；它們的混合物；或藥物學(xué)合適的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。
肥皂和合成的去污劑可以用作表面活性劑和用作去污劑組合物的載體。合適的肥皂包括脂肪酸堿金屬、銨、和三乙醇胺鹽。合適的去污劑包括陽離子去污劑例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡啶和烷基醋酸胺；陰離子去污劑例如磺酸烷基、芳基和烯基酯，硫酸烷基、烯基、醚和單酸甘油酯，以及磺基丁二酸酯；非離子去污劑例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；兩性去污劑例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽；和它們的混合物。
如本文所使用的，術(shù)語“張度調(diào)節(jié)劑”是指可以用來調(diào)節(jié)液體制劑的張力的一種或多種化合物。合適的張度調(diào)節(jié)劑包括甘油、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化鈉、硫酸鈉、山梨醇、海藻糖以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。
如本文所使用的，術(shù)語“消泡劑”是指能預(yù)防或減少在填充組合物表面形成的泡沫的量的一種或多種化合物。合適的消泡劑包括例如但不限于二甲硅油、西甲硅油、辛苯聚糖以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。
應(yīng)當(dāng)理解，在制藥領(lǐng)域使用的化合物通常具有多種功能或目的。因此，如果這里提及的化合物僅僅提到1次、或用于定義本文的超過1個(gè)的術(shù)語，其目的或功能不應(yīng)當(dāng)理解為僅僅限于該所提及的目的或功能。
通過調(diào)節(jié)液體載體的pH，可以提高本發(fā)明填充組合物形成沉淀或凝膠的化學(xué)穩(wěn)定性。
填充組合物的pH通常在約pH 1～約pH 11的范圍內(nèi)，但是，也可以制備具有中性、堿性或酸性pH值的填充組合物。酸性填充組合物適用于其殼對填充組合物中的酸穩(wěn)定的膠囊。類似地，堿性填充組合物適用于其殼對填充組合物中的堿性物質(zhì)穩(wěn)定的膠囊。
活性物質(zhì)從膠囊的釋放特征可以是任何已知的膠囊/微囊制劑的釋放特征。例如，經(jīng)口給藥后，活性物質(zhì)的釋放可以是胃的(在胃中釋放)、延遲的(在胃下游的胃腸道釋放)、腸的(在小腸釋放)或結(jié)腸的(在結(jié)腸釋放)。活性物質(zhì)從膠囊的釋放可以是快速的或持續(xù)的(延長的或受控制的)釋放。緩釋膠囊可以根據(jù)Miyao(Pharm.Tech.Jpn.(1988)，4(2)，141-3)所述制備，并根據(jù)本發(fā)明改進(jìn)以引入水性填充組合物?？蒯屇z囊可以根據(jù)Okahata(Sen′I Gakkaishi(1987)，43(12)，482-488)所述制備，并根據(jù)本發(fā)明改進(jìn)以引入水性填充組合物。硬明膠膠囊可以根據(jù)Berezovskaya等(Khim.-Farm.Zh.(1978)，12(10)，87-97)所述制備，并根據(jù)本發(fā)明改進(jìn)以引入水性填充組合物。微囊劑型可以根據(jù)Luzzi(Drugs Pharm.Sci.(1976)，3(microencapsulation)，193-206)所述制備，并根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行改進(jìn)以引入水性填充組合物。
可以使用TARGITTM結(jié)腸傳遞(West Pharmaceutical Services(Nottingham，UK；美國專利No.6,228,396)膠囊技術(shù)制備本發(fā)明的膠囊，其包括將淀粉膠囊注入成型、然后使用增塑的腸溶性聚合物如EUDRAGITTML和EUDRAGITTMS的混合物給膠囊包衣。通過改變包衣的厚度，可以實(shí)現(xiàn)向回腸末端、升結(jié)腸、橫結(jié)腸或降結(jié)腸傳遞藥物。
BANNER PHARMACAPS(Highpoint，North Carolina)生產(chǎn)一系列商標(biāo)名稱為GELATIN BINARY SYSTEM的軟明膠膠囊；這些膠囊適用于藥物的腸內(nèi)釋放。這些未包衣的膠囊能實(shí)現(xiàn)藥物的腸內(nèi)釋放是因?yàn)槊髂z材料本身就具有腸釋放性質(zhì)。這種膠囊可以用于給藥本發(fā)明的填充組合物。
根據(jù)本發(fā)明的腸內(nèi)和結(jié)腸釋放膠囊提供大大優(yōu)于固體非水性腸內(nèi)和結(jié)腸釋放劑型。特別是對于結(jié)腸釋放而言，本膠囊中包含的水可以幫助填充組合物在結(jié)腸中分布并避免填充組合物在釋放前在小腸中溶解的步驟，而非水性結(jié)腸釋放劑型必然會進(jìn)行該步驟。與其它的劑型相比，該膠囊在結(jié)腸和小腸中的滲透壓也較高。結(jié)果是，本膠囊可以通過更高的滲透壓來改善藥物的釋放。
本發(fā)明還包括一個(gè)具體實(shí)施方案，其包含在膠囊中的膠囊。內(nèi)部和/或外部膠囊可以含有本發(fā)明的水性填充組合物或其它組合物?？梢愿鶕?jù)Bakhshaee等(PCT國際公開No.WO 02/07710 A2(01/31/2002))所述制備，并通過引入本發(fā)明的水性填充組合物而根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行改進(jìn)。
可以通過任何已知的制備液體、凝膠、半固體或固體融化物填充膠囊的方法將液體組合物裝載或填入膠囊中。更具體地，可以使用R.P.Scherer公司、Alza或MW Encap Ltd.所述的方法。如Bowtle(Pharmaceutical Technology Europe(1998)，10(10)，84，86，88-90)所述的方法為一種示例性的方法。
根據(jù)Bowtle(International Journal of Pharmaceutics(1996)141(1-2)，9-16)所述可制備具有二級釋放特征的液體填充膠囊，并可如本文所述進(jìn)行改進(jìn)以引入如本文所述的水性填充組合物。
根據(jù)Ishibashi等(Int.J.Pharm.(1998)，168，31-40)所述可制備多層膠囊，并如本文所述進(jìn)行改進(jìn)以引入如本文所述的水性填充組合物。該多層膠囊具有一個(gè)內(nèi)膠囊，其被一層陽離子聚合物、然后是一層水可溶解或可溶蝕的材料以及最后的含有能在約為5或更高的pH下溶解的物質(zhì)的外層包裹。該膠囊能以預(yù)定的時(shí)滯延遲釋放(胃后釋放)，從而使填充組合物內(nèi)容物在最內(nèi)側(cè)的殼破裂、溶蝕或溶解時(shí)突然釋放。
聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)可用作膠囊的包衣材料。該材料適用于膠囊中活性物質(zhì)的腸內(nèi)釋放。當(dāng)以PVAP包衣的膠囊向患者經(jīng)口給藥時(shí)，活性物質(zhì)在胃下游的胃腸道釋放。
由于該填充組合物不需要PEG或其它已知的會影響軟明膠殼交聯(lián)的類似物質(zhì)，膠囊劑型在儲存過程中通常不會發(fā)生交聯(lián)。
可以根據(jù)許多不同方法制備本發(fā)明的填充組合物。根據(jù)一種方法，可制備包含衍生環(huán)糊精和任選的一種或多種賦形劑的第一水溶液。然后，制備包含活性物質(zhì)和任選的一種或多種賦形劑的第二溶液。最后將第一和第二溶液混合，形成填充組合物。第一和第二溶液可以獨(dú)立地含有本文所述的其它賦形劑和藥物。另外，該第二溶液可以是水和/或有機(jī)溶劑基溶液。
另外一種制備方法類似于上述方法，只是將活性物質(zhì)直接加入到第一溶液中，而不配制第二溶液。
制備填充組合物的第三種方法類似于上述的第一種方法，只是將衍生環(huán)糊精直接加入到含有活性物質(zhì)的水性第二溶液中，而不配制第一溶液。
制備填充組合物的第四種方法包括下述步驟將包含活性物質(zhì)的水溶液加入到粉末或顆粒狀衍生環(huán)糊精中，混合溶液直到衍生環(huán)糊精溶解。
制備填充組合物的第五種方法包括下述步驟將活性物質(zhì)直接加入到粉末或顆粒狀的衍生環(huán)糊精中，然后加入水溶液并混合直到衍生環(huán)糊精和活性物質(zhì)溶解。
制備填充組合物的第六種方法包括以下步驟加熱第一溶液或加熱第二溶液或加熱在上述方法中所述的任一溶液的組合，然后冷卻這些分別加熱的溶液。
制備填充組合物的另一種方法包括濃縮衍生環(huán)糊精溶液的步驟。該濃縮步驟可以通過蒸發(fā)、轉(zhuǎn)鼓式干燥、盤式干燥或其它減少組合物中水的含量的常規(guī)方法來完成。
上述任一種溶液都可含有本文所述的其它藥物賦形劑或成分。
制備填充組合物的方法的具體實(shí)施方案包括其中該方法還包括下述步驟的方法1)通過過濾介質(zhì)無菌過濾填充組合物，其中孔徑是約0.22μm或更??；2)通過輻射對填充組合物滅菌；3)通過用環(huán)氧乙烷處理，對填充組合物滅菌；4)用惰性氣體吹洗填充組合物以減少其中溶解的氧氣量；和/或5)加熱一種或多種用于制備填充組合物的溶液。
單位劑量形式是含有一定量活性成分以及稀釋劑或載體的一個(gè)或多個(gè)劑量形式，所述的量是一次治療給藥通常需要一個(gè)或多個(gè)預(yù)定單位。在多劑量形式如膠囊的情況下，所述的預(yù)定單位可為部分劑量，如多劑量形式的一半或四分之一。應(yīng)當(dāng)理解，用于任何病人的具體劑量水平取決于許多因素，包括所治療的適應(yīng)癥、所使用的活性物質(zhì)、活性物質(zhì)的活性、適應(yīng)癥的嚴(yán)重程度、病人健康情況、年齡、性別、體重、飲食和藥理學(xué)反應(yīng)、所采用的具體劑型和其它的這種因素。
短語“藥物學(xué)可接受的”用于本文中指那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷下適用于同人類及動物的組織接觸而無過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)、或其他問題或并發(fā)癥，同時(shí)具有的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
如本文所使用的，術(shù)語“患者”或“對象”是指溫血?jiǎng)游铮绮溉閯游锶缲?、狗、小鼠、豚鼠、馬、牛、羊和人。
該填充組合物可包含一種或多種任何已知的活性物質(zhì)。本發(fā)明中包含的活性物質(zhì)可以具有廣范圍的水溶解度、生物利用度和親水性。特別適用于本發(fā)明的活性物質(zhì)包括水不溶的、水難溶的、水微溶的、水中等可溶的、水溶的、水非常易溶的、疏水的或親水的治療劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠明白，在本發(fā)明的填充組合物中使用的活性物質(zhì)在任何情況下都可獨(dú)立地選自任意已知的活性物質(zhì)以及本文公開的那些。活性物質(zhì)不是必須與衍生環(huán)糊精配位。
活性物質(zhì)通常包括生理上或藥理學(xué)上具有活性的物質(zhì)，其能對動物和人產(chǎn)生一種或多種的全身或局部作用?；钚晕镔|(zhì)還包括農(nóng)藥、除草劑、殺蟲劑、抗氧化劑、植物生長刺激劑、殺菌劑、催化劑、化學(xué)試劑、食品、營養(yǎng)品、化妝品、維生素、不育抑制劑、生育刺激劑、微生物、矯味劑、甜味劑、清潔劑和其他的這類用于藥物、獸醫(yī)、園藝、家庭、食品、廚房、農(nóng)業(yè)、化妝品、工業(yè)、清潔、糖果和調(diào)味品用途的化合物。該活性物質(zhì)可以是其中性、離子型、鹽、堿性、酸性、天然、合成、非對映體、異構(gòu)體、純對映體、外消旋體、水合物、鰲合物、衍生物、類似物形式或其它常見的形式。
本發(fā)明的膠囊可以用于傳遞兩種或多種不同的活性物質(zhì)。本發(fā)明的膠囊可以傳遞特定的活性物質(zhì)組合?；钚晕镔|(zhì)的一些組合包括1)第一種藥物來自第一種治療種類，且不同的第二種藥物來自相同的治療種類；2)第一種藥物來自第一種治療種類，而不同的第二種藥物來自不同的治療種類；3)第一種藥物具有第一類生物活性，且不同的第二種藥物具有大致相同的生物活性；4)第一種藥物具有第一類生物活性，而不同的第二種藥物具有不同的第二類生物活性。本文記載有示例性的活性物質(zhì)組合。
圖11顯示根據(jù)實(shí)施例6得到的溶出曲線。采用市售速釋片(Allegra60mg，來自Aventis Pharmaceuticals，Inc.，Kansas City，MO 64137 USA)以及本發(fā)明的膠囊，以鹽酸非索非那定在USP人工腸液TS溶出介質(zhì)中的溶出百分比作為時(shí)間的函數(shù)作圖。由于使用的膠囊是用明膠制備，在USP實(shí)驗(yàn)溶液中的酶未從溶出介質(zhì)中除去。開始時(shí)，片劑提供更迅速的藥物釋放；但是，膠囊很快在藥物釋放速率和1小時(shí)內(nèi)釋放藥物總量方面超過片劑。經(jīng)過短暫的起始時(shí)滯后，水性填充膠囊在溶出裝置中更迅速地溶解。結(jié)果表明，本發(fā)明的膠囊可以改善藥物吸收的速率和程度，并特別適用于需要快速起效的藥物。
對溶出介質(zhì)對藥物自膠囊和市售片劑釋放的影響進(jìn)行評價(jià)。下表顯示評價(jià)的結(jié)果。

無論使用何種介質(zhì)，水性填充膠囊都快速溶出(溶解80％的藥物低于30分鐘)。在人工胃液中最快。市售片劑在人工胃液中的溶出最慢。由于該介質(zhì)最象口服劑型首先遇到的環(huán)境，可以預(yù)期用衍生環(huán)糊精穩(wěn)定化的水性填充組合物特別適用于在人工胃液中溶出緩慢的活性成分。本發(fā)明提供改進(jìn)的向?qū)ο蟮奈覆拷?jīng)口傳遞藥物的方法，改進(jìn)包括將藥裝在胃液可溶解的、可溶蝕的和/或可降解的含有水性填充組合物的膠囊中給藥，該組合物包含SAE-CD、藥物、水和一種或多種任選的賦形劑，其中SAE-CD的量足以使膠囊對填充組合物中的水造成的溶解、溶蝕、溶脹或降解穩(wěn)定，但并不妨礙胃液造成的溶解、溶蝕、溶脹或降解。
無論何時(shí)提及，只要沒有特別說明，術(shù)語“活性物質(zhì)”即包括活性物質(zhì)的所有形式，包括光學(xué)純、外消旋、游離堿、游離酸、鹽、非對映體、局部異構(gòu)體、無定形、水合物、無水和/或結(jié)晶形式。
在所有情況下，該活性物質(zhì)都可獨(dú)立地選自下述活性物質(zhì)，例如抗生素、抗組胺劑、解充血?jiǎng)?、抗炎劑、抗寄生蟲劑、抗病毒劑、局部麻醉劑、抗真菌劑、殺變形蟲劑(amoebicidal)、trichomonocidal agent、鎮(zhèn)痛劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、抗哮喘劑、抗凝血?jiǎng)?、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗腫瘤劑、抗精神病劑、神經(jīng)激肽、抗高血壓劑、催眠劑、鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮興奮劑(anxiolytic energizer agent)、抗帕金森氏病治療劑、肌肉松弛劑、抗瘧疾劑、激素藥物、避孕藥、擬交感神經(jīng)藥、降血糖藥、脂血癥治療劑、眼藥、電解質(zhì)、診斷劑、促運(yùn)動劑(prokinetic agent)、胃酸分泌抑制劑、抗?jié)儎?、抗胃脹氣劑、抗失禁劑、心血管藥或其組合。
可以包含在本發(fā)明制劑中的蛋白酶抑制劑包括例如但不限于抗痛素、亮肽素、抑凝乳蛋白酶素、amistatin、嘌呤霉素和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。
可以包含在本發(fā)明制劑中的滲透增強(qiáng)劑包括例如但不限于鈣螯合劑如EDTA、甲基化的β-環(huán)糊精和聚羧酸；表面活性劑例如月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、肉毒堿、肉毒堿酯和吐溫；膽鹽例如?；悄懰徕c；脂肪酸例如油酸和亞油酸；和非表面活性劑例如AZONETM和二烷基亞砜；E-通量抑制劑例如AV171(AyMax，Inc.，South San Francisco，CA)、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和薄荷油；殼聚糖和殼聚糖衍生物例如N-甲基殼聚糖、N-三甲基殼聚糖、單-N-羧甲基殼聚糖、季銨化的殼聚糖衍生物；SNAC(N-(8-[2-羥基苯甲酰基]氨基)辛酸酯)和SNAD(N-[10-(2-羥基苯甲?；?氨基]-癸酸酯)(EmisphereTechnologies，Inc.，Tarrytown，NY)；N-酰化的非α氨基酸；EMISPHERE品牌的釋放劑(delivery agent)；Gélucire 44/14或維生素ETPGS；Carbopol934P；本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)；以及它們的組合。
適用于本文所述組合物的藥物包括下述種類的藥物和藥物實(shí)例以及這些藥物的可供選擇的形式，例如可供選擇的鹽形式、游離酸形式、游離堿形式以及水合物●鎮(zhèn)痛藥/解熱藥(例如阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉、丁丙諾啡、鹽酸右丙氧芬、萘磺酸右丙氧芬、鹽酸哌替啶、鹽酸度冷丁、鹽酸二氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、可待因、二氫可待因酒石酸氫鹽、噴他佐辛、氫可酮酒石酸氫鹽、左嗎南、二氟尼柳、三乙醇胺水楊酸鹽、鹽酸納布啡、甲滅酸、布托啡諾、水楊酸膽堿、布他比妥、檸檬酸苯托沙敏、檸檬酸苯海拉明、左美丙嗪、鹽酸桂美君和甲丙氨酯)；●平喘藥(例如酮替芬和曲呫諾)；●抗生素(例如新霉素、鏈霉素、氯霉素、頭孢菌素、氨芐青霉素、青霉素、四環(huán)素和環(huán)丙沙星)；●抗抑郁藥(例如奈福泮、奧昔哌汀、多慮平、阿莫沙平、曲唑酮、阿米替林、馬普替林、苯乙肼、地昔帕明、去甲替林、苯環(huán)丙胺、氟苯氧丙胺、多慮平、丙咪嗪、丙咪嗪雙羥萘酸鹽、異卡波肼、三甲丙咪嗪和普羅替林)；●抗糖尿病藥(例如雙胍類藥物和磺酰脲衍生物)；●抗真菌劑(例如灰黃霉素、酮康唑、itraconizole、兩性霉素B、制霉菌素和克念菌素)；●抗高血壓藥(例如心得安、普羅帕酮、氧烯洛爾、硝苯地平、利舍平、三甲噻方、酚芐明、鹽酸帕吉林、地舍平、二氮嗪、胍乙啶單硫酸鹽、米諾地爾、瑞西那明、硝普鈉、蘿芙藤、阿舍西隆和芬妥胺)；
●抗炎劑(例如(非甾族化合物)吲哚美辛、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、布洛芬、雷米那酮、吡羅昔康、(甾族化合物)可的松、地塞米松、氟扎可特、塞來昔布、羅非考昔、氫化可的松、潑尼松龍和潑尼松)；●抗腫瘤藥(例如環(huán)磷酰胺、放線菌素、博來霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、順鉑、依托泊苷、喜樹堿和其衍生物、膽甾醇對苯乙酸氮芥、紫杉醇和其衍生物、多西他賽和其衍生物、長春堿、長春新堿、三苯氧胺和哌泊舒凡)；●抗焦慮藥(例如勞拉西泮、丁螺環(huán)酮、環(huán)丙安定、利眠寧、奧沙西泮、氯氮二鉀、地西泮、雙羥萘酸羥嗪、鹽酸羥嗪、阿普唑侖、氟哌利多、哈拉西泮、氯苯甲酮和丹曲林)；●免疫抑制劑(例如環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、咪唑立賓和FK506(他克莫司))；●抗偏頭痛藥(例如麥角胺、心得安、異美汀mucate和氯醛比林)；●鎮(zhèn)靜劑/安眠藥 (例如巴比妥酸鹽例如戊巴比妥、戊巴比妥和司可巴比妥；和苯并二氮(benzodiazapines)例如鹽酸氟西泮、三唑侖和速眠安)；●抗心絞痛藥(例如β-腎上腺素能阻斷劑；鈣通道阻斷劑例如硝苯地平和硫氮酮；和硝酸鹽例如硝酸甘油、硝酸異山梨酯、季戊四醇四硝酸酯和丁四硝酯)；●抗精神病藥(例如氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、鹽酸洛沙平、硫利達(dá)嗪、鹽酸硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、氟奮乃靜、癸酸氟奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、三氟拉嗪、氯丙嗪、奮乃靜、檸檬酸鋰和普魯氯哌嗪)；●抗躁狂藥(例如碳酸鋰)；●抗心律失常藥(例如托西溴芐銨、艾司洛爾、維拉帕米、乙胺碘呋酮、恩卡尼、地高辛、洋地黃毒甙、美西律、磷酸雙異丙吡胺、普魯卡因胺、硫酸奎尼定、葡糖酸奎尼定、聚半乳糖醛酸奎尼定、醋酸氟卡胺、妥卡尼和利多卡因)；●抗關(guān)節(jié)炎劑(例如保泰松、舒林酸、青霉胺(penicillanine)、雙水楊酯、吡羅昔康、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氯芬那酸鹽、金硫丁二鈉、酮洛芬、金諾芬、金硫葡糖和托美丁鈉)；●抗痛風(fēng)劑 (例如秋水仙堿和別嘌呤醇)；阻凝劑(例如肝素、肝素鈉和華法令鈉)；●血栓溶解劑(例如尿激酶、鏈激酶和阿替普酶)；●纖溶對抗劑(例如氨基己酸)；●血流變劑s(例如己酮可可堿)；●抗血小板劑(例如阿司匹林)；●抗驚厥劑(例如丙戊酸、雙丙戊酸鈉、苯妥英、苯妥英鈉、氯硝西泮、撲米酮、苯巴比妥、卡巴西平、異戊巴比妥鈉、甲琥胺、美沙比妥、甲基苯巴比妥、美芬妥英、苯琥胺、甲乙雙酮、乙妥因、苯乙酰脲、司可巴比妥鈉、氯氮二鉀和三甲雙酮)；●抗帕金森病藥(例如乙琥胺)；●抗組胺藥/止癢劑(例如羥嗪、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏馬來酸鹽、鹽酸賽庚啶、特非那定、延胡索酸氯馬斯汀、曲普利啶、卡比沙明、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、dexchlorphenirarnine馬來酸鹽、甲地拉嗪、和)；●用于鈣調(diào)節(jié)的試劑(例如降鈣素和甲狀旁腺素)；●抗菌劑(例如阿米卡星硫酸鹽、氨曲南、氯霉素、氯霉素palirtate、環(huán)丙沙星、克林霉素、棕櫚酸克林霉素、磷酸克林霉素、甲硝唑、鹽酸甲硝唑、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、硫酸妥布霉素、鹽酸萬古霉素、硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸鈉和硫酸多粘菌素E)；
●抗病毒劑(例如干擾素α、β或γ、齊多夫定、鹽酸金剛烷胺、病毒唑和無環(huán)鳥苷)；●抗微生物劑(例如頭孢菌素例如頭孢唑啉鈉、環(huán)己烯胺頭孢菌素、頭孢克洛、頭孢匹林鈉、頭孢唑肟鈉、頭孢氧哌羥苯唑鈉、頭孢替坦二鈉、頭孢呋辛e azotil、頭孢噻肟鈉、頭孢拉定一水合物、頭孢氨芐、頭孢噻吩鈉、頭孢氨芐鹽酸鹽一水合物、頭孢孟多酯鈉、頭孢西丁鈉、頭孢尼西鈉、頭孢雷特、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢拉定、環(huán)己烯胺頭孢菌素和頭孢呋辛鈉；青霉素例如氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、青霉素G芐星青霉素、氨環(huán)己青霉素、氨芐青霉素鈉、青霉素G鉀、青霉素V鉀、氧哌嗪青霉素鈉、苯唑青霉素鈉、鹽酸巴氨西林、鄰氯青霉素鈉、替卡西林二鈉、阿洛西林鈉、卡茚西林鈉、青霉素G普魯卡因、甲氧苯青霉素鈉和乙氧萘青霉素鈉；紅霉素例如紅霉素丁二酸乙酯、紅霉素、依托紅霉素、乳糖酸紅霉素、硬脂酸紅霉素和紅霉素丁二酸乙酯；和四環(huán)素例如鹽酸四環(huán)素、鹽酸強(qiáng)力霉素和鹽酸二甲胺四環(huán)素、阿奇毒素、克拉霉素)；●抗感染劑(例如GM-CSF)；●支氣管擴(kuò)張劑(例如擬交感神經(jīng)藥例如鹽酸腎上腺素、硫酸奧西那林、硫酸特布他林、新異丙腎上腺素、甲磺酸新異丙腎上腺素、鹽酸新異丙腎上腺素、硫酸沙丁胺醇、沙丁胺醇、甲磺酸比托特羅、鹽酸異丙基腎上腺素、硫酸特布他林、腎上腺素酒石酸氫鹽、硫酸奧西那林、腎上腺素和腎上腺素酒石酸氫鹽；抗膽堿藥例如異丙托溴銨；黃嘌呤例如氨茶堿、二羥丙基茶堿、硫酸奧西那林和氨茶堿；肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉；吸入劑皮質(zhì)甾類例如二丙酸氯地米松(BDP)和二丙酸氯地米松一水合物；沙丁胺醇；異丙托溴銨；布地奈德；酮替芬；沙美特羅羥萘甲酸鹽；特布他林硫酸鹽；曲安西龍；茶堿；奈多羅米鈉；硫酸奧西那林；沙丁胺醇；氟尼縮松；氟替卡松proprionate；
●甾族化合物化合物和激素(例如雄激素例如炔羥雄烯異唑、環(huán)戊丙酸睪丸甾酮、氟甲睪酮、乙睪酮、睪酮enathate、甲基睪酮、氟甲睪酮和環(huán)戊丙酸睪酮；雌激素例如雌二醇、estropipate和結(jié)合雌激素；孕酮例如醋酸甲氧孕酮和醋酸炔諾酮；皮質(zhì)甾類例如曲安西龍、倍地米松、磷酸倍地米松鈉、地塞米松、地塞米松鈉磷酸鹽、醋酸地塞米松、潑尼松、醋酸甲基潑尼松龍混懸液、曲安西龍丙酮化合物、甲基潑尼松龍、磷酸潑尼松龍鈉、琥珀酸甲基潑尼松龍鈉、琥珀酸氫化可的松鈉、曲安西龍己丙酮化合物、氫化可的松、氫化可的松cypionate、潑尼松龍、醋酸氟氫可的松、醋酸帕拉米松、潑尼松龍tebutate、醋酸潑尼松龍、磷酸潑尼松龍鈉和琥珀酸氫化可的松鈉；和甲狀腺激素例如左甲狀腺素鈉)；●降血糖藥(例如人胰島素、純化的牛胰島素、純化的豬胰島素、格列本脲、氯磺丙脲、吡磺環(huán)己脲、甲磺丁脲和妥拉磺脲)；降血脂藥(例如氯貝特、右甲狀腺素鈉、普羅布考、pravastitin、阿托伐他汀、洛伐他汀和煙酸)；●蛋白質(zhì)(例如脫氧核糖核酸酶、褐藻酸酶、超氧化物歧化酶和脂肪酶)；●核酸(例如編碼任何治療上有用的蛋白(包括本文所述的任何蛋白)的有義或反義核酸)；●用于刺激紅細(xì)胞生成的藥物 (例如促紅細(xì)胞生成素)；●抗?jié)?抗回流劑(例如法莫替丁、甲腈咪胍和鹽酸雷尼替丁)；●抗吐藥/止吐藥(例如鹽酸美克洛嗪、大麻隆、普魯氯哌嗪、茶苯海明、鹽酸異丙嗪、硫乙拉嗪和莨菪胺)；●油溶性維生素(例如維生素A、D、E、K等)；●以及其它藥物例如米托坦、鹵代亞硝基脲、anthrocyclines和玫瑰樹堿。
其它可用的藥物包括解充血?jiǎng)?、抗寄生蟲劑、局部麻醉劑、殺變形蟲劑、trichomonocidal agent、神經(jīng)激肽、抗焦慮興奮劑、肌肉松弛劑、抗瘧疾劑、激素藥物、避孕藥、擬交感神經(jīng)藥、脂血癥治療劑、眼藥、電解質(zhì)、診斷劑、促運(yùn)動劑、胃酸分泌抑制劑、抗胃脹氣劑、抗失禁劑、心血管藥、益智藥和血管舒張藥。這些以及其它種類可用的藥物的說明和每類中的藥物的清單可以參見Martindale The Extra Pharmacopoeia，第31版(The Pharmaceutical Press，London 1996)，其內(nèi)容在這里整體引作參考。
適用于本文所述的組合物和方法的其它藥物的實(shí)例包括頭孢曲松、酮康唑、頭孢他啶、奧沙普秦、沙丁胺醇、伐西洛韋、尿促卵泡素、泛昔洛韋、氟他胺、依那普利、mefformin、伊曲康唑、丁螺環(huán)酮、加巴噴丁、福辛普利、曲馬多、阿卡波糖、lorazepan、促卵泡素、格列吡嗪、奧美拉唑、氟苯氧丙胺、賴諾普利、tramsdol、左氧氟沙星、扎魯司特、干擾素、生長激素、白介素、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞刺激因子、尼扎替丁、安非拉酮、培哚普利、erbumine、腺苷、阿侖膦酸鹽、前列地爾、貝那普利、倍他洛爾、硫酸博來霉素、右芬氟拉明、硫氮酮、芬太尼、氟卡尼、吉西他濱、醋酸glatiramer、格拉司瓊、拉米夫定、錳福地吡三鈉、mesalamine、延胡索酸美托洛爾、甲硝唑、米格列醇、莫昔普利、monteleukast、醋酸奧曲肽、olopatadine、paricalcitol、生長激素、琥珀酸舒馬普坦、他克林、維拉帕米、萘丁美酮、曲伐沙星、dolasteron、齊多夫定、非那雄胺、妥布霉素、伊拉地平、托卡朋、依諾肝素、氟康唑、蘭索拉唑、特比萘芬、帕米膦酸鹽、去羥肌苷、雙氯芬酸、西沙必利、文拉法辛、曲格列酮、氟伐他汀、氯沙坦、伊米苷酶、多奈哌齊、奧氮平、纈沙坦、非索非那定、降鈣素和異丙托溴銨。通常認(rèn)為這些藥物是水溶性的。
優(yōu)選的藥物包括沙丁胺醇、阿達(dá)帕林、甲磺酸多沙唑嗪、糠酸莫米他松、ursodiol、二性霉素、馬來酸依那普利、非洛地平、鹽酸奈法唑酮、valrubicin、阿苯達(dá)唑、結(jié)合雌激素、醋酸甲羥孕酮、鹽酸尼卡地平、酒石酸唑吡坦、氨氯地平besylate、乙炔基雌二醇、奧美拉唑、rubitecan、氨氯地平besylate/鹽酸貝那普利、依托度酸、鹽酸帕羅西汀、紫杉醇、阿托伐醌、非洛地平、鬼臼樹脂素、帕利骨化醇、二丙酸倍地米松、芬太尼、二鹽酸普拉克索、維生素D3和相關(guān)的類似物、非那雄胺、延胡索酸喹硫平、前列地爾、坎地沙坦酯、氟康唑、利托那韋、白消安、卡巴西平、除草定、利培酮、carbemazepine、卡比多巴、左旋多巴、更昔洛韋、沙奎那韋、安普那韋、卡鉑、格列本脲、鹽酸舍曲林、羅非考昔、卡維地洛、halobetasolproprionate、檸檬酸西地那非、塞來昔布、氯噻酮、咪喹莫特、辛伐他汀、西酞普蘭、環(huán)丙沙星、伊立替康鹽酸鹽、司帕沙星、施多寧、西沙必利一水合物、蘭索拉唑、鹽酸坦洛新、mofafinil、克拉霉素、來曲唑、鹽酸特比萘芬、馬來酸羅格列酮、雙氯芬酸鈉、鹽酸洛美沙星、鹽酸替羅非班、替米沙坦、diazapam、氯雷他定、檸檬酸托瑞米芬、沙粒度胺、前列腺素、鹽酸甲氟喹、群多普利、多西他賽、鹽酸米托蒽醌、維A酸、依托度酸、醋酸曲安西龍、雌二醇、脫氧熊膽酸、甲磺酸奈非那韋、茚地那韋、二丙酸氯地米松、奧沙普秦、氟他胺、法莫替丁、硝苯地平、潑尼松、頭孢呋辛、勞拉西泮、地高辛、洛伐他汀、灰黃霉素、萘普生、布洛芬、異維A酸、檸檬酸三苯氧胺、尼莫地平、乙胺碘呋酮和阿普唑侖。
可以包含在膠囊中的其它藥物包括孕酮、醋酸己脲、氨苯砜、伊維菌素、毛果蕓香堿、螺內(nèi)酯、馬來酸替加色羅、甲磺丁脲、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮、5-niro-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸、5-苯基-1，2-二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮、9-氨基喜樹堿、alosetrom、ampotericin B、阿立哌唑、青蒿素、子囊霉素、bafilomycin A、芐基鳥嘌呤、BMS 214662、BMS-247550、布美他尼、布比卡因、卡泊三醇、ceterizine、氯代拿草特、chlorotoxin、環(huán)索奈德、cimetideine、桂利嗪、concanamycin A、達(dá)非那新、des-氯雷他定、右美托咪定、右美沙芬+偽麻黃堿、二氫麥角胺、潘生丁、硫氮卓酮、DY-9760e、elitriptan、eplerenone、epothiloneB、erlotinib、非諾貝特、氟比洛芬、氟替卡松diproprionate、氟替卡松丙酸酯、沙美特羅羥萘甲酸鹽、呋塞米、慶大霉素、格列本脲、己雷瑣辛、伊達(dá)比星、irenotecan、酮色林、ketodolac、酮咯酸、kynostatin、亮丙瑞林、嗎啉噁酮、氯雷他定、氮芥、美法侖、metfomin、甲氧基-嗎啉代阿霉素、哌甲酯、甲氧氯普胺、咪康唑、米氮平、o6-芐基鳥嘌呤、昂丹司瓊、泮托拉唑、pen G、噴他脒、吡格列酮鹽酸鹽、丙胺卡因鹽酸鹽、丙泊酚、R-(+)-己二酸二異辛酯、r(+)-iaa-94、雷貝拉唑、雷帕霉素、利福平、血根堿氯化物、沙奎那韋甲磺酸鹽、silatecan、tarceva(OSI-774)、替尼泊苷、teva TV-4701、甲磺酸t(yī)irilazid、拓樸替康、三氯生、曲普坦、長春地辛、長春西丁、伏立康唑、克霉唑、扎來普隆、齊拉西酮、佐匹克隆、雷奈佐利、依地普侖、羅匹尼羅和長春瑞濱。
上述的清單不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是窮舉性的，而僅僅是本發(fā)明范圍內(nèi)的許多具體實(shí)施方案的示例。許多其它的活性物質(zhì)可以本發(fā)明膠囊給藥。
本發(fā)明膠囊中的活性物質(zhì)可以制成其藥物學(xué)可接受的鹽。如本文所使用的，“藥物學(xué)可接受的鹽”是指公開的化合物的衍生物，其中活性物質(zhì)根據(jù)需要通過與酸或堿反應(yīng)形成離子鍵結(jié)合的配對來予以修飾。藥物學(xué)可接受的鹽實(shí)例包括形成的母體化合物的常規(guī)的例如來自無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸的無毒鹽或季銨鹽。合適的無毒鹽包括源自如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它無機(jī)酸的那些；從如氨基酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、pamoic、馬來酸、羥基馬來酸、苯基醋酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-醋酸基安息香酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、isethionic，和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它有機(jī)酸的鹽?？梢酝ㄟ^常規(guī)的化學(xué)方法從含有堿性或酸性基團(tuán)的母體活性物質(zhì)合成本發(fā)明的藥物學(xué)可接受的鹽。其它的合適的鹽的清單參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其相關(guān)的內(nèi)容在這里引作參考。
如在本文中所使用的，術(shù)語維生素是指在食物中需要的痕量有機(jī)物質(zhì)。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語維生素包括但不限于硫胺素、核黃素、煙酸、泛酸、維生素B6、生物素、葉酸、維生素B12、硫辛酸、抗壞血酸、維生素A、維生素D、維生素E和維生素K。術(shù)語維生素還包括它們的輔酶。輔酶是維生素的特殊化學(xué)形式，包括硫胺素焦磷酸鹽(TPP)、黃素單核苷酸(FMN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADP)、輔酶A(CoA)、磷酸吡哆醛、生物胞素、四氫葉酸、輔酶B12、脂賴氨酸、11-順式視黃醛，和1，25-二羥基維生素D3。術(shù)語維生素還包括膽堿、肉毒堿和α、β和γ胡蘿卜素。
如在本文中所使用的，術(shù)語“礦物”是指在人飲食中所需的無機(jī)物、金屬等。因此，如本文所使用的術(shù)語“礦物”包括但不限于鈣、鐵、鋅、硒、銅、碘、鎂、磷、鉻、它們的混合物和本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的其它元素。
如本文所使用的，術(shù)語“飲食補(bǔ)充物”是指給予少量時(shí)具有有益的營養(yǎng)作用的物質(zhì)。飲食補(bǔ)充物包括但不限于以下成分，例如蜜蜂花粉、麩皮、麥芽、海藻、魚肝油、人參、以及魚油、氨基酸、蛋白質(zhì)、植物提取物、植物粉末、草藥、草藥提取物和粉末、維生素、礦物、它們的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。如將明白的，本發(fā)明膠囊基本上可以含有任何飲食補(bǔ)充物。
本發(fā)明的膠囊中活性物質(zhì)的量是至少一個(gè)或多個(gè)劑量形式，可以根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域已知的原則進(jìn)行選擇。有效量的活性物質(zhì)是特別預(yù)期的。應(yīng)當(dāng)理解，涉及例如藥物的術(shù)語“有效的量”是指藥物學(xué)有效的量。藥物學(xué)有效的量是指足以達(dá)到需要的或理想的治療反應(yīng)的藥物或藥物學(xué)活性物質(zhì)的量或數(shù)量，換言之，是指當(dāng)向病人給藥時(shí)足以引起有益的生物反應(yīng)的量。該有益的生物反應(yīng)可能是施用一個(gè)或多個(gè)單位劑量的活性物質(zhì)的結(jié)果。根據(jù)使用的活性物質(zhì)和本發(fā)明特定膠囊中的活性物質(zhì)的量，單位劑量可以包含一個(gè)或多個(gè)這樣的膠囊。用于維生素或礦物時(shí)，術(shù)語“有效的量”是該用于患者的特定成分的美國推薦每日攝取量(″RDA″)的至少約10％的量。例如，如果目標(biāo)成分是維生素C，那么有效量的維生素C包括足以提供RDA的10％或更多的維生素C的量。通常，當(dāng)片劑包含礦物或維生素時(shí)，它將包含更大量的、優(yōu)選為可行的RDA的約100％或更多。
當(dāng)使用活性物質(zhì)的組合時(shí)，一種或兩種活性物質(zhì)可以以亞治療量存在。如本文所使用的，亞治療量是當(dāng)?shù)谝环N藥物在沒有組合中的第二種藥物的情況下向病人給藥時(shí)，僅能提供低于正常治療反應(yīng)的第一種藥物的量。換言之，與單獨(dú)施用每種藥物(即沒有另一種藥物)相比，第一種和第二種藥物可以一起提供增強(qiáng)的、更高的、加合性或協(xié)同的療效。
如本文所使用的，術(shù)語酸可離子化物質(zhì)是指在有酸存在時(shí)變成或被離子化的任何化合物。酸可離子化物質(zhì)包含至少一個(gè)酸可離子化的官能團(tuán)，其在暴露于酸或置于酸性介質(zhì)中時(shí)會被離子化。示例性的酸離子化的官能團(tuán)包括伯胺、仲胺、叔胺、季銨、芳胺、不飽和胺、伯硫醇、仲硫醇、锍、羥基、烯醇以及化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它官能團(tuán)。
使用1HNMR、13CNMR或圓二色光譜(CD)等方法，并對酸可離子化物質(zhì)和SAE-CD的相溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可通過分光光度法測定酸可離子化物質(zhì)通過非共價(jià)的離子鍵結(jié)合的程度對包結(jié)配合物的形成。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠使用這些常規(guī)方法來估計(jì)溶液中發(fā)生的每種結(jié)合的量，以確定物質(zhì)之間的結(jié)合是否是主要通過非共價(jià)的離子鍵或形成包結(jié)配合物來進(jìn)行。通過兩種方式與SAE-CD結(jié)合的酸可離子化物質(zhì)通常會表現(xiàn)出兩相型相溶解度曲線。在非共價(jià)離子結(jié)合超過包結(jié)配合物形成的條件下，盡管相溶解度數(shù)據(jù)顯示物質(zhì)之間在該條件下大量結(jié)合，但通過NMR或CD測得的包結(jié)配合物形成的量會降低；而且，從相溶解度數(shù)據(jù)測得的酸可離子化物質(zhì)的固有溶解度通常會超過在該條件下所預(yù)期的。
如本文所使用的，術(shù)語非共價(jià)離子鍵是指在陰離子物和陽離子物之間形成的鍵。該鍵是非共價(jià)的，所以這兩種物質(zhì)一起形成鹽或離子對。SAE-CD能提供離子對中的陰離子物，酸可離子化物質(zhì)則提供離子對中的陽離子物。由于SAE-CD是多價(jià)的，SAE-CD可以與一個(gè)或多個(gè)酸可離子化物質(zhì)形成離子對。
如本文所使用的，當(dāng)用于活性物質(zhì)時(shí)，術(shù)語“非常易溶的”、“易溶的”、“可溶的”、“難溶的”、“微溶的”、“非常微溶的”，和“幾乎不溶的”或“不溶的”的定義如下所述，其記載于在U.S.P.第23版

當(dāng)活性物質(zhì)包含在本發(fā)明的膠囊中時(shí)，它不是必須與SAE-CD配位。對藥物與SAE-CD的配位是否會改變SAE-CD使膠囊殼對膠囊殼內(nèi)的填充組合物中水的溶解、溶蝕、溶脹或降解穩(wěn)定的能力進(jìn)行研究。該研究中使用Banner的親水性、HFB、以及親脂性、LFB、充氣大小為35的卵形明膠膠囊，如下所述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在該實(shí)驗(yàn)中受試水性填充組合物含有60重量％和70重量％的SAE-CD以及各種市售藥物。通過在兩個(gè)分開的容器中稱取已知量的水和SAE-CD制備60重量％的SAE-CD。在于熱板上攪拌的條件下，將SAE-CD緩慢地加入到水中。攪拌至所有的SAE-CD都溶解。通過稱重，將SAE-CD分裝到9個(gè)小瓶(每個(gè)對應(yīng)一種藥物)中。然后將固體活性物質(zhì)加入到SAE-CD溶液中。加入的藥物量使1g生成的組合物中含有正常劑量的藥物。攪拌并加熱小瓶，直到得到溶液或使活性成分均勻地混懸。將4g(3mL)60重量％SAE-CD/藥物溶液或混懸液加入到半囊(capsule halves)中，并在實(shí)驗(yàn)過程中搖動小瓶。60重量％SAE-CD和藥物的HSIT結(jié)果見下表。表中的活性成分與SAE-CD形成包合配合物的程度隨它們的結(jié)合常數(shù)而變化。

還使用與上面相同量的藥物但是用70重量％/重量的SAE-CD進(jìn)行HSIT實(shí)驗(yàn)。評價(jià)的結(jié)果見下表。

結(jié)果表明，藥物與SAE-CD的配位沒有明顯減小SAE-CD延長含有本發(fā)明水性填充組合物的膠囊的儲存期的能力。
根據(jù)實(shí)施例9制備本發(fā)明水性填充組合物中含有舍曲林的膠囊。下表總結(jié)了兩種本發(fā)明的50mg的膠囊在SGF中的藥物釋放特征。
鹽酸舍曲林自軟明膠膠囊中的釋放時(shí)間(分鐘)

據(jù)認(rèn)為，開始的藥物釋放可能是由于在明膠膠囊外的一些填充組合物，曲線末尾的緩慢釋放可能是由于熱封的明膠中嵌有一些藥物。
參考上面的描述和下面的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠無需過多試驗(yàn)即可實(shí)現(xiàn)如所要求保護(hù)的本發(fā)明。參考下面的詳述制備本發(fā)明的制劑的某些方法的實(shí)施例，將能夠構(gòu)更好地理解前面的描述。參考這些實(shí)施例都是用于解釋目的。下面的實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)被理解為窮舉性的，其只是本發(fā)明包含的許多具體實(shí)施方案中的一小部分。
實(shí)施例1下面的通用方法是用于制備包含水、衍生環(huán)糊精和任選的活性物質(zhì)的水性填充組合物。
將已知量的衍生環(huán)糊精放入已知量的水中，同時(shí)混合。任選地在混合前加熱該水，或者在混合過程中和/或之后加熱混合物?；钚晕镔|(zhì)如果存在，在加入衍生環(huán)糊精之前、同時(shí)或之后將其加入到水中?；蛘撸诩又了兄?，將該活性物質(zhì)與衍生環(huán)糊精相混合或配位。
或者，將含有衍生環(huán)糊精和水的濃縮的儲備組合物加入到任選地含有活性物質(zhì)的水溶液中，形成稀釋的水性填充組合物。
或者，將含有衍生環(huán)糊精和水、和任選的活性物質(zhì)和任選的賦形劑的稀釋的儲備組合物通過從中除去水而濃縮。水的除去可以通過干燥、蒸發(fā)、真空干燥、烘干、盤式干燥或其它用于除水的常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)需要，可以在上述過程的任意點(diǎn)加入可以用于該填充組合物中的其它賦形劑。
實(shí)施例2下述通用方法用于評價(jià)水性填充組合物，以確定它們是否適用于本發(fā)明。
方法A半殼完整性實(shí)驗(yàn)(H.S.I.T.)在密閉容器中，將一部分膠囊殼暴露于包含已知量的衍生環(huán)糊精、水和任選的一種或多種其它賦形劑的水性填充組合物中。隨時(shí)間觀察暴露部分的大小、外觀、形狀、溶解、溶蝕、降解、硬度、和/或半透明度的變化與否，并定期記錄。用等級量表定量膠囊部分在實(shí)驗(yàn)過程中的總體表現(xiàn)。盡管可以使用許多不同的等級量表，示例性的等級量表包括下面內(nèi)容0級膠囊部分在＜24小時(shí)內(nèi)溶解；1級膠囊的形狀和/或大小發(fā)生變化，該部分在≥24小時(shí)且＜48小時(shí)期間極度變形或膨脹；2級膠囊的形狀和/或大小發(fā)生變化，該部分在≥2天且＜5天期間極度變形或膨脹；3級膠囊的形狀和/或大小發(fā)生變化，該部分部分地改變，例如，膠囊在≥5天且＜10天期間膨脹且可輕微變形；4級膠囊的形狀和/或大小略微變化，該部分在≥10天且＜14天期間可膨脹，但是無變形；5級膠囊的形狀和/或大小發(fā)生變化，該部分在≥14天后無變化，或無顯著的變化。
方法B填充的膠囊殼完整性實(shí)驗(yàn)用包含已知量的衍生環(huán)糊精、水和任選的一種或多種其它賦形劑的水性填充組合物填充膠囊殼。將填充的膠囊置于密閉容器中。隨時(shí)間觀察暴露部分的大小、外觀、形狀、溶解、溶蝕、降解、硬度、泄漏、和/或半透明度變化與否，并定期記錄。用如本實(shí)施例中方法A中所述的等級量表對填充的膠囊在實(shí)驗(yàn)過程中的總體表現(xiàn)進(jìn)行定量。
實(shí)施例3通過將樣品溶液置于小的密封的容器中、并測定容器中的平衡濕度和溫度，從而檢測水活度。用如來自Rotronic Instrument Corp.，Huntington，NY的HygroLab 3的儀器檢測水活度。使用在容器頂部空間的薄膜電容傳感器檢測濕度。使用Pt RTD 100傳感器檢測溫度。通過儀器由這些測量值計(jì)算出水活度(Aw)。儀器的精密度約是±0.015Aw，重現(xiàn)性約是±0.005Aw。在使用前，用仔細(xì)制備的已知濃度和水活度的含鹽儲備液校正儀器。
實(shí)施例4下述通用方法用于評價(jià)含有水、衍生環(huán)糊精和殼穩(wěn)定物質(zhì)的水性填充組合物。
水活度近似值任選地加熱，通過混合已知量的水、衍生環(huán)糊精和殼穩(wěn)定物質(zhì)制備填充組合物。按照實(shí)施例3測定水性填充組合物的水活度。根據(jù)水活度值，按照實(shí)施例2評價(jià)該填充組合物并確定其表現(xiàn)等級。如果水活度接近或低于0.95±0.025，則任選地按照實(shí)施例2評價(jià)該填充組合物以確定其用于本發(fā)明的適用性。根據(jù)使用的殼的組成，可以使用不同的水活度值作為起始的篩選值。例如，可以用低于約0.9±0.025的水活度值來篩選含有水、衍生環(huán)糊精和殼穩(wěn)定物質(zhì)的用于明膠膠囊殼中的配方。同樣，可以用低于約0.9±0.025的水活度值來篩選含有水、衍生環(huán)糊精的用于明膠膠囊殼中的配方。另外，目標(biāo)水活度值可以隨實(shí)驗(yàn)中使用的衍生環(huán)糊精而變化。
實(shí)施例5可以通過目測確定此處的填充組合物的透明度。但是，也可使用其它已知的測定填充組合物透明度的方法。其它方法的實(shí)例包括在800nm波長下的透明率分光光度法。
實(shí)施例6下述實(shí)施例用于得到圖11的溶出曲線。
根據(jù)美國藥典26<711>“溶出”進(jìn)行溶出試驗(yàn)。使用裝置2、槳法、50rpm以及900mL的不同溶出介質(zhì)。通過將已知重量的SAE-CD加入到已知重量的水中并攪拌至得到澄清溶液，從而制備60重量％的SAE-CD(Captisol)。將稱定量的鹽酸非索非那定加入到已知體積的該溶液中。攪拌混合物以制備60mg/mL的鹽酸非索非那定溶液。然后將1g該溶液填充到HFB軟明膠膠囊中，并在實(shí)驗(yàn)前密封膠囊。為了進(jìn)行對比，使用相同的儀器對市售60mg鹽酸非索非那定片劑進(jìn)行試驗(yàn)。定期取出溶出介質(zhì)樣品，過濾并使用高效色譜法進(jìn)行分析(Radhakrishna，T and Reddy，G.Om；″Simultaneous determination of fexofenadine and its relatedcompounds by HPLC″，Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis29(2002)681-690)。
實(shí)施例7該方法用于制備每個(gè)膠囊含有25mg卡維地洛的軟明膠膠囊。包有腸溶衣的膠囊能使卡維地洛緩釋。在向?qū)ο蠼?jīng)口給藥后，直到膠囊已經(jīng)穿過胃的酸性環(huán)境后藥物才開始釋放。該膠囊是胃后釋放(或腸內(nèi)釋放)膠囊。
a.25mg卡維地洛軟明膠膠囊的制備向10g 60％(W/W)的Captisol溶液樣品中加入250mg卡維地洛(得自Ultra-tech，India)和200mg酒石酸氫鈉。將樣品在25cc的瓶中旋轉(zhuǎn)過夜以溶解藥物。在顯微鏡下觀察，即使并非全部也有大部分卡維地洛已經(jīng)溶解；但是，由于仍具有其特殊的晶體形狀外觀，因此并非所有的酒石酸氫鈉都存在于溶液中。在低速下離心瓶子，從溶液中除去未溶解的酒石酸氫鈉。使用注射器和針頭，用1g(±5％)上述溶液填充充有空氣的軟膠囊(HFC殼)。然后熱封膠囊上的孔。
b.軟明膠膠囊的腸溶衣然后以由Colorcon(West Point，PA)在腸溶聚合物EUDRAGITL100-55(也稱作C型甲基丙烯酸共聚物)的基礎(chǔ)上制備并銷售的水性的丙烯酸腸溶衣系統(tǒng)ACRYL-EZETM為該膠囊包衣。該ACRYL-EZETM包衣組合物含有ACRYL-EZETM200g消泡A溶液 6滴水800g根據(jù)下述參數(shù)，使用帶有Wuster柱的Uni-Glatt流化床包衣機(jī)為該填充的膠囊包衣進(jìn)口氣溫40℃出口氣溫36℃包衣速度5g/分鐘將包有ACRYL-EZETM衣的400g高密度聚乙烯滴丸以及9種填充的軟明膠膠囊裝入流化床中。通過稱量一些包衣膠囊并減去填充的膠囊的近似重量，估計(jì)所施加的包衣量。據(jù)估計(jì)，包衣重量百分比約是12％。
這些膠囊能使卡維地洛緩釋。在向?qū)ο蠼?jīng)口給藥后，直到膠囊已經(jīng)穿過胃的酸性環(huán)境后藥物才開始釋放。因此，藥物通常不會在酸性環(huán)境中釋放。該膠囊是胃后釋放(或腸內(nèi)釋放)膠囊。
實(shí)施例8該方法用于評價(jià)如實(shí)施例7中的每個(gè)膠囊含有25mg卡維地洛的腸溶軟明膠膠囊的溶出和藥物釋放性質(zhì)。
將三個(gè)膠囊放入在USP裝置2溶出系統(tǒng)中的無酶的人工胃液(SGF)組成的酸相(USP pH 1.2)中，溶出條件為50-rpm槳法攪拌、37℃，使用流通式分光光度計(jì)(flow through spectrophotometer)裝置在332nm下監(jiān)控卡維地洛的外觀。在2小時(shí)內(nèi)，在SGF中沒有觀察到卡維地洛的釋放。將膠囊轉(zhuǎn)移到磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中，該緩沖液也被稱作人工腸液(SIF)。觀察到腸溶衣的溶解，其表現(xiàn)為滑石和二氧化鈦釋放到溶出介質(zhì)中。與在332nm下紫外吸收增加所顯示的相同，溶出介質(zhì)中出現(xiàn)的卡維地洛增加。目視觀察發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移到SIF后1小時(shí)時(shí)，膠囊完全溶解。過濾的溶出介質(zhì)樣品在332nm的吸收讀數(shù)為0.30～0.32，表明藥物全部在溶液中。
實(shí)施例9該方法用于評價(jià)實(shí)施例7的軟明膠膠囊在暴露于崩解條件下時(shí)的表現(xiàn)。
建立USP崩解實(shí)驗(yàn)以觀察膠囊在pH 6.8的SIF中的溶解。通過每10分鐘更換介質(zhì)以減少包衣顆粒的干擾而方便觀察，觀察結(jié)果如下時(shí)間(分鐘)結(jié)果0～10 包衣完整10～20開始觀察到軟明膠膠囊表面20～30有藥物釋放到介質(zhì)中跡象30～40大多數(shù)膠囊內(nèi)容物流失，可以看到一些包衣和膠囊碎片40～50大多數(shù)明膠溶解，但是一些包衣仍然可見實(shí)施例10該方法用于制備能快速釋放舍曲林的軟明膠膠囊，其中該膠囊包含可與水混溶的水性填充組合物。每個(gè)軟明膠膠囊含有50和100mg在70％CAPTISOL/水(重量/重量)中的鹽酸舍曲林，該膠囊如下制備。然后在人工胃液(SGF)中測定該藥物的釋放曲線。
a.制備制備每克含有88mg舍曲林和70重量％的SBE-CD的儲備液。使用吸管向2個(gè)充有空氣的軟明膠膠囊(HFB殼)填充0.57g、向1個(gè)充有空氣的軟明膠膠囊中填充1.14克的每克含88mg舍曲林的溶液，然后熱封膠囊上的孔。
b.在人工胃液(SGF)中的藥物釋放隨后使用裝配有流通池的分光光度計(jì)在272.2nm的波長下釋放舍曲林。使用槳轉(zhuǎn)速為50rpm、溫度為37℃的USP裝置2以及900mL人工胃液(SGF，pH 1.2HCl以及2g/L氯化鈉)。把膠囊放入SGF中，測定藥物隨時(shí)間的釋放。
本文中引用的參考文獻(xiàn)的內(nèi)容在這里整體引作參考。
上面是本發(fā)明特定的具體實(shí)施方案的詳細(xì)描述。應(yīng)當(dāng)明白，雖然出于說明的目的對本發(fā)明的具體實(shí)施方案予以描述，但是可以作出各種改變而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明僅受所附的權(quán)利要求的限制。參考本說明書，無需不必要的實(shí)驗(yàn)即可實(shí)現(xiàn)本文所公開并要求保護(hù)的所有具體實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.一種膠囊，其含有a.水可溶解的、可溶蝕的、可降解的和/或可溶脹的殼；以及b.一種水性填充組合物，其包含一種或多種活性物質(zhì)、其量足以至少部分地溶解、溶蝕、降解和/或溶脹所述殼的水、以及其量足以抑制該填充組合物中的水對所述殼的溶解、溶蝕、降解和/或溶脹的水溶性環(huán)糊精衍生物，其中該膠囊的儲存期至少是1周。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其進(jìn)一步包含殼穩(wěn)定物質(zhì)和/或水活度減小劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中活性物質(zhì)是按照可控的、持續(xù)的、延長的、緩慢的、快速的、脈沖的、定時(shí)的、靶向的、結(jié)腸的、零級的、仿零級的、一級的、仿一級的和/或腸內(nèi)的釋放方式釋放。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的膠囊，其中活性物質(zhì)是在該膠囊暴露于環(huán)境后低于30分鐘內(nèi)開始釋放。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的膠囊，其中活性物質(zhì)是在膠囊暴露于環(huán)境后經(jīng)過≥30分鐘的時(shí)滯后開始釋放。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中水性填充組合物可與水混溶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中活性物質(zhì)以治療有效的量存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中活性物質(zhì)以亞治療有效的量存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中活性物質(zhì)在水中難溶、微溶、非常微溶、幾乎不溶或不溶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中活性物質(zhì)在水性填充組合物中比在水中更易溶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中水溶性環(huán)糊精衍生物的量足以在活性物質(zhì)釋放到應(yīng)用環(huán)境中時(shí)增溶該活性物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中活性物質(zhì)與衍生環(huán)糊精相配位，形成包合配合物和/或非共價(jià)的離子配合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中活性物質(zhì)在水中可溶、易溶或非常易溶。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中填充組合物進(jìn)一步包含醇或其它的可與水混溶的含有羥基的物質(zhì)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其中水溶性環(huán)糊精衍生物是磺基烷基醚環(huán)糊精。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的膠囊，其中該磺基烷基醚環(huán)糊精如式1所示 其中n是4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為-O-或-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9至少一個(gè)獨(dú)立地為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)、其中m是2～6的-O-(CH2)mSO3-基團(tuán)、-OCH2CH2CH2SO3-、-OCH2CH2CH2CH2SO3-；以及S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自獨(dú)立地為陽離子。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的膠囊，其中陽離子在所有情況下獨(dú)立地選自H+、堿金屬陽離子、堿土金屬、銨陽離子和有機(jī)胺陽離子。
18.一種儲存期至少是1周的穩(wěn)定化的膠囊制劑，該制劑包含a.水可溶解的、可溶蝕的、可溶脹的和/或可降解的殼，以及b.包含水溶性環(huán)糊精衍生物、水性載體和任選的一種或多種活性物質(zhì)的水性填充組合物；其中，該膠囊制劑與不含有環(huán)糊精衍生物和任何其它殼穩(wěn)定物質(zhì)的類似膠囊制劑相比具有更高的儲存期；所述水性載體中水的量足以至少部分溶解、溶蝕、溶脹和/或降解所述殼；且所述環(huán)糊精衍生物的量足以降低水性載體中的水對所述殼溶解、溶蝕、溶脹或降解的速度或消除該現(xiàn)象。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的膠囊制劑，其中水性填充組合物進(jìn)一步包含水活度減小劑和/或殼穩(wěn)定物質(zhì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的膠囊制劑，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PVP或PEG，且環(huán)糊精衍生物是磺基烷基醚環(huán)糊精衍生物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的膠囊制劑，其中磺基烷基醚環(huán)糊精如式1所示 n是4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為-O-或-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9至少一個(gè)獨(dú)立地為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)、其中m是2～6的-O-(CH2)mSO3-基團(tuán)、-OCH2CH2CH2SO3-、-OCH2CH2CH2CH2SO3-；以及S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自獨(dú)立地為陽離子。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的膠囊制劑，其中陽離子在所有情況下都獨(dú)立地選自H+、堿金屬陽離子、堿土金屬、銨陽離子和有機(jī)胺陽離子。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的膠囊制劑，其中存在一種或多種活性物質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的膠囊制劑，其中活性物質(zhì)在水中難溶、微溶、非常微溶、幾乎不溶或不溶；且環(huán)糊精衍生物的量足以在活性物質(zhì)釋放到應(yīng)用環(huán)境中時(shí)增溶該活性物質(zhì)。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的膠囊制劑，其中活性物質(zhì)按照可控的、持續(xù)的、延長的、緩慢的、快速的、脈沖的、定時(shí)的、靶向的、結(jié)腸的、零級的、仿零級的、一級的、仿一級的、和/或腸內(nèi)的釋放方式釋放。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的膠囊制劑，其中活性物質(zhì)是在該膠囊暴露于環(huán)境后低于30分鐘內(nèi)開始釋放。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的膠囊制劑，其中活性物質(zhì)是在膠囊暴露于環(huán)境后經(jīng)過≥30分鐘的時(shí)滯后開始釋放。
28.一種水性填充組合物，其包封在水可溶解的、可溶蝕的、可溶脹的和/或可降解的囊材中，該填充組合物包含a.水性載體，其量足以至少部分地溶解、溶蝕、溶脹和/或降解所述囊材；b.水溶性環(huán)糊精衍生物，其量不足以僅靠自身阻止所述水性載體對所述囊材的溶解、溶蝕、溶脹和/或降解；c.殼穩(wěn)定物質(zhì)，其量是不足以僅靠其自身阻止所述水性載體對所述囊材的溶解、溶蝕、溶脹和/或降解；d.任選的一種或多種活性物質(zhì)；以及e.任選的一種或多種賦形劑；其中，f.該環(huán)糊精衍生物和殼穩(wěn)定物質(zhì)一同至少降低所述水性載體對所述囊材溶解、溶蝕、溶脹和/或降解的速度，或阻止該現(xiàn)象。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的填充組合物，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PVP或PEG，且環(huán)糊精衍生物是磺基烷基醚環(huán)糊精衍生物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的填充組合物，其中磺基烷基醚環(huán)糊精如式1所示 其中n是4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為-O-或-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9至少一個(gè)獨(dú)立地為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)、其中m是2～6的-O-(CH2)mSO3-基團(tuán)、-OCH2CH2CH2SO3-、-OCH2CH2CH2CH2SO3-；以及S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自獨(dú)立地為陽離子。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的填充組合物，其中陽離子在所有情況下獨(dú)立地選自H+、堿金屬陽離子、堿土金屬、銨陽離子和有機(jī)胺陽離子。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的填充組合物，其中活性物質(zhì)在水中難溶、微溶、非常微溶、幾乎不溶或不溶；且環(huán)糊精衍生物的量足以在活性物質(zhì)釋放到應(yīng)用環(huán)境中時(shí)增溶該活性物質(zhì)。
33.根據(jù)權(quán)利要求28的填充組合物，其中活性物質(zhì)是按照可控的、持續(xù)的、延長的、緩慢的、快速的、脈沖的、定時(shí)的、靶向的、結(jié)腸的、零級的、仿零級的、一級的、仿一級的、和/或腸內(nèi)的釋放方式釋放。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的填充組合物，其中活性物質(zhì)是在該膠囊暴露于環(huán)境后低于30分鐘內(nèi)開始釋放。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的填充組合物，其中活性物質(zhì)是在膠囊暴露于環(huán)境后經(jīng)過≥30分鐘的時(shí)滯后開始釋放。
36.根據(jù)權(quán)利要求29的填充組合物，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PEG；PEG和磺基烷基醚環(huán)糊精都存在；水占填充組合物重量的≤50％，且磺基烷基醚環(huán)糊精、PEG、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物重量的≥50％；分別地，磺基烷基醚環(huán)糊精至多占填充組合物重量的90％，而PEG占低于填充組合物重量的90％；條件是在磺基烷基醚環(huán)糊精占填充組合物重量的≤5％時(shí)PEG占≥45％，而在PEG≤45重量％時(shí)磺基烷基醚環(huán)糊精占填充組合物重量的≥18％。
37.根據(jù)權(quán)利要求29填充組合物，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PEG；PEG和磺基烷基醚環(huán)糊精都存在；水占填充組合物的≤45％，且磺基烷基醚環(huán)糊精、PEG、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物的≥55％；分別地，SAE-CD至多占填充組合物重量的90％，而PEG占低于填充組合物重量的90％；條件是在磺基烷基醚環(huán)糊精占填充組合物重量的≤5％時(shí)PEG占≥45％，而在PEG＜45％時(shí)磺基烷基醚環(huán)糊精≥10％。
38.根據(jù)權(quán)利要求29填充組合物，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PVP；PVP和磺基烷基醚環(huán)糊精都存在；水占填充組合物重量的≤55％，且磺基烷基醚環(huán)糊精、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物重量的≥45％；分別地，磺基烷基醚環(huán)糊精至多占填充組合物重量的90％，而PVP占低于填充組合物重量的90％；條件是磺基烷基醚環(huán)糊精占填充組合物重量的≤15％時(shí)PVP占填充組合物重量的≥35％。
39.根據(jù)權(quán)利要求29填充組合物，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PVP；PVP和磺基烷基醚環(huán)糊精都存在；水占填充組合物重量的≤45％，且磺基烷基醚環(huán)糊精、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物重量的≥55％；分別地，磺基烷基醚環(huán)糊精至多可占填充組合物重量的90％，而PVP可占低于填充組合物重量的90％；條件是磺基烷基醚環(huán)糊精占填充組合物重量的≤20％時(shí)PVP占填充組合物重量的≥35％。
40.根據(jù)權(quán)利要求29填充組合物，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PVP；PVP和磺基烷基醚環(huán)糊精都存在；水占填充組合物重量的≤70％，且磺基烷基醚環(huán)糊精、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物重量的≥30％；分別地，磺基烷基醚環(huán)糊精至多占填充組合物重量的90％，而PVP占低于填充組合物重量的90％；條件是在磺基烷基醚環(huán)糊精占填充組合物重量的≤15％時(shí)PVP占填充組合物重量的≥35％，而在PVP占填充組合物重量的＜35％時(shí)，當(dāng)水占填充組合物重量的≥50％時(shí)磺基烷基醚環(huán)糊精則占填充組合物重量的＞15％。
41.根據(jù)權(quán)利要求29填充組合物，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PVP；PVP和磺基烷基醚環(huán)糊精都存在；水占填充組合物重量的≤65％，且磺基烷基醚環(huán)糊精、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物重量的≥35％；分別地，磺基烷基醚環(huán)糊精至多占填充組合物重量的90％，而PVP占低于填充組合物重量的90％。
42.根據(jù)權(quán)利要求29填充組合物，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PVP；PVP和磺基烷基醚環(huán)糊精都存在；水占填充組合物重量的≤45％，且磺基烷基醚環(huán)糊精、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物重量的≥55％；分別地，磺基烷基醚環(huán)糊精至多占填充組合物重量的90％，而PVP占低于填充組合物重量的90％。
43.根據(jù)權(quán)利要求29填充組合物，其中殼穩(wěn)定物質(zhì)是PVP；PVP和磺基烷基醚環(huán)糊精都存在；水占填充組合物重量的≤50％，且磺基烷基醚環(huán)糊精、PVP、一種或多種任選的賦形劑和一種或多種任選的活性物質(zhì)的組合占填充組合物重量的≥50％；分別地，磺基烷基醚環(huán)糊精至多占填充組合物重量的90％，而PVP占低于填充組合物重量的90％；條件是在磺基烷基醚環(huán)糊精占填充組合物重量的≤15％時(shí)PVP占填充組合物重量的≥35％。
44.一種在水可溶蝕的、可降解的、可溶脹的和/或可溶解的殼中的水性填充組合物，該填充組合物含有水、水溶性衍生環(huán)糊精、一種或多種活性物質(zhì)和任選的一種或多種賦形劑，其中所述衍生環(huán)糊精的量即使在沒有其它殼穩(wěn)定物質(zhì)存在的情況下也足以在至少一周內(nèi)減少或阻止該填充組合物中的水對所述殼的溶蝕、降解、溶脹或溶解。
45.一種水性填充組合物，其包含衍生環(huán)糊精、水活度減小劑和水性載體，其中所述衍生環(huán)糊精和水活度減小劑的總量足以將水活度減小至低于約0.95。
46.一種水性填充組合物，其包含衍生環(huán)糊精、水活度減小劑和水性載體，其中所述衍生環(huán)糊精和水活度減小劑的總量足以將水活度減小至低于約0.996。
47.一種使水性組合物填充的膠囊穩(wěn)定以免其殼被該水性組合物中的水溶蝕、溶解、溶脹或降解的方法，該方法包括下述步驟向所述組合物中加入衍生環(huán)糊精，其量即使在沒有其它殼穩(wěn)定物質(zhì)的情況下也足以在至少1周內(nèi)減少或阻止該組合物中的水對所述殼的溶蝕、溶解、溶脹或降解。
48.一種使水性組合物填充的膠囊穩(wěn)定以免其殼被該組合物中的水溶蝕、溶解、溶脹或降解的方法，該方法包括下述步驟向所述水性填充物中加入衍生環(huán)糊精，與不包含衍生環(huán)糊精、即其中衍生環(huán)糊精被替換為水或其它的不能穩(wěn)定殼的物質(zhì)的類似填充組合物對殼的溶蝕、溶解、溶脹或降解速度相比，該衍生環(huán)糊精的量足以降低該填充組合物中的水對所述殼溶蝕、溶解、溶脹或降解的速度或阻止該現(xiàn)象。
49.一種減小水性填充組合物的水活度的方法，該方法包括下述步驟向該水性填充組合物中加入衍生環(huán)糊精，其濃度足以減小該填充組合物的水活度。
50.一種提高含有水性填充組合物的膠囊制劑的儲存期的方法，所述的填充組合物包含水性載體和第一殼穩(wěn)定物質(zhì)，后者的量不足以僅靠自身使殼對溶蝕、溶解、降解或溶脹穩(wěn)定，該方法包括向所述填充組合物中加入衍生環(huán)糊精的步驟。
51.一種水性填充組合物，其包含衍生環(huán)糊精和水性載體，其中所述衍生環(huán)糊精的量足以將水活度減小至低于約0.95。
全文摘要
含有水性填充組合物的膠囊，所述的填充組合物包含水，衍生的環(huán)糊精，例如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE－CD)或羥丙基環(huán)糊精(HP－CD)，任選的一種或多種活性物質(zhì)和任選的一種或多種賦形劑，其在儲存過程中能防止殼的降解、溶蝕、溶脹或溶解。衍生環(huán)糊精的量足以減小、消除或抑制填充組合物中的水對殼的降解、溶蝕、溶脹和/或溶解。或者衍生環(huán)糊精和其它的殼穩(wěn)定物質(zhì)一起穩(wěn)定殼、防止組合物中的水的降解、溶蝕、溶脹和/或溶解。衍生環(huán)糊精可以減小填充組合物的水活度。
文檔編號A61K31/724GK1694688SQ03825141
公開日2005年11月9日 申請日期2003年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月13日
發(fā)明者黛安娜·O.·湯普森, 魯珀特·O.·齊默勒, 詹姆斯·D.·皮普金 申請人:錫德克斯公司